專利名稱：包含骨化三醇和丙酸氯倍他索組合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥學(xué)上可接受介質(zhì)中包含至少骨化三醇和丙酸氯倍他索的凝膠、乳膏、洗劑、溶液或軟膏形式的藥物組合物，以及這些組合物用于制備治療皮膚疾病例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎的藥物產(chǎn)品的用途。
更特別的是，本發(fā)明涉及包含至少具有給定比率的骨化三醇和丙酸氯倍他索的藥物組合物，這樣在治療皮膚疾病例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和的皮脂溢性皮炎時就能觀察到這兩個活性成分的協(xié)同作用。
活性成分的組合通常不用于治療皮膚病。這一般是因為本領(lǐng)域技術(shù)人員在組合存在于同一制劑中的兩個活性成分時，在藥物產(chǎn)品存在的化學(xué)穩(wěn)定性和相互作用方面遇到了困難。
骨化三醇是體內(nèi)用于調(diào)節(jié)鈣水平的維生素D類似物。其在治療皮膚病中的用途已經(jīng)在用于治療牛皮癬的專利US4 610 978中給予了特別描述。所述專利給出了包含骨化三醇的組合物，其也可以含有許多抗炎劑例如丙酸氯倍他索；然而卻沒有描述或測定組合了骨化三醇和皮質(zhì)類甾醇的具體實施方案的有效性。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能顯而易見地預(yù)知骨化三醇和丙酸氯倍他索的組合物會具有任何協(xié)同效果。
WO 00/64450敘述了包含維生素D類似物和丙酸氯倍他索的藥物組合物的用途。在該專利申請中，組合物的所有實施例都組合了鈣泊三醇和倍他米松。對患有牛皮癬的患者給予僅包含鈣泊三醇、僅包含倍他米松或包含這兩個活性劑組合物的組合物的效果測定比較顯示，組合物獲得的效果是疊加效果。因此，就該文獻(xiàn)來說，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能以任何方式猜測到維生素D類似物和皮質(zhì)類甾醇的組合能具有協(xié)同效果。
申請人已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，骨化三醇和丙酸氯倍他索的組合在治療特定的皮膚病例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎時具有協(xié)同效果。
因此，本發(fā)明涉及在藥學(xué)上可接受介質(zhì)中包含
a)骨化三醇和b)丙酸氯倍他索的局部使用的凝膠、乳膏、洗劑或溶液形式的藥物組合物。
骨化三醇和丙酸氯倍他索以一定量存在于本發(fā)明組合物中，這樣它們就能協(xié)同作用以使組合物的治療效果比分別給予兩個活性劑所得效果的加和而獲得的理論效果更高。
申請人已經(jīng)令人驚奇地證明了，當(dāng)在同一個組合物中組合骨化三醇和丙酸氯倍他索時，其對皮膚病的治療效果比分別單用的效果好。
已經(jīng)在小鼠的遲發(fā)型過敏性反應(yīng)(其構(gòu)成了Th1型免疫應(yīng)答)中觀察到了這兩個活性成分的協(xié)同效果。該實驗代表了在Th1型病理學(xué)例如牛皮癬中預(yù)測產(chǎn)品免疫調(diào)節(jié)性的可靠模型。
因此，當(dāng)與骨化三醇聯(lián)合使用時，低劑量的丙酸氯倍他索就能具有足夠的有效性，例如，當(dāng)與0.0003％骨化三醇聯(lián)合使用時，使用0.01％的丙酸氯倍他索就能減輕炎癥(圖2)，反之，單獨用該濃度的丙酸氯倍他索則顯示出中等效果(圖1和2)。
在根據(jù)本發(fā)明所定義的上述組合物中，骨化三醇可以0.0001到1mg/g組合物的濃度使用。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選形式中，組合物是凝膠、乳膏、洗劑或溶液形式，其含有濃度為占組合物總重量0.01％到2％重量的丙酸氯倍他索。
本發(fā)明的另一個主題涉及包含0.001到1mg/g組合物有利濃度的骨化三醇和占組合物總重量0.01％的丙酸氯倍他索的藥物組合物。
優(yōu)選的是，前述組合物為軟膏、乳膏、洗劑、溶液或凝膠，有利的是乳膏。
因此，根據(jù)本發(fā)明的組合物可以通過使用適宜的賦形劑制成乳膏、洗劑、溶液或凝膠的形式，或軟膏的形式。
優(yōu)選的是，軟膏可以由礦物油的混合物、或能瞬間乳化的蜂蠟和水的混合物，通過在其中加入溶解在少量油例如杏仁油中的骨化三醇來形成。
優(yōu)選的是，洗劑可以通過將骨化三醇和丙酸氯倍他索溶解在高分子量的醇例如聚乙二醇中制成。
