專利名稱：用于治療纖維肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及某些α2δ配體在治療纖維肌痛和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。纖維肌痛(FM)是一種慢性綜合征，其特征主要在于廣泛擴(kuò)散的疼痛、精神不振性睡眠、情緒障礙和疲勞。纖維肌痛的主要癥狀包括疼痛、睡眠、情緒障礙和疲勞。通常與纖維肌痛相關(guān)的綜合征包括過敏性腸綜合征和偏頭痛等。將使用單一活性藥劑治療纖維肌痛的成功描述為適當(dāng)?shù)?，而臨床試驗(yàn)結(jié)果則令人失望?；谀壳皩?duì)纖維肌痛涉及的機(jī)制和途經(jīng)的理解，認(rèn)為需要多種活性劑，目的在于疼痛、睡眠紊亂、情緒障礙和疲勞的主要癥狀。纖維肌痛患者通常對(duì)藥物的副作用敏感，這是一種可能涉及該病的病理生理學(xué)的特征(BarkhuizenA，“纖維肌痛合理和靶向的藥物療法”(Rational and Targetedpharmacologic treatment of fibromyalgia.)-《美國(guó)國(guó)家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis Clin N Am)2002；28261-290；Leventhal LJ.“纖維肌痛的控制”(Management of fibromyalgia.)-《國(guó)際藥物年鑒》(Ann Intern Med)1999；131850-8)。
盡管纖維肌痛是具有多個(gè)方面的復(fù)雜疾病，但是這種復(fù)雜性可以得到充分評(píng)價(jià)(Yunus MB，“纖維肌痛綜合征患者的綜合醫(yī)療評(píng)價(jià)”(Acomprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgiasyndrome)-《美國(guó)國(guó)家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis Clin N Am)2002；28201-217)。FM的診斷通?；?990年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)分類標(biāo)準(zhǔn)的建議(Bennett RM，“纖維肌痛患者的合理控制”(The rationalmanagement of fibromyalgia patients.)-《美國(guó)國(guó)家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis Clin N Am)2002；28181-199；Wolfe F，Smythe HA，YunusMB，Bennett RM，Bombardier C，Goldenberg DL等“美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)對(duì)纖維肌痛分類的1990年標(biāo)準(zhǔn)多中心標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)報(bào)告”(TheAmerican College of Rheumatology 1990 Criteria for theclassification of fibromyalgiaReport of the MulticenterCriteria Committee.)-《風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎》(Arthritis Rheum)1990；33160-72)。已經(jīng)綜述了對(duì)纖維肌痛的評(píng)價(jià)、控制和藥物療法(Barkhuizen A，“纖維肌痛合理和靶向的藥物療法”(Rational andTargeted pharmacologic treatment of fibromyalgia.)-《美國(guó)國(guó)家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis Clin N Am)2002；Buskila D，“纖維肌痛、慢性疲勞綜合征和肌筋膜痛綜合征”(Fibromyalgia，chronicfatigue syndrome and myofacial pain syndrome)-《最新風(fēng)濕病學(xué)觀點(diǎn)》(Current opinions in Rheumatology)2001；13117-127；Leventhal LJ.“纖維肌痛的控制”(Management of fibromyalgia.)-《國(guó)際藥物年鑒》(Ann Intern Med)1999；131850-8；Bennett RM，“纖維肌痛患者的合理控制”(The rational management offibromyalgia patients.)-《美國(guó)國(guó)家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis ClinN Am)2002；28181-199；Yunus MB，“纖維肌痛綜合征患者的綜合醫(yī)療評(píng)價(jià)”(A comprehensive medical evaluation of patients withfibromyalia syndrome)-《美國(guó)國(guó)家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis ClinN Am)2002；28201-217)。
不寧腿綜合征(RLS)以如下最低診斷標(biāo)準(zhǔn)為特征(a)需要運(yùn)動(dòng)到極限，通常與感覺異常/感覺遲鈍有關(guān)；(b)運(yùn)動(dòng)性坐立不安；(c)在因活動(dòng)至少暫時(shí)減少的靜止?fàn)顟B(tài)下癥狀惡化；和(d)傍晚或夜間癥狀惡化。在RLS中通常觀察到的其它特征包括睡眠障礙、睡眠中周期性的肢體運(yùn)動(dòng)和在醒來時(shí)類似的不隨意運(yùn)動(dòng)、特發(fā)性形式的正常神經(jīng)學(xué)檢查結(jié)果、在中年到老年中惡化的癥狀趨勢(shì)和在某些情況中的染色體顯性遺傳方式的家族史暗示。參見Walters AS；“對(duì)不寧腿綜合征的較好定義-國(guó)際對(duì)不寧腿綜合征研究組”(Toward a betterdefinition of the restless legs syndrome-The InternationalRestless Legs Syndrome Study Group)-《運(yùn)動(dòng)障礙》(Mov Disord.)(1995)10(5)634-42。另外，參見Bhatia M和Bhowmik D；“維持血液透析患者中的對(duì)不寧腿綜合征”(Restless legs syndrome inmaintenance haemodialysis patients)-《腎透析移植》(NephrolDial Transplant)(2003)18217。不寧腿綜合征可以為原發(fā)性疾病，也可以為與例如腎功能不全、遺傳、妊娠、脊髓灰質(zhì)炎、感染性疾病、維生素缺乏、不同類型的貧血、糖尿病和某些藥物(例如丙氯拉嗪、鋰和米安色林)相關(guān)的繼發(fā)性疾病。
加巴噴丁、普加巴林和其它α2δ配體、包括4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊基)-乙酸、(1a，3a，5a)(3-氨基-甲基-雙環(huán)[3.2.0]庚-3-基)-乙酸和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸及其藥物上可接受的鹽和溶劑合物參見美國(guó)專利US4,024,175、US4,087,544、US6,306,910、WO9921824、WO0190052、WO0128978、EP0641330、WO9817627和WO0076958。將上述專利和申請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明方法中所用的化合物為一-和二取代的3-丙基γ-氨基丁酸。2001年12月10日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)US10/009,938和2002年12月20日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)US10/324,929中涉及下述本發(fā)明方法中所用的化合物且公開了它們的不同應(yīng)用。將申請(qǐng)US10/009,938和US10/324,929的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人的疾病的方法，包括給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟
