專利名稱：一種鹽酸曲馬多凍干粉針劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是一種鹽酸曲馬多凍干粉針劑及其制備方法。
背景技術：
鹽酸曲多馬是臨床上常用的一種非阿片類中樞鎮(zhèn)痛藥，具有嗎啡樣作用，其化學成份為胺苯環(huán)醇。目前市售的鹽酸曲馬多制劑有片劑、膠囊劑、滴劑以及液體注射劑。在臨床應用中人們發(fā)現(xiàn)，鹽酸曲馬多口服制劑其惡心、嘔吐的不良反應發(fā)生率高達20％左右。鹽酸曲馬多滴劑對患者胃腸道的影響更為嚴重(吳孔明等《中國腫瘤臨床》1994，21693)。鹽酸曲馬多注射液雖然可避免口服制劑對胃腸道的直接影響，但其穩(wěn)定性差且不便運輸和攜帶。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的就是提供一種穩(wěn)定性好、毒副作用小且便于運輸、攜帶的鹽酸曲馬多凍干粉針劑。同時提供一種制備該針劑的方法。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明所提供的鹽酸曲馬多凍干粉針劑，它含有有效量的鹽酸曲馬多以及相應的藥用填充劑和注射用水。
本發(fā)明所提供的鹽酸曲馬多凍干粉針劑，由以下重量份比的成分組成鹽酸曲馬多1份，藥用填充劑0.5-1.5份，注射用水15-25份。
最為優(yōu)選的重量份比是鹽酸曲馬多1份，藥用填充劑1份，注射用水20份。
藥用填充劑及注射用水用量的多少，對鹽酸曲馬多凍干粉針劑的品質具有很大的影響。各成分用量配比的恰當選擇可進一步保證產(chǎn)品具有良好的穩(wěn)定性和澄清度。從下面對比實驗中(詳見表1)，可得到進一步的證實。
表1不同用量配比制成的鹽酸曲馬多凍干粉針劑物理性狀之比較 實驗證明，當藥用填充劑用量過少或過多時，本發(fā)明針劑在溶解時產(chǎn)生絮狀物；當注射用水用量過少時，產(chǎn)品溶解慢，且在冷凍干燥時易出現(xiàn)噴瓶、粘瓶現(xiàn)象，同時還會出現(xiàn)孔狀、傘狀等不良形狀。
藥用填充劑可選用生理上可接受的填充劑。
其中優(yōu)選甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、乳糖酸、乳糖酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉或水解明膠。
最優(yōu)選的填充劑為甘露醇。
選擇甘露醇為本發(fā)明凍干粉針劑的填充劑，可使制備工藝更加簡單，同時也有利于產(chǎn)品的質量控制。
本發(fā)明的制備方法包括以下步驟a、將有效量的鹽酸曲馬多原料和相應量的填充劑用適量的注射用水溶解、過濾、罐裝；b、將罐裝品預凍至-45～-40℃，保溫3小時后，緩緩升溫至25℃；其中升溫至-20℃時，所用時間20～25小時，升溫至0℃時，所用時間20～45小時，升溫至25℃時，所用時間10～12小時；c、在25℃保溫2～3小時；無菌熔封。
本發(fā)明方法中的工藝條件對保證產(chǎn)品的質量起到至關重要的作用。特別是預凍、升華時的溫度及時間的控制，有效改善了原料藥的結晶狀態(tài)和制成品的通氣性。同時也使水蒸氣能夠順利透出，使產(chǎn)品的外形飽滿不萎縮，且色澤均一、干燥充分，并保持了藥物良好的穩(wěn)定性和多孔性。制成品加水后可迅速恢復凍干前狀態(tài)。
本發(fā)明凍干粉針劑具有穩(wěn)定性好、成形性好、易貯存、易運輸、易攜帶的優(yōu)點。
