專利名稱：一種治療癌癥的中藥制劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療癌癥，包括腦癌，胰腺癌等癌癥的中藥制劑及其制備方法。
背景技術：
自1982年ShivananD.JoLad等在番荔枝科植物中發(fā)現(xiàn)第一個番荔枝內酯化合物以來，至今已有約300個化合物被發(fā)現(xiàn)，這些化合物具有一個、二個或三個四氫呋喃環(huán)和一個飽和的或不飽和的五元內酯環(huán)，并表現(xiàn)對棉蚜蟲、蚊幼蟲、線蟲等害蟲有殺蟲活性。對9PS淋巴白血病，9KB鼻咽癌，A549肺癌，MCF-7乳腺癌，AF29結腸癌，L-1210白血病等有很強的抑制活性。有幾個番荔枝內酯Acetogenin類化合物，體內試驗活性比紫杉醇強40-300倍，如布拉他辛(Bullatacin)對9KB鼻咽癌活性ED50/10-15μg/ml，遠較美登素和紫杉醇強。因此，對番荔枝科植物中活性成分的研究已成為國際上植物化學研究的一個熱點。
國內在番荔枝總內酯的研究方面，有以番荔枝總內酯作藥物原料，有以番荔枝內酯類化合物為有效成分的抗腫瘤有效部位藥。如《番荔枝內酯抗癌有效部位藥及其制備方法》(專利申請?zhí)?1107594.5)，是以番荔枝種子為原料，首先用有機溶劑提取制備番荔枝總內酯，然后番荔枝總內酯經(jīng)硅膠柱層析，石油醚—丙酮洗脫精制處理后，制備得阿諾寧-1和阿諾寧-2總含量為質量分數(shù)50％～70％的抗癌藥，并以脂肪乳作為劑型?！兑环N治療癌癥的藥物》(專利申請?zhí)?110828.5)，它是光葉番荔枝的根皮或樹皮、或枝葉、或種子、或者它們的混合物的乙醇提取物?！犊鼓[瘤藥和殺蟲劑總番荔素及其制造方法》(專利申請?zhí)?8101363)，它是用有機溶劑從番荔枝種子提取總的有效成分總番荔素；用光電比色法測定制品中的總番荔素含量，用高效液相色譜法測定總番荔素中四個主要有效成分的含量；通過體外腫瘤細胞培養(yǎng)和體內抑瘤動物實驗，測定制品的抗腫瘤活性。
上述國內、外這些對番荔枝內酯類化合物的研究與應用都有一個共同點，都是在番荔枝內酯類化合物或者是在單體化合物或者是在番荔枝內酯抗艾滋病、抗腫瘤有效部位藥這一領域內進行研究、探索、開發(fā)、應用。至今尚未見有應用番荔枝總內酯與中藥組合成復方制劑治療艾滋病、癌癥方面的報道。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的旨在提供能取代化療藥物，能使惡性腫瘤瘤體縮小或消失，防止腫瘤的復發(fā)和轉移，毒副作用小、療效高的一種治療癌癥的中藥制劑及其制備方法。
本發(fā)明的目的的實現(xiàn)方式為，由重量配比如下的成分配制而成，番荔枝總內酯100～190mg白蚤休提取物10～50g石見穿提取物100～190g 白花蛇舌草提取物100～190g半枝蓮提取物100～190g 商陸提取物 10～90g杏仁提取物 10～50g 冬凌草提取物100～190g虎杖提取物 100～190g 仙鶴草提取物10～90g蓖麻子 10～50粒 桃仁提取物 10～50g姜黃提取物 10～50g。
萃取物的粒徑45～85納米，藥物有針劑、口服腸溶膠囊。
一種治療癌癥的中藥制劑的制備方法，將100～190mg番荔枝總內酯、10～50g白蚤休提取物、100～190g石見穿提取物、100～190g白花蛇舌草提取物、100～190g半枝蓮提取物、10～90g商陸提取物、10～50g杏仁提取物、100～190g、冬凌草提取物、100～190g虎杖提取物、10～90g仙鶴草提取物、10～50粒蓖麻子、10～50g桃仁提取物、10～50g姜黃提取物粉碎至10～50目，用二氧化碳作溶劑，投料到二氧化碳萃取釜中進行低溫萃取，通過溫度31.2℃，壓力7.32MPa，臨界比容95.5cm3/mol，依次萃取，經(jīng)回收、濃縮、分離出有效成分，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，得納米萃取物，萃取物、卵磷脂以10∶1進行包埋得產品。