其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；R2為4-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-烷基環(huán)烷基、-烷基烷氧基、-烷基OH、-烷基苯基、-烷基苯氧基或-取代的苯基；且其中所述的疾病選自O(shè)CD、恐怖癥、PTSD、不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛。該方法在下文中也稱作″本發(fā)明方法″。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人的疾病的方法，包括給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的疾病選自O(shè)CD、恐怖癥、PTSD、不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛?；衔?3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸在下文中也稱作″化合物A″。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人的纖維肌痛和伴隨疾病的方法，包括給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的如上所述的通式1的化合物的步驟，其中所述的伴隨疾病選自偏頭痛、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙、自主神經(jīng)功能異常、內(nèi)分泌機(jī)能障礙、頭暈、不耐寒冷、化學(xué)品敏感性、干燥癥狀、認(rèn)知機(jī)能障礙、一般焦慮癥、月經(jīng)前期焦慮癥、過敏性腸綜合征、功能性腹痛、神經(jīng)病性疼痛、軀體形式障礙、OCD、恐怖癥和PTSD。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人的纖維肌痛和伴隨疾病的方法，包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的伴隨疾病選自上述伴隨疾病。
本發(fā)明還涉及增加用減少慢波睡眠的活性藥劑治療的人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)如上所述的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長(zhǎng)激素或人生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
本發(fā)明還涉及增加用減少慢波睡眠的活性藥劑治療的人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)化合物A；和(b)人生長(zhǎng)激素或人生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
本發(fā)明還涉及增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)如上所述的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長(zhǎng)激素或人生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
本發(fā)明還涉及增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)化合物A或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長(zhǎng)激素或人生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
本發(fā)明更具體的實(shí)施方案涉及用于增加慢波睡眠的上述方法中的任意一種，其中所用的人生長(zhǎng)激素促分泌素為2-氨基-N-[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫-吡唑[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。
本發(fā)明還涉及增加用減少慢波睡眠的活性藥劑治療的人體受試者慢波睡眠的上述方法中的任意一種，包括給予這類人體受試者有效增加慢波睡眠用量的如上所述的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明在一個(gè)實(shí)施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所治療的疾病為選自曠野恐怖、無驚恐性障礙史的曠野恐怖、特異恐怖和社交恐怖癥的恐怖癥。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所給予的化合物為化合物A或其藥物上可接受的鹽且其中所治療的疾病為OCD、PTSD或恐怖癥。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所給予的化合物為化合物A或其藥物上可接受的鹽且其中所治療的疾病為選自曠野恐怖和特異恐怖的恐怖癥。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所給予的化合物為化合物A或其藥物上可接受的鹽且其中所治療的疾病為纖維肌痛。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所給予的化合物選自3-氨基甲基-5-甲基庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；3-氨基甲基-4-異丙基-己酸；3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3R，4R，5R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-庚酸；和(3R，4R，5R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-辛酸；或其藥物上可接受的鹽；且其中所述的疾病選自O(shè)CD、曠野恐怖、無驚恐性障礙史的曠野恐怖、特異恐怖、社交恐怖癥、PTSD和纖維肌痛。上述方法中直接列舉的化合物在下文中也稱作″A組化合物″。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所治療的疾病為OCD或PTSD且所給予的化合物為A組化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所治療的疾病為纖維肌痛且所給予的化合物或鹽為A組化合物或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明在另一個(gè)實(shí)施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所治療的疾病為纖維肌痛和且其中所給予的化合物為化合物A或其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案涉及治療纖維肌痛和伴隨疾病的上述方法中的任意一種，其中所述的伴隨疾病為一般焦慮癥、焦慮性心境惡劣、過敏性腸綜合征、功能性腹痛、神經(jīng)病性疼痛、軀體形式障礙或偏頭痛。