本發(fā)明凍干粉針劑的用法用量通常為肌注50-100mg/次，靜脈100mg/次，日劑量≤400mg。
本發(fā)明凍干粉針劑良好的穩(wěn)定性，通過以下實驗得到證實鹽酸曲馬多穩(wěn)定性試驗樣品來源自制，規(guī)格50mg，批號020401考核指標外觀性狀、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、有關物質、水分、澄明度、含量。
實驗方法參照(中國藥典2000年版二部附錄XIXC)藥物穩(wěn)定性試驗指導原則。
加速實驗儀器WS/08-01型調溫調濕箱條件溫度40℃±2℃，相對濕度RH75％±5％上市包裝管制抗生素玻璃瓶，丁基橡膠抗生素瓶塞，抗生素玻璃鋁塑組合蓋。
取樣品，放入調溫調濕箱，分別于0、1、2、3、6個月取樣測定各項指標，測定結果見表2。
表2鹽酸曲馬多凍干粉針劑加速試驗結果(規(guī)格50mg)

本發(fā)明凍干粉針劑經(jīng)加速試驗6個月，樣品的各項指標與0時間比較，均無明顯變化。本發(fā)明同時進行了六個批次的樣品實驗，其結果相同。
長期試驗儀器WS/08-01型恒溫恒濕箱條件溫度25℃±2℃，相對濕度RH60％±5％上市包裝管制抗生素西林瓶，丁基橡膠抗生素瓶塞，抗生素玻璃鋁塑組合蓋。
取樣品，放入恒溫恒濕箱，分別于0、3、6、9、12、18、24個月取樣進行試驗，測定各項指標，結果見表3。
表3注射用鹽酸曲馬多長期試驗結果(規(guī)格50mg)

本發(fā)明凍干粉針劑經(jīng)長期放置24個月，樣品的各項指標與0時間比較，均無明顯變化。本發(fā)明同時進行了六個批次的樣品實驗，其結果相同。
通過加速試驗以及長期放置試驗，均可說明本凍干粉針劑具有良好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明制劑可有效避免口服制劑所致的胃腸道不良反應。經(jīng)臨床試驗驗證，其發(fā)生胃腸道不良反應僅有1％。
本發(fā)明制劑極大地提高了鹽酸曲馬多的穩(wěn)定性(其在低溫和較高溫度下貯存均較穩(wěn)定)，且便于運輸和攜帶。
具體實施例方式
實施例1原料及用量鹽酸曲馬多1000克、甘露醇1000克，取上述鹽酸曲馬多及甘露醇，加入16000ml注射用水，高速攪拌至溶解，調PH值至6.0，加入1‰量的活性炭攪拌約30分鐘，將溶液過濾、除去活性炭，取適量溶液按2000年藥典鹽酸曲馬多含量項下方法測定含量，按實際測定含量加注射用水定容量約20000ml(按1ml含鹽酸曲馬多50mg定容)，先用0.45μm纖維素膜過濾二次，再用0.22μm纖維素膜過濾二次后，準備罐裝；調試罐裝機，按理論含量100％(1ml)罐裝。
將罐裝好的樣品放入凍干機中，先將樣品預凍至-45℃，保溫3小時，開始緩慢升溫至25℃，其中升溫至-20℃需20小時，升溫至0℃需20小時，升溫至25℃需10小時，在25℃保溫3小時，至真空度無明顯變化，即可無菌熔封。
該實施例的生產(chǎn)批號為020401實施例2原料及用量鹽酸曲馬多1000克、葡萄糖1500克，將取上述鹽酸曲馬多及葡萄糖，加入16000ml注射用水，高速攪拌至溶解，調PH值至6.0，加入1‰量的活性炭攪拌約30分鐘，將溶液過濾、除去活性炭，取適量溶液按2000年藥典鹽酸曲馬多含量項下方法測定含量，按實際測定含量加注射用水定容量約25000ml(按1ml含鹽酸曲馬多50mg定容)，先用0.45μm纖維素膜過濾二次，再用0.22μm纖維素膜過濾二次后，準備罐裝；調試罐裝機，按理論含量100％(1ml)罐裝。