本發(fā)明主要采用天然藥物番荔枝總內酯為君藥，番荔枝內酯類化合物被認為是21世紀的抗癌明星。作用靶點是線粒體NADH氧化還原酶，通過抑制ATP的產生而發(fā)揮其抗腫瘤作用。中藥杏仁、桃仁、石見穿、仙鶴草活血化瘀，有穩(wěn)定而顯著的抗癌作用，此四味藥為臣；半枝蓮、白花蛇舌草、白蚤休、冬凌草清熱解毒，消腫止痛，此四味藥為佐；商陸提取物含商陸多糖、商陸皂苷，能誘生γ-干擾素、白細胞介素-2淋巴毒素，對人體肺癌細胞株、人T淋巴細胞白血病細胞株、人宮頸癌細胞株、人肝癌細胞株等均有毒作用；蓖麻子含蓖麻毒蛋白，可強烈抑制各種癌細胞的蛋白質合成，強效抗癌；虎杖提取物含白黎蘆醇，是理想的抗癌物質；姜黃含姜黃素，亦具有抗癌作用，此四味藥為使，上述十三味藥君臣佐使巧妙配合，宏觀全面，微觀對癥，共奏抗癌消瘤之功。
本發(fā)明利用中藥與天然藥物結合所組成復合成分的相加效應，其作用機制是多環(huán)節(jié)、多途徑、多靶點作用于人體，與微管結合，形成無功能的微管束，打亂微管在癌細胞內的有序排列，抑制癌細胞的有絲分裂，抑制線粒體NADH還原酶或NADH氧化酶，使ATP減少，導致ATP耗竭，使癌細胞發(fā)生“饑餓性死亡”，從而有效地防治腫瘤。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有如下優(yōu)點1、在治療中、晚期腦癌、胰腺癌等癌癥過程中，無任何不良反應，患者可連續(xù)、長期用藥而不至于產生骨髓抑制、粒細胞減少、肝和腎等臟器損害的毒副作用；2、不會引起患者嘔吐、惡心、腹痛、腹瀉、食欲不振、尿血等現(xiàn)象；3、制備方法與有機溶劑法相比，具有提取效率高、無溶劑殘留、活性成分和熱不穩(wěn)定成分不易被分解破壞等優(yōu)點；4、用藥方便、經(jīng)濟，僅相當于化療方案如紫杉醇—順鉑方案藥物費用的30％；5、復方制劑達到納米級，能產生磁性，其靶向作用強，有效成分能快速強攻直達病所(局部病灶)。
具體實施例方式
本發(fā)明復方藥物由番荔枝總內酯、白蚤休提取物、石見穿提取物、白花蛇舌草提取物、半枝蓮提取物、商陸提取物、冬凌草提取物、虎杖提取物、仙鶴草提取物、蓖麻子、桃仁提取物、姜黃提取物等經(jīng)粉碎，用二氧化碳作溶劑低溫萃取，回收、濃縮、分離出有效成分，混合，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，包埋得產品。藥物有針劑、口服腸溶膠囊。
本發(fā)明配方內的中藥提取物，均系依照《中國藥典》、《制藥工藝學》的有關規(guī)定，按常規(guī)植物化學成分提取方法分別制成的干浸膏及其它活性成分粗提物。番荔枝總內酯包括從番荔枝總內酯中分離出的單體化合物、混合物或者是含有該化合物的植物提取物和有效部位及復方制劑藥。
萃取物的粒徑45～85納米，藥物有針劑、口服腸溶膠囊。取45～85納米萃取物20mg，加雙重蒸餾水20ml，在無菌室內制成每支規(guī)格為2ml、供靜脈輸注用的針劑。取45～85納米萃取物0.33g分裝在2號腸溶型膠囊內，制成口服腸溶膠囊。
應用方法針劑每次3支，加入到5％葡萄糖溶液250ml中，靜脈滴注，每日一次，30日為一療程。腸溶膠囊口服每次5粒，每日3次，連服30日為一療程?？蛇B續(xù)多個療程用藥直到病愈。
下面舉出