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自急性痛、慢性痛、軟組織和外周損傷、諸如急性創(chuàng)傷導(dǎo)致的疼痛；又稱作反射交感性營(yíng)養(yǎng)不良的復(fù)合性區(qū)域性疼痛綜合征；帶狀皰疹后的神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；與骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛；肌肉骨骼痛，諸如與勞損、扭傷和創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，諸如骨折；脊柱痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，諸如因脊髓或腦干損傷導(dǎo)致的疼痛；腰背痛、坐骨神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜痛綜合征、外陰切開術(shù)痛、痛風(fēng)性痛和因灼傷導(dǎo)致的疼痛；深部痛和內(nèi)臟痛，諸如心臟痛；肌肉痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛，例如牙痛；腹痛；和婦科痛，例如痛經(jīng)、分娩痛和與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛；軀體原性痛；與神經(jīng)和神經(jīng)根損傷相關(guān)的疼痛，諸如與外周神經(jīng)障礙相關(guān)的疼痛，例如神經(jīng)受累和臂叢撕脫；與截肢術(shù)相關(guān)的疼痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)瘤或脈管炎；糖尿病性神經(jīng)病、化療誘發(fā)的神經(jīng)病、急性皰疹和帶狀皰疹神經(jīng)痛；非典型顏面疼痛、神經(jīng)病性腰背痛和蛛網(wǎng)膜炎、三叉神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛、與HIV相關(guān)的神經(jīng)痛、與癌癥相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛、與糖尿病相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛和蛛網(wǎng)膜炎、三叉神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛、與HIV相關(guān)的神經(jīng)痛和與AIDS相關(guān)的神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；異常性疼痛、痛覺過敏、灼痛、特發(fā)性疼痛、化療導(dǎo)致的疼痛；枕神經(jīng)痛、精神性疼痛、臂神經(jīng)叢撕脫、與不寧腿綜合征相關(guān)的疼痛；與膽石相關(guān)的疼痛；慢性醇中毒或甲狀腺功能減退癥或尿毒癥或維生素缺乏導(dǎo)致的疼痛；通常稱作癌痛的與癌相關(guān)的神經(jīng)病性和非神經(jīng)病性疼痛；假性肢痛、功能性腹痛、頭痛，包括有先兆的偏頭痛、無先兆的偏頭痛和其它血管性頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、竇性頭痛和叢集性頭痛；顳下頜痛和上頜竇痛；因強(qiáng)直性脊柱炎和痛風(fēng)導(dǎo)致的疼痛；因膀胱收縮增加導(dǎo)致的疼痛；與胃腸(GI)病相關(guān)的疼痛，幽門螺旋菌導(dǎo)致的疾病和GI道疾病，諸如胃炎、直腸炎、胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、與內(nèi)臟的神經(jīng)元控制相關(guān)的疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、慢性胰腺炎、克羅恩病和嘔吐；術(shù)后痛、瘢痕痛和慢性非神經(jīng)病性疼痛，諸如與HIV相關(guān)的疼痛、anthralgia和肌痛；脈管炎；和纖維肌痛；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自情感障礙，諸如抑郁癥，或更具體地說為抑郁癥，例如嚴(yán)重的抑郁性障礙、重度單相性復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作、心境惡劣障礙、抑郁性神經(jīng)癥和官能性抑郁癥、憂郁癥性抑郁癥，包括食欲缺乏、體重減輕、失眠癥、早晨很早步行或精神運(yùn)動(dòng)性阻抑、非典型抑郁癥(或反應(yīng)性抑郁癥)，包括食欲增加、睡眠過度、精神運(yùn)動(dòng)激越或易怒；抗治療抑郁癥；季節(jié)性情感障礙和兒科抑郁癥；月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前期心境惡劣障礙、熱潮紅、雙極性精神障礙或躁狂性抑郁癥，例如雙極性I型精神障礙、雙極性II型精神障礙和環(huán)胸腺疾??；季節(jié)性情感障礙、品行障礙和分裂性行為障礙；與壓力相關(guān)的軀體障礙和焦慮病，諸如兒童焦慮癥、具有或不具有曠野恐怖的驚恐性障礙、恐怖癥，包括無驚恐性障礙史的曠野恐怖和特異恐怖(例如特定動(dòng)物恐怖癥)、社交焦慮癥、社交恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、孤獨(dú)癥和相關(guān)的疾病，包括綜合性精神發(fā)育遲緩、與精神病性精神障礙相關(guān)的情感障礙，諸如急性躁狂癥和與雙極性精神障礙相關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥相關(guān)的情感障礙、與精神發(fā)育遲緩相關(guān)的行為障礙、孤獨(dú)癥、行為障礙和分裂性行為障礙、邊緣性人格障礙、焦慮性精神病發(fā)作和與精神病相關(guān)的焦慮；緊張性障礙，包括創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)和急性精神緊張性障礙；和一般焦慮癥；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
可以理解為了治療抑郁癥或焦慮，可以將本發(fā)明方法中所用的化合物與其它抗抑郁藥或抗焦慮藥聯(lián)用。合適類型的抗抑郁藥包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑(RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑、α-腎上腺素受體拮抗劑和非典型抗抑郁藥。合適的去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類。合適的叔胺三環(huán)類的實(shí)例包括阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明及其藥物上可接受的鹽。合適的仲胺三環(huán)類的實(shí)例包括阿莫沙平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林及其藥物上可接受的鹽。合適的選擇性5-羥色胺再攝取抑制藥包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林及其藥物上可接受的鹽。合適的單胺氧化酶抑制劑包括異卡波肼、苯乙肼、反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭及其藥物上可接受的鹽。合適的單胺氧化酶可逆抑制劑包括嗎氯貝胺及其藥物上可接受的鹽。本發(fā)明中所用的合適的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法辛及其藥物上可接受的鹽。合適的CRF拮抗劑包括那些描述在國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676和WO94/13677中的化合物。合適的非典型抗抑郁藥包括安非他酮、鋰、奈法唑酮、曲唑酮和維洛沙秦及其藥物上可接受的鹽。合適類型的抗焦慮藥包括苯二氮類和5-HTIA激動(dòng)劑或拮抗劑，尤其是5-HTIA部分激動(dòng)藥和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑。合適的苯二氮類包括阿普唑侖、氯氮、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮及其藥物上可接受的鹽。