軟膏可以通過混合骨化三醇和丙酸氯倍他索在油中例如杏仁油、熱石蠟中的溶液，然后冷卻混合物來形成。
凝膠可以優(yōu)選通過將骨化三醇和丙酸氯倍他索以適宜的比例分散或溶解在卡波姆、泊洛沙姆或纖維質(zhì)型的凝膠中來制成。
如果需要的話，也可以在局部用組合物中加入其它的成分，例如防腐劑如DL-α-生育酚，或芳香劑。
本發(fā)明還涉及一種上述的藥物組合物，其特征在于其在皮膚病例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎的治療中顯示了骨化三醇和丙酸氯倍他索的協(xié)同效果。
本發(fā)明還涉及一種上述組合物用于生產(chǎn)治療皮膚病例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎的藥物產(chǎn)品的用途。
本發(fā)明還涉及在藥學(xué)上可接受介質(zhì)中包含a)骨化三醇和b)丙酸氯倍他索的局部使用的軟膏形式的藥物組合物，用于生產(chǎn)治療皮膚病例如特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎的藥物產(chǎn)品的用途。
就皮膚病的治療來說，本發(fā)明的組合物提供了以下優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點-包含骨化三醇和丙酸氯倍他索的組合的組合物將具有比單獨使用骨化三醇更好的效果，-使用丙酸氯倍他索和骨化三醇的組合使其能縮短治療時間，-包含骨化三醇和局部用丙酸氯倍他索例如丙酸氯倍他索的混合物的組合物，使其能使用較低劑量的骨化三醇，這樣就能降低骨化三醇的副作用(刺激和高血鈣癥)，也能降低與使用骨化三醇有關(guān)的危險，尤其是免疫缺陷和HPA軸(下丘腦垂體腎上腺軸)的功能性改變，-使用骨化三醇和丙酸氯倍他索的組合能降低骨化三醇對敏感皮膚例如牛皮癬皮膚的刺激性副作用，這樣就提高了骨化三醇治療的耐受性。


圖1局部應(yīng)用丙酸氯倍他索(產(chǎn)品B)對小鼠耳水腫強(qiáng)度的劑量-應(yīng)答影響。
結(jié)果以七只小鼠的平均值(±SD(標(biāo)準(zhǔn)偏差))表示。用學(xué)生t檢驗確定統(tǒng)計值(NS不顯著p＞0.05；***p＜0.001)。
圖2應(yīng)用骨化三醇(產(chǎn)品A)和丙酸氯倍他索(產(chǎn)品B)對小鼠耳水腫產(chǎn)生的協(xié)同效果。
結(jié)果以七只小鼠的平均值(±SD(標(biāo)準(zhǔn)偏差))表示。用學(xué)生t檢驗確定統(tǒng)計值(NS不顯著p＞0.05；***p＜0.001)。
圖3局部應(yīng)用丙酸氯倍他索(產(chǎn)品B)對耳神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量的劑量-應(yīng)答影響。
圖4應(yīng)用骨化三醇(產(chǎn)品A)和丙酸氯倍他索(產(chǎn)品B)對神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量產(chǎn)生的協(xié)同效果。
圖5應(yīng)用骨化三醇(產(chǎn)品A)和丙酸氯倍他索(產(chǎn)品B)對皮膚IFN-γ濃度產(chǎn)生的協(xié)同效果。
濃度以pg/ml±SD表示。用學(xué)生t檢驗確定統(tǒng)計學(xué)顯著性(NS不顯著p＞0.05；*p＜0.005)。
以下實施例說明但不限制本發(fā)明的主題。
實施例1用半抗原致敏的小鼠模型為簡單起見，在以下實施例中，將骨化三醇表示為產(chǎn)品A，丙酸氯倍他索表示為產(chǎn)品B。
用產(chǎn)品A或B或在乙醇中稀釋的A和B對八周齡Balb/c小鼠的腹部皮膚預(yù)處理1到6天。第6天，在腹部皮膚上局部應(yīng)用50mg溶于乙醇的噁唑酮(oxa)對小鼠進(jìn)行主動致敏。第11天，在右耳上施用20mg溶于乙醇的oxa。
使用學(xué)生t檢驗對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。
1.A.耳水腫在第11天(臨對預(yù)致敏小鼠施用惡唑酮之前)以及24小時后的第12天，用千分尺測定耳厚度。耳水腫以第12天和第11天之間耳厚度的測量差值表示。用學(xué)生t檢驗對耳厚度值進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。實驗結(jié)果顯示了對產(chǎn)品的劑量-應(yīng)答效果(圖1)。使用產(chǎn)品A和產(chǎn)品B的組合，選擇0.01％的劑量進(jìn)行治療，以便于能觀察到協(xié)同效果。圖2顯示了使用產(chǎn)品A和產(chǎn)品B的組合時的協(xié)同效果。