具體實施例方式例1、取100mg番荔枝總內酯、10g白蚤休提取物、100g石見穿提取物、100g白花蛇舌草提取物、100g半枝蓮提取物、10g商陸提取物、10g杏仁提取物、100g冬凌草提取物、100g虎杖提取物、10g仙鶴草提取物、10粒蓖麻子、10g桃仁提取物、10g姜黃提取物物粉碎至10～50目，用二氧化碳作溶劑，投料到二氧化碳萃取釜中進行低溫萃取，通過溫度31.2℃，壓力7.32MPa，臨界比容95.5cm3/mol，依次萃取，經(jīng)回收、濃縮、分離出高純度有效成分，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，萃取物、卵磷脂以10∶1進行包埋，形成一種硬殼，它有效保護有效成分不被氧化和揮發(fā)。得產品。萃取物的粒徑為45～85納米。取45～85納米萃取物20mg，加雙重蒸餾水20ml，在無菌室內制成十只針劑。取45～85納米萃取物0.33g分裝在2號腸溶型膠囊內，制成口服腸溶膠囊。
例2、取110mg番荔枝總內酯、20g白蚤休提取物、110g石見穿提取物、110g白花蛇舌草提取物、110g半枝蓮提取物、20g商陸提取物、20g杏仁提取物、110g冬凌草提取物、110g虎杖提取物、20g仙鶴草提取物、20粒蓖麻子、20g桃仁提取物、20g姜黃提取物按例1的方法制備針劑及口服腸溶膠囊。
例3、取130mg番荔枝總內酯、30g白蚤休提取物、30g石見穿提取物、130g白花蛇舌草提取物、130g半枝蓮提取物、30g商陸提取物、30g杏仁提取物、130g冬凌草提取物、130g虎杖提取物、30g仙鶴草提取物、30粒蓖麻子、30g桃仁提取物、30g姜黃提取物按例1的方法制備針劑及口服腸溶膠囊。
例4、取150mg番荔枝總內酯、40g白蚤休提取物、150g石見穿提取物、150g白花蛇舌草提取物、150g半枝蓮提取物、50g商陸提取物、40g杏仁提取物、150g冬凌草提取物、150g虎杖提取物、50g仙鶴草提取物、40粒蓖麻子、40g桃仁提取物、40g姜黃提取物按例1的方法制備針劑及口服腸溶膠囊。
例5、取190mg番荔枝總內酯、50g白蚤休提取物、190g石見穿提取物、190g白花蛇舌草提取物、190g半枝蓮提取物、90g商陸提取物、50g杏仁提取物、190g冬凌草提取物、190g虎杖提取物、90g仙鶴草提取物、50粒蓖麻子、50g桃仁提取物、50g姜黃提取物按例1的方法制備針劑及口服腸溶膠囊。
湖北省中醫(yī)藥研究所中藥新藥研究開發(fā)中心對本藥作了藥效學試驗，結論如下復方藥物臨床上具有抗腫瘤增強機體免疫力及減輕放療、化療的毒副反應等作用。實驗證明口服腸溶膠囊對小鼠移植性腫瘤S180和H22實體瘤的生長均有顯著的抑制作用，兩批實驗結果基本一致。對腹水瘤動物的生存時間有顯著延長作用，給藥組動物的一般狀況如進食量、毛發(fā)光澤度、動物的行為狀態(tài)等均好于對照組。
作了急性毒性試驗，結論是，口服腸溶膠囊以68g/kg(此給藥量相當于人日用量20g/65kg的221倍)經(jīng)小鼠一日二次按最大容量灌胃給藥，觀察7天，未見明顯急性毒性反應，全部小鼠存活。表明本藥急性毒性實驗通過，服用安全范圍大，正常用量使用安全。
湖北省團風縣人民醫(yī)院用口服腸溶膠囊治療晚期惡性腫瘤38例，其中胃癌12例、肝癌10例、胰腺癌2例、結腸癌3例、肺癌7例、乳腺癌2例、骨肉瘤2例。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(UICC)國內習用的方法，38例均為III、IV期患者。服藥前后檢查肝功能和腎功能，未發(fā)現(xiàn)因服藥而引起肝腎功能損害者，未出現(xiàn)其它藥物毒副作用。服藥后飲食、體重均有增加。
治療前后平均外周血象情況分析見表1，表1

從上可見本口服腸溶膠囊對各種腫瘤患者外周血象的保護作用是肯定的。治療前后疼痛分級對比檢表2，表2

可見本口服腸溶膠囊有明顯鎮(zhèn)痛作用。
服藥后生存期情況見表3，表3