合適的5-HTIA受體激動(dòng)劑或拮抗劑特別包括5-HTIA受體部分激動(dòng)藥丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和依沙匹隆及其藥物上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自睡眠障礙，諸如失眠癥(例如原發(fā)性失眠癥，包括精神生理性和特發(fā)性失眠癥；繼發(fā)性失眠癥，包括不寧腿綜合征繼發(fā)性失眠癥、與絕經(jīng)前和/或絕經(jīng)后相關(guān)的失眠癥、帕金森病或另一種慢性疾病和暫時(shí)性失眠癥)；夢(mèng)行癥、睡眠剝奪、REM睡眠障礙、睡眠性呼吸暫停、睡眠過度、深眠狀態(tài)、睡醒周期障礙、飛行時(shí)差、發(fā)作性睡病、與輪班工作或不規(guī)則工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙、因藥物或其它原因?qū)е碌穆ㄋ邷p少所致缺乏睡眠質(zhì)量；和其它睡眠障礙；該方法包括對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還涉及對(duì)哺乳動(dòng)物中的人體受試者增加慢波睡眠和增加生長(zhǎng)激素分泌方法，包括給予需要這類治療的人體受試者治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人的疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自呼吸性疾病，特別是與粘液分泌過度相關(guān)的那些呼吸性疾病，諸如慢性氣道阻塞性疾病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、囊性纖維化、成人呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣；咳嗽、百日咳、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)誘發(fā)的咳嗽、肺結(jié)核、變態(tài)反應(yīng)，諸如濕疹和鼻炎；接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹和濕疹樣皮炎；瘙癢、與血液透析相關(guān)的瘙癢；炎性疾病，諸如炎性腸病、牛皮癬、骨關(guān)節(jié)炎、軟骨損傷(例如因身體活動(dòng)或骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的軟骨損傷)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、哮喘、瘙癢癥和曬斑；和超敏反應(yīng)性疾病，諸如毒漆；包括對(duì)需要這類治療的人體受試者給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明的其它更具體的實(shí)施方案包括任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療任意兩種或多種合并的疾病或疾患，所述的疾病或疾患選自上述任意方法所涉及的那些疾病或疾患。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述治療纖維肌痛的方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的一般焦慮癥。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療嚴(yán)重的抑郁性障礙和伴隨的過敏性腸綜合征。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療嚴(yán)重的抑郁性障礙和伴隨的功能性腹痛。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療嚴(yán)重的抑郁性障礙和伴隨的神經(jīng)病性疼痛。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的月經(jīng)前期焦慮癥。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療嚴(yán)重的抑郁性障礙和伴隨的精神抑郁癥。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療嚴(yán)重的抑郁性障礙和伴隨的纖維肌痛。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療精神抑郁癥和伴隨的纖維肌痛。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療精神抑郁癥和伴隨的軀體形式障礙，所述的軀體形式障礙選自軀體化障礙、轉(zhuǎn)換形式障礙、身體變形性精神障礙、疑病、軀體病樣疼痛癥、未分化的軀體形式障礙和未另外具體說明的軀體形式障礙。參見《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)指南》(Diagnostic and Statistical manual of MentalDisorders)第4版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的過敏性腸綜合征。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的功能性腹痛。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的神經(jīng)病性疼痛。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療一般焦慮癥和伴隨的月經(jīng)前期焦慮癥。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療一般焦慮癥和伴隨的精神抑郁癥。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療一般焦慮癥和伴隨的纖維肌痛。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療一般焦慮癥和伴隨的軀體形式障礙，所述的軀體形式障礙選自軀體化障礙、轉(zhuǎn)換形式障礙、疑病、軀體病樣疼痛癥(或簡(jiǎn)單地稱作″痛性障礙″)、身體變形性精神障礙、未分化的軀體形式障礙和未另外具體說明的軀體形式障礙。參見《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的軀體形式障礙，所述的軀體形式障礙選自軀體化障礙、轉(zhuǎn)換性障礙、疑病、軀體病樣疼痛癥(或簡(jiǎn)單地稱作″痛性障礙″)、身體變形性精神障礙、未分化的軀體形式障礙和未另外具體說明的軀體形式障礙。參見《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療嚴(yán)重的抑郁性障礙和伴隨的一種或多種軀體癥狀，所述的癥狀選自食欲不振、睡眠失調(diào)(例如失眠癥、中斷性睡眠、很早覺醒、疲勞性喚醒)、性欲不振、坐立不安、疲勞、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如頭痛、頸痛、背痛、肢體痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛)、頭暈、惡心、胃灼熱、神經(jīng)質(zhì)、震顫、灼覺和麻刺感、晨僵、腹部癥狀(例如腹痛、腹脹、咕嚕聲、腹瀉)和與一般焦慮癥相關(guān)的癥狀(例如發(fā)生多日而不是至少6個(gè)月的過度焦慮和煩惱(焦慮不安性期待)、有關(guān)的大量情況和活動(dòng)、難以控制煩惱等)。參見《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436和445-469。將該對(duì)比文件的全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療嚴(yán)重的抑郁性障礙和伴隨的一種或多種軀體癥狀，所述的癥狀選自疲勞、頭痛、頸痛、背痛、肢體痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹脹、咕嚕聲、神經(jīng)質(zhì)性腹瀉和與一般焦慮癥相關(guān)的癥狀(例如發(fā)生多日而不是至少6個(gè)月的過度焦慮和煩惱(焦慮不安性期待)。參見《精神病診斷和統(tǒng)計(jì)指南》(Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV)，American Psychiatric Association，Washington，D.C.