將罐裝好的樣品放入凍干機中，先將樣品預凍-40℃保溫3小時，開始緩慢升溫至25℃，其中升溫至-20℃需25小時，升溫至0℃需30小時，升溫至25℃需12小時，在25℃保溫2小時，至真空度無明顯變化，即可無菌熔封。
該實施例的生產(chǎn)批號為020403實施例3原料及用量鹽酸曲馬多1000克、乳糖酸鈉500克，將取上述鹽酸曲馬多及乳糖酸鈉，加入16000ml注射用水，高速攪拌至溶解，調PH值至6.0，加入1‰量的活性炭攪拌約30分鐘，將溶液過濾、除去活性炭，取適量溶液按2000年藥典鹽酸曲馬多含量項下方法測定含量，按實際測定含量加注射用水定容量約20000ml(按1ml含鹽酸曲馬多50mg定容)，先用0.45μm纖維素膜過濾二次，再用0.22μm纖維素膜過濾二次后，準備罐裝；調試罐裝機，按理論含量100％(1ml)罐裝。
將罐裝好的樣品放入凍干機中，先將樣品預凍至-45℃保溫3小時，開始緩慢升溫至25℃，其中升溫至-20℃需20小時，升溫至0℃需45小時，升溫至25℃需10小時，在25℃保溫3小時，至真空度無明顯變化，即可無菌熔封。
該實施例的生產(chǎn)批號為020407。
權利要求
1.一種鹽酸曲馬多凍干粉針劑，其特征在于它含有有效量的鹽酸曲馬多及相應的藥用填充劑。
2.根據(jù)權利要求1所述的鹽酸曲馬多凍干粉針劑，其特征在于所說的凍干粉針劑由以下重量份比的成分組成鹽酸曲馬多1份，藥用填充劑0.5-1.5份，注射用水15-25份。
3.根據(jù)權利要求2所述的鹽酸曲馬多凍干粉針劑，其特征在于所說的凍干粉針劑由以下重量份比的成分組成鹽酸曲馬多1份，藥用填充劑1份，注射用水20份。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸曲馬多凍干粉針劑，其特征在于所說的藥用填充劑為甘露醇、山梨醇、氯化鈉、葡萄糖、乳糖、乳糖酸、乳糖酸鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉或水解明膠。
5.根據(jù)權利要求1或2所述的鹽酸曲馬多凍干粉針劑，其特征在于所說的藥用填充劑為甘露醇。
6.一種鹽酸曲馬多凍干粉針劑的制備方法，其特征在于它包括以下步驟a、將有效量的鹽酸曲馬多原料和相應量的填充劑用適量的注射用水溶解、過濾、罐裝；b、將罐裝品預凍至-45～-40℃，保溫3小時后，緩緩升溫至25℃；其中升溫至-20℃時，所用時間20～25小時，升溫至0℃時，所用時間20～45小時，升溫至25℃時，所用時間10～12小時；c、在25℃保溫2～3小時；無菌熔封。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸曲馬多凍干粉針劑及其制備方法，其粉針劑含有有效量的鹽酸曲馬多以及相應的藥用填充劑和注射用水。其制備方法包括以下步驟a.將有效量的鹽酸曲馬多原料和相應量的填充劑用適量的注射用水溶解、過濾、罐裝；b.將罐裝品預凍至－45～－40℃，保溫3小時后，緩緩升溫至25℃；其中升溫至－20℃時，所用時間20～25小時，升溫至0℃時，所用時間20～45小時，升溫至25℃時，所用時間10～12小時；c.在25℃保溫2～3小時；無菌熔封。本發(fā)明所提供的鹽酸曲馬多凍干粉針劑具有穩(wěn)定性好、毒副作用小且便于運輸、攜帶的優(yōu)點。
文檔編號A61P25/04GK1736370SQ20041001248
公開日2006年2月22日 申請日期2004年8月17日 優(yōu)先權日2004年8月17日
發(fā)明者齊新英, 郭衛(wèi)芹, 魏淑輝, 智彩輝 申請人:石家莊制藥集團歐意藥業(yè)有限公司