下面舉出治療的典型病例病例1譚某，男，22歲，1999年8月20日在廣州某醫(yī)院做γ刀后，頭暈頭疼眼鏡發(fā)脹，視力模糊，面神經(jīng)癱瘓，口向左側歪斜，MKI檢查為右小腦半球內手術后復發(fā)，腦腔輕度萎縮，手腳有麻木感，經(jīng)介紹，服用本口服腸溶膠囊三個月，患者頭痛、頭暈等癥狀消失，視力改善，手腳麻木感減輕，現(xiàn)已恢復正常。
病例2黃某，男，65歲，1999年6月經(jīng)湖北省某醫(yī)院診斷為何杰金氏病，經(jīng)治療3個月后有緩解出院，2002年3月開始服用本口服腸溶膠囊，用藥四個月后頸部四個核桃大之腫塊全部消失，食量、體重明顯增加，現(xiàn)仍存活如常人。
權利要求
1.一種治療癌癥的中藥制劑，其特征在于由重量配比如下的成分配制而成，番荔枝總內酯100～190mg白蚤休提取物10～50g石見穿提取物100～190g 白花蛇舌草提取物100～190g半枝蓮提取物100～190g 商陸提取物 10～90g杏仁提取物 10～50g 冬凌草提取物100～190g虎杖提取物 100～190g 仙鶴草提取物10～90g蓖麻子 10～50粒 桃仁提取物 10～50g姜黃提取物 10～50g。
2.根據(jù)權利要求1所述的治療癌癥的中藥制劑，其特征在于萃取物的粒徑45～85納米，藥物有針劑、口服腸溶膠囊。
3.根據(jù)權利要求1所述的治療癌癥的中藥制劑，其特征在于番荔枝總內酯包括從番荔枝總內酯中分離出的單體化合物、混合物或含有該化合物的植物提取物和有效部位及復方制劑藥。
4.權利要求1所述的一種治療癌癥的中藥制劑的制備方法，其特征在于將100～190mg番荔枝總內酯、10～50g白蚤休提取物、100～190g石見穿提取物、100～190g白花蛇舌草提取物、100～190g半枝蓮提取物、10～90g商陸提取物、10～50g杏仁提取物、100～190g、冬凌草提取物、100～190g虎杖提取物、10～90g仙鶴草提取物、10～50粒蓖麻子、10～50g桃仁提取物、10～50g姜黃提取物粉碎至10～50目，用二氧化碳作溶劑，投料到二氧化碳萃取釜中進行低溫萃取，通過溫度31.2℃，壓力7.32MPa，臨界比容95.5cm3/mol，依次萃取，經(jīng)回收、濃縮、分離出有效成分，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，得納米萃取物，萃取物、卵磷脂以10∶1進行包埋得產品。
5.根據(jù)權利要求4所述的治療癌癥的中藥制劑的制備方法，其特征在于取45～85納米萃取物20mg，加雙重蒸餾水20ml，在無菌室內制成每支規(guī)格為2ml、供靜脈輸注用的針劑。
6.根據(jù)權利要求4所述的治療癌癥的中藥制劑的制備方法，其特征在于取45～85納米萃取物0.33g分裝在2號腸溶型膠囊內，制成口服腸溶膠囊。
全文摘要
一種治療癌癥的中藥制劑及其制備方法，涉及一種治療癌癥，包括腦癌，胰腺癌等的中藥制劑及其制備方法。中藥制劑由番荔枝總內酯、白蚤休提取物、石見穿提取物、白花蛇舌草提取物、半枝蓮提取物、商陸提取物、冬凌草提取物、虎杖提取物、仙鶴草提取物、蓖麻子、桃仁提取物、姜黃提取物等經(jīng)粉碎，用二氧化碳作溶劑低溫萃取，回收、濃縮、分離出有效成分，混合，經(jīng)二氧化碳噴粉造粒，包埋得產品。本發(fā)明通過現(xiàn)代科學工藝將天然藥物番荔枝總內酯與中藥、中藥提取物相結合，運用了納米包埋技術，提高了療效。本藥能取代化療藥物，能使惡性腫瘤瘤體縮小或消失，防止腫瘤的復發(fā)和轉移，能鎮(zhèn)痛、毒副作用小，能延長癌癥患者的生存期。
文檔編號A61K9/14GK1596936SQ200410013488
公開日2005年3月23日 申請日期2004年7月19日 優(yōu)先權日2004年7月19日
發(fā)明者邢樂道, 黃碩彥 申請人:邢樂道