，May 1194，pp.435-436和445-469。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療一般性焦慮癥和伴隨的一種或多種軀體癥狀，所述的癥狀選自食欲不振、睡眠失調(diào)(例如失眠癥、中斷性睡眠、很早覺醒、疲勞性喚醒)、性欲不振、坐立不安、疲勞、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如頭痛、頸痛、背痛、肢體痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛)、頭暈、惡心、胃灼熱、神經(jīng)質(zhì)、震顫、灼覺和麻刺感、晨僵、腹部癥狀(例如腹痛、腹脹、咕嚕聲、腹瀉)和與重癥焦慮相關(guān)的癥狀(例如悲哀、流淚、興趣缺失、害怕、無助、絕望、疲勞、自尊低下、強(qiáng)迫觀念、自殺想法、疲勞、記憶力和集中力缺損、動(dòng)力喪失、意志麻痹、食欲下降、食欲增加)。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對(duì)人給藥以治療一般性焦慮癥和伴隨的一種或多種軀體癥狀，所述的癥狀選自食欲不振、睡眠失調(diào)(例如失眠癥、中斷性睡眠、很早覺醒、疲勞性喚醒)、性欲不振、坐立不安、疲勞、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如頭痛、頸痛、背痛、肢體痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛)、頭暈、惡心、胃灼熱、神經(jīng)質(zhì)、震顫、灼覺和麻刺感、晨僵、腹部癥狀(例如腹痛、腹脹、咕嚕聲、腹瀉)和與重癥焦慮相關(guān)的癥狀(例如悲哀、流淚、興趣缺失、害怕、無助、絕望、疲勞、自尊低下、強(qiáng)迫觀念、自殺想法、疲勞、記憶力和集中力缺損、動(dòng)力喪失、意志麻痹、食欲下降、食欲增加)。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自睡眠障礙，諸如失眠癥(例如原發(fā)性失眠癥，包括精神生理性和特發(fā)性失眠癥；繼發(fā)性失眠癥，包括不寧腿綜合征、帕金森病或另一種慢性疾病繼發(fā)性失眠癥和暫時(shí)性失眠癥)；夢(mèng)行癥、睡眠剝奪、REM睡眠障礙、睡眠性呼吸暫停、睡眠過度、深眠狀態(tài)、睡醒周期障礙、飛行時(shí)差、發(fā)作性睡病、與輪班工作或不規(guī)則工作時(shí)間表相關(guān)的睡眠障礙、因藥物或其它原因?qū)е碌穆ㄋ邷p少所致缺乏睡眠質(zhì)量；和其它睡眠障礙；該方法包括對(duì)需要這類治療的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還涉及增加人體受試者慢波睡眠的方法，該方法包括對(duì)需要這類治療的人體受試者給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還涉及增加人體受試者生長(zhǎng)激素分泌的方法，該方法包括對(duì)需要這類治療的人體受試者給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物、優(yōu)選人體的過敏性腸綜合征的方法，該方法包括對(duì)需要這類治療的人體受試者給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中所述的疾病為不寧腿綜合征且其中所述的不寧腿綜合征為與另一種疾病或疾患相關(guān)的繼發(fā)性綜合征，所述的另一種疾病或情況包括、但不限于腎功能不全、遺傳、妊娠、脊髓灰質(zhì)炎、感染性疾病、維生素缺乏、不同類型的貧血、糖尿病、某些藥物(例如丙氯拉嗪、鋰和米安色林。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中所述的疾病為不寧腿綜合征且其中所述的不寧腿綜合征為與某些藥物相關(guān)的繼發(fā)性綜合征，所述的藥物包括、但不限于丙氯拉嗪、鋰和米安色林、本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人體的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的化合物為化合物A且其中所述的疾病選自不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥和熱潮紅。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人體的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的化合物為化合物A且其中所述的疾病選自不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥和熱潮紅。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人體的不寧腿綜合征的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的化合物為化合物A。
本發(fā)明的另一個(gè)更具體的實(shí)施方案涉及治療哺乳動(dòng)物、包括人體的疾病的方法，該方法包括對(duì)所述的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的化合物為A組化合物且其中所述的疾病選自不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥和熱潮紅。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動(dòng)物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自運(yùn)動(dòng)障礙，諸如原發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、運(yùn)動(dòng)不能、運(yùn)動(dòng)障礙(例如家族性發(fā)作性運(yùn)動(dòng)障礙、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、震顫、舞蹈癥、肌陣攣、抽搐和其它運(yùn)動(dòng)障礙)；痙攣狀態(tài)，包括肌肉痙攣狀態(tài)、周期性肢體運(yùn)動(dòng)障礙、帶有麻痹的張力過低；圖雷特綜合征；Scott綜合征；麻痹(例如貝爾麻痹、大腦性癱瘓、產(chǎn)傷麻痹、上肢麻痹、消瘦性麻痹、局部缺血性麻痹、進(jìn)行性延髓性麻痹和其它麻痹)；運(yùn)動(dòng)不能-強(qiáng)直綜合征；錐體束外運(yùn)動(dòng)障礙，諸如藥物誘發(fā)的運(yùn)動(dòng)障礙，例如精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、精神安定藥誘發(fā)的急性張力障礙、精神安定藥誘發(fā)的急性靜坐不能、精神安定藥誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙和藥物誘發(fā)的姿勢(shì)性震顫；與帕金森病或亨廷頓舞蹈病相關(guān)的不寧腿綜合征和運(yùn)動(dòng)障礙；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。
本發(fā)明特定的實(shí)施方案涉及使用通式1化合物的任意上述方法，其中在這類方法中使用的化合物或鹽為這樣的化合物其中R1為氫且R2為4-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明其它的實(shí)施方案涉及任意上述方法，其中在該方法中使用的化合物或鹽選自下列化合物及其藥物上可接受的鹽3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；