1.B.神經(jīng)節(jié)細(xì)胞數(shù)量在第12天，即重復(fù)施用oxa以后，通過拖頸處死動物。收集并合并實驗組的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞。制備細(xì)胞混懸液，然后計數(shù)細(xì)胞數(shù)量。細(xì)胞數(shù)量以每個動物的細(xì)胞數(shù)量表示。圖3顯示了對產(chǎn)品B的劑量-應(yīng)答效果。使用產(chǎn)品A和產(chǎn)品B的組合，選擇0.01％的劑量進(jìn)行治療，以便于能觀察到協(xié)同效果。圖4顯示了使用產(chǎn)品A而沒有產(chǎn)品B的組合時的協(xié)同效果。
1.C.測定干擾素-γ的皮膚濃度第12天，在接受了噁唑酮的耳朵上進(jìn)行8mm的活組織檢查。均化后，通過標(biāo)準(zhǔn)ELISA實驗確定IFN-γ的含量。結(jié)果以pg/ml均化物表示，使用學(xué)生t檢驗對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。干擾素-γ是一種Th1型細(xì)胞因子，它在動物模型中強(qiáng)烈表達(dá)。實驗結(jié)果顯示產(chǎn)品A和產(chǎn)品B的組合具有協(xié)同效果。
權(quán)利要求
1.凝膠、軟膏、洗劑或溶液形式的局部應(yīng)用的藥物組合物，所述藥物組合物在藥學(xué)上可接受介質(zhì)中包含a)骨化三醇和b)丙酸氯倍他索。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于骨化三醇的濃度在0.001到1mg/g組合物之間。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其特征在于丙酸氯倍他索的濃度在占組合物總重量的0.01％到2％重量之間。
4.如權(quán)利要求1至3任意之一所述的組合物用于生產(chǎn)治療皮膚病的藥物產(chǎn)品的用途。
5.如權(quán)利要求1至4任意之一所述的組合物用于生產(chǎn)治療特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎的藥物產(chǎn)品的用途。
6.如權(quán)利要求1至4任意之一所述的組合物用于生產(chǎn)治療牛皮癬的藥物產(chǎn)品的用途。
7.在藥學(xué)上可接受介質(zhì)中包含a)骨化三醇和b)丙酸氯倍他索，的局部使用的藥物組合物，其特征在于，組合物含有占組合物總重量0.01％重量的丙酸氯倍他索。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物組合物，其特征在于，骨化三醇的濃度在0.001到1mg/g組合物之間。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8任意之一的組合物，其特征在于，組合物是軟膏、乳膏、洗劑、溶液或凝膠形式，優(yōu)選軟膏。
10.如權(quán)利要求7至9任意之一所述的組合物用于生產(chǎn)治療皮膚病的藥物產(chǎn)品的用途。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求的用途，其特征在于，所述皮膚病選自療特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求的用途，其特征在于，所述皮膚病是牛皮癬。
13.在藥學(xué)上可接受介質(zhì)中包含a)骨化三醇和b)丙酸氯倍他索，的局部使用的軟膏形式的藥物組合物用于生產(chǎn)治療特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎的藥物產(chǎn)品的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及在藥學(xué)上可接受介質(zhì)中包含至少骨化三醇和丙酸氯倍他索的凝膠、乳膏、洗劑、溶液或軟膏形式的藥物組合物，以及這些組合物用于制備治療皮膚病例如牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和皮脂溢性皮炎的藥物產(chǎn)品的用途。
文檔編號A61K31/593GK1729003SQ200380106724
公開日2006年2月1日 申請日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月17日
發(fā)明者A·若馬德, O·魯瓦耶 申請人:蓋爾德瑪公司