3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，10-二甲基-十一酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-異丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔丁氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-異丙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-芐氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-異丙氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-芐氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一-7-烯酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-8-苯基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3S，4S)3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3S，4R)3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；3-氨基甲基-4-異丙基-己酸；3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3R，4R，5R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-庚酸；和(3R，4R，5R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-辛酸。
尤其是用作治療下列疾病的活性劑為(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸纖維肌痛；纖維肌痛和一種或多種伴隨疾病；和/或強(qiáng)迫觀念與行為障礙(OCD)、創(chuàng)傷后精神緊張性綜合征(PTSD)、曠野恐怖、無驚恐性障礙史的曠野恐怖、特異恐怖、社交恐怖癥、不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥和/或熱潮紅。
術(shù)語″低級(jí)烷基″為1-4個(gè)碳的直鏈或支鏈烷基。
除非另有說明，術(shù)語″烷基″為1-6個(gè)碳的直鏈或支鏈烴基，包括、但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、2-丁基、叔丁基、戊基。
通式1化合物的苯基可以未被取代或被1-3個(gè)取代基取代，所述的取代基選自羥基、羧基、烷氧羰基、鹵素、CF3、硝基、烷基和烷氧基。優(yōu)選的取代基為鹵素。
由于氨基酸是兩性的，所以當(dāng)R為氫時(shí)，藥物上相容的鹽可以為合適的無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽，所述的無機(jī)酸或有機(jī)酸例如有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸、水楊酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸和抗壞血酸。以相應(yīng)的氫氧化物或碳酸鹽為原料與堿金屬或堿土金屬、例如鈉、鉀、鎂或鈣成鹽。還可以使用季銨離子制備鹽，例如四甲基銨離子?？梢酝ㄟ^公知方式使氨基酸的羧基酯化。
本發(fā)明方法中所用的某些化合物可以以未溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。一般來說，包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式與未溶劑化形式等同且包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法中所用的某些化合物帶有一個(gè)或多個(gè)手性中心且每個(gè)中心可以以R(D)或S(L)構(gòu)型存在。本發(fā)明包括所有對(duì)映體和差向異構(gòu)體形式及其合適的混合物。
使用本發(fā)明化合物治療纖維肌痛的一個(gè)有益方面在于它們不會(huì)成癮。在這些方法中，可以將化合物與其它活性劑聯(lián)用，包括抗抑郁藥和/或抗焦慮藥。
發(fā)明詳述如下所述和2001年12月10日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)US10/009,938和2002年12月20日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)US10/324,929中所述制備通式1的化合物。在如下的方案和討論中，R1和R2如上述所定義。
下列實(shí)施例用于解釋本發(fā)明，它們不用來限定本發(fā)明的范圍。一般合成方案方法1
a)LiAlH4；b)二鉻酸吡啶鎓；c)三乙基膦酰基乙酸酯、NaH；d)硝基甲烷DBU；e)i.H2 Pd/C；ii.HCl；iii離子交換色譜法。
方法2 X＝OEt或手性噁唑烷助劑。
a)三乙基膦酰基乙酸酯、NaH；b)i.NaOH，ii.新戊酰氯、Et3N、XH；c)R1MgBr、CuBr2DMS；
d)NaHMDS、BrCH2CO2tBu；e)R＝tBu i.LiOH、H2O2；ii.BH3，iii.TsCl、ET3N，iv.NaN3、DMSO；f)R＝Eti.LiOH、H2O2；ii.BH3，iii.PTSA、THF；iv HBr EtOH，v.NaN3DMSO；g)i.H2Pd/C；ii.HCl，iii.離子交換色譜法。
具體實(shí)施例實(shí)施例1的合成3-氨基甲基-5-甲基庚酸 a)PDC、CH2Cl2；b)NaH、三乙基膦酰基乙酸酯；c)DBU、CH3NO2；d)H2、10％Pd/C；e)6N HCl，回流，離子交換樹脂(Dowex 50WX8，強(qiáng)酸)。3-甲基-1-戊醛11向二鉻酸吡啶鎓(112.17g，298.1mmol)在500mL二氯甲烷中的攪拌溶液中加入3-甲基-1-戊醇10(15g，146.79mmol)。在攪拌2.5小時(shí)后，加入400mL乙醚并再持續(xù)攪拌5分鐘。將來自混合物的濾液濃縮至小體積并上Florisil柱。用石油醚洗脫化合物并進(jìn)一步進(jìn)行硅膠柱色譜，將10％在石油醚中的乙醚用作洗脫劑而得到11(6.5g，44％)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.72，(d，-CHO)，2.38(dd，1H，-CH2CHO)，2.19(dd，1H，-CH2CHO)，1.95(m，1H，C2H5(CH3)CHCH2-)，1.4-1.0(m)，0.9-0.8(m).5-甲基-2-庚酸乙酯12用己烷洗滌氫化鈉(60％分散液，2.4g，65mmol)并懸浮于60mL二甲氧基乙烷中。在冰水浴中冷卻的同時(shí)，緩慢加入膦?；宜崛阴?，經(jīng)計(jì)算需要5分鐘。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌15分鐘并加入3-甲基-1-戊醛11(6.5g，65mmol)在20mL甲氧基乙烷中的溶液。在回流過夜后，將該濃縮濃縮，加入水和己，分離有機(jī)相并潷析部分水相。用鹽水將該溶液洗滌兩次并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑至得到12(6.75g，61％)。
1H-NMR(CDCl3)δ6.89(m，1H，-CH2CHCHCOOEt)，5.77(d，1H，-CH2CHCHCOOEt)，4.16(q，2H，-COOCH2CH3)，2.15和1.98(每個(gè)1H和一個(gè)多重峰，-CH2CHCHCOOEt)，1.48(m，1H，C2H5(CH3)CHCH2)，1.30-1.10(m)，和0.83.
5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13將5-甲基-2-庚酸乙酯12(6.75g，39.70mmol)、DBU(6.0g，39.7mmol)、硝基甲烷(21.97g，359.9mmol)在80mL乙腈中的溶液在室溫下和氮?dú)猸h(huán)境中攪拌過夜。將該混合物濃縮至得到油狀物。用1NHCl、鹽水洗滌該油在乙醚中的溶液。蒸發(fā)該體系至得到輕油，對(duì)其進(jìn)行色譜法并干燥。蒸發(fā)該體系至得到油狀物，對(duì)其進(jìn)行色譜，用5％-10％在石油醚中的乙醚洗脫而得到13(3.6g，42％)。
1H-NMR(CDCl3)δ4.49-4.39(m)，4.12-4.07(m)，3.61(m)，2.36(m)，1.36-1.18(m)，0.86-0.79.
3-氨基甲基-5-甲基庚酸(實(shí)施例1)將5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13(3.6g)在有20％Pd/C存在下的乙醇中氫化并蒸發(fā)至得到14。加入6當(dāng)量的30mL鹽酸并回流過夜。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑并將殘余物與甲苯一起共沸。將殘余物的水溶液上已經(jīng)用HPLC級(jí)水洗滌至中性pH的Dowex 50WX8-100離子交換樹脂。用水洗脫該柱至洗脫液呈中性pH，然后用0.5N.NH4OH溶液洗脫至得到含有3-氨基甲基-5-甲基庚酸的級(jí)分。合并級(jí)分并進(jìn)一步上C18柱進(jìn)行色譜。用40％在甲醇中的水洗脫化合物并使其從甲醇-乙醚中結(jié)晶而得到630mg實(shí)施例1。1H-NMR(CD3OD)δ2.83(m，1H)，2.75(m，1H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)，1.95(1H，bs)，1.38(1H，m)，1.3-1.15(m，2H)，1.14-0.95(m，2H).0.80(m，2CH3).MS分子離子測(cè)定值為(M+1)174且其它離子為156、139和102。對(duì)C9H19NO2計(jì)算的分析值C，62.39；H11.05；N 8.08。測(cè)定值C，62.00；H10.83；N7.98。
可以按照類似方式制備下列實(shí)施例3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)-己酸；
3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)-己酸；3-氨基甲基-5-(4一甲氧基苯基)-己酸；和3-氨基甲基-5-(苯基甲基)-己酸。
實(shí)施例2的合成(3R，4S)3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸
實(shí)施例2試劑和條件a)(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮、(CH3)3CCOCl、Et3N、LiCl、THF、-20-23℃；b)MeMgCl、CuBrSMe2、THF、-35℃；c)NaHMDS、BrCH2CO2tBu、THF、-78℃--40℃；d)LiOH、H2O2、THF、H2O、25℃；e)BH3SMe2、THF、0-25℃；f)pTsCl、吡啶、25℃；g)NaN3、DMSO、60℃；h)阮內(nèi)鎳、MeOH、H2；i)3MHCl、回流、離子交換樹脂(Dowex 50WX8，強(qiáng)酸)。3-(4-甲基-戊-2-烯?；?-4-苯基-噁唑烷-2-酮16在-20℃下將三甲基乙酰氯(7.8g，0.065mol)加入到在THF(200mL)中的酸14(6.9g，0.06mol)和三乙胺(18g，0.187mol)中。1小時(shí)后，加入氯化鋰(2.35g，0.55mol)和(R)-(-)-4-苯基-2-噁唑烷酮(8.15g，0.05mol)并將該濃稠混懸液溫至室溫。20小時(shí)后，過濾該混懸液并濃縮濾液。使所得固體從己烷/乙酸乙酯(5∶1)中重結(jié)晶而得到噁唑烷酮16，為白色固體(8.83g，68％)。1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，7.18(dd，1H，J＝15.4和1.2Hz)，7.02(dd，1H，J＝15.4和6.8Hz)，5.45(dd，1H，J＝8.8和3.9Hz)，4.68(t，1H，J＝8.8Hz)，4.22(dd，1H，J＝8.8和3.9Hz)，2.50(m，1H)，1.04(d，1H，J＝1.4Hz)，1.02(d，
1H，J＝1.4Hz).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)260[M+H，100％].(3R，3R*)3-(3，4-二甲基-戊?；?-4-苯基-噁唑烷-2-酮17向在-20℃下的在THF(45mL)中的溴化銅(I)-二甲硫復(fù)合物(dimethyl sulphide complex)中加入氯化甲基鎂(為3M在THF中的溶液)。20分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加在THF(20mL)中的噁唑烷酮16(3.69g，0.014mol)。2.5小時(shí)后，通過添加飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)猝滅。分離所得的兩層并用乙醚提取水相。用1M鹽酸、然后用5％氫氧化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相。干燥有機(jī)相(MgSO4)并濃縮至得到噁唑烷酮17，為白色固體(3.39g，88％)。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，1H)，5.40(dd，1H，J＝8.8和3.7Hz)，4.63(t，1H，J＝8.8Hz)，4.21(dd，1H，J＝8.8和3.7Hz)，2.85(dd，1H，J＝16.1和5.6Hz)，2.8(dd，1H，J＝16.1和8.5Hz)，1.90(m，1H)，1.56(m，2H)，0.83(d，3H，J＝6.8Hz)，0.78(d，3H，J＝6.8Hz)，0.75(d，3H，J＝6.8Hz).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)276[M+H，100％].[3R-(3R*(R*)，4S*)]-4，5-二甲基-3-(2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-己酸叔丁酯18在-78℃下將雙(三甲代甲硅烷基)氨基鈉(14.4mL，0.014mol的1M在THF中的溶液)加入到在THF(35mL)中的噁唑烷酮17(3.37g，0.012mol)中。35分鐘后，加入溴乙酸叔丁酯(3.5g，0.018mol)并將該溶液立即溫至-40℃。3小時(shí)后，通過添加飽和氯化銨水溶液使反應(yīng)猝滅。分離所得的兩層并用乙醚提取水相。用1M鹽酸、然后用5％氫氧化鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)相。干燥有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。進(jìn)行急驟色譜(9∶1-5∶1己烷/乙酸乙酯梯度)而得到酯18(3.81g，82％)，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，5H)，5.37(dd，1H，J＝8.4和3.1Hz)，4.67(t，1H，J＝8.7Hz)，4.41(dt，1H，J＝12.0和3.5Hz)，4.25(dd，1H，J＝8.68和3.1Hz)，2.65(dd，1H，J＝16.9和12.0Hz)，2.25(dd，1H，J＝16.9和3.5Hz)，1.6(m，1H)，1.45(m，1H)，1.23(s，9H)，1.02(d，1H，J＝6.5Hz)，0.93(d，1H，J＝6.7Hz)，0.80(d，1H，J＝7.0Hz).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)429[M-H+CH3CN，100％]，388[M-H，20％].(3R，4S)-2-(1，2-二甲基-丙基)-琥珀酸4-叔丁酯19向在THF(54mL)/水(15mL)中的噁唑烷酮18(3.62g，9.3mmol)中加入氫氧化鋰的預(yù)混合物溶液(20mL的0.8M水溶液，0.016mol)/H2O2(5.76mL的30％水溶液)。7小時(shí)后，用水稀釋該溶液并加入亞硫酸氫鈉(～10g)。再攪拌0.5小時(shí)后，分離兩層并用乙醚提取水相。用1M鹽酸使水相呈酸性(pH2)并用乙醚提取。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。進(jìn)行急驟色譜(5∶1己烷/乙酸乙酯)而得到酸19(2.1g，95％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.0(m，1H)，2.55(dd，1H，J＝16.6和11.2Hz)，2.27(dd，1H，J＝16.6和3.4Hz)，1.70(m，1H)，1.53(m，1H)，1.45(m，1H)，1.43(s，9H)，0.95(d，1H，J＝6.8Hz)，0.90(d，1H，J＝6.6Hz)，0.83(d，1H，J＝6.8Hz).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)243[M-H，100％].(3R，4S)-3-羥基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯20在0℃下將硼烷-甲基硫復(fù)合物(16mL，0.032mol的2M在THF中的溶液)加入到酸19(1.96g，8mmol)在THF(20mL)中的攪拌溶液中。20小時(shí)后，加入甲醇至終止起泡沫并濃縮該溶液。進(jìn)行急驟色譜(5∶1己烷/乙酸乙酯梯度)而得到醇20(1.29g，70％)，為無色油狀物。1HNMR(CDCl3)δ3.62(m，1H)，2.32(m，1H)，2.14(m，1H)，1.6(m，1H)，1.45(s，9H)，1.35(m，1H)，0.93(d，1H，J＝6.8Hz)，0.86(d，1H，J＝6.8Hz)，0.77(d，1H，J＝6.9Hz).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)175[M-tBu，100％].(3R，4S)-4，5-二甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-己酸叔丁酯21在0℃下將對(duì)甲苯磺酰氯(847mg，4.4mmol)加入到醇6(850mg，3.7mmol)、DMAP(10mg，0.08mmol)和三乙胺(1.23mL，8.88mmol)在CH2Cl2(20mL)中的攪拌溶液中并將該溶液溫至室溫。15小時(shí)后，用1N鹽酸、然后用鹽水洗滌該溶液。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。進(jìn)行急驟色譜(100-92％己烷/乙酸乙酯梯度)而得到甲苯磺酸酯7(1.22g，86％)，為濃稠樹膠。
1H NMR(CDCl3)δ7.80(d，2H，J＝8.2Hz)，7.25(d，2H，J＝8.2Hz)，3.92(m，1H)，2.38(s，3H)，2.20(m，2H)，1.95(m，1H)，1.40(m，1H)，1.32(s，9H)，1.27(m，1H)，0.78(d，1H，J＝6.6Hz)，0.73(d，1H，J＝6.6Hz)，0.63(d，1H，J＝7.1Hz).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)311[85％]，198[100％]，157[95％].(3R，4S)-3-疊氮基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯22將甲苯磺酸酯21(1.19g，3.1mmol)和疊氮化鈉(402mg，6.2mmol)在DMSO(15mL)中的溶液溫至60℃下2.5小時(shí)。加入水(100rnL)并用乙醚提取該溶液。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。進(jìn)行急驟色譜(91己烷/乙酸乙酯)而得到疊氮化物22(628mg，80％)，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.4(dd，1H，J＝12.21和6.11Hz)，3.3(dd，1H，J＝21.11和6.59Hz)，2.30(dd，1H，J＝15.14和3.66Hz)，2.25(m，1H)，2.05(dd，1H，J＝15.14和9.04Hz)，1.55(m，1H)，1.45(s，9H)，1.35(m，1H)，0.95(d，1H，J＝6.59Hz)，0.90(d，1H，J＝6.83Hz)，0.80(d，1H，J＝7.08Hz).MS(m/z)(相對(duì)強(qiáng)度)228[M-N2，35％]，172[M-N2-tBu，100％].(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯23和[4R-[4R*(S*)]]-4-(1，2-二甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮24將在甲醇(50mL)中的疊氮化物8(640mg，2.5mmol)和阮內(nèi)鎳(1g)在氫氣環(huán)境中振搖4小時(shí)。過濾該溶液并將濾液濃縮至得到胺23與內(nèi)酰胺24的混合物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步。(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸(實(shí)施例2)將胺23與內(nèi)酰胺24(500mg)在3M鹽酸中的溶液加熱至回流9小時(shí)，然后在室溫下攪拌15小時(shí)。濃縮該溶液并使所得固體進(jìn)行依次包括離子交換色譜的純化(Dowex 50WX8，強(qiáng)酸)，形成草酸鹽，然后進(jìn)一步通過離子交換色譜法純化(Dowex 50WX8，強(qiáng)酸)而得到實(shí)施例2(343mg)，為白色固體。1H NMR(D2O)δ2.87(m，2H)，2.22(dd，1H，J＝15.4和3.4Hz)，2.12(m，1H)，1.93(dd，1H，J＝15.4和9.5Hz)，1.38(m，1H)，1.12(m，1H)，0.77(d，1H，J＝6.6Hz)，0.74(d，1H，J＝6.6Hz)，0.70(d，1H，J＝6.8Hz).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)174[M+H，100％].
可以按照類似方式制備下列實(shí)施例3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP；3-氨基甲基-4-異丙基-己酸；3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸；3-氨基甲基-4-異丙基-辛酸；3-氨基甲基-4-異丙基-壬酸；3-氨基甲基-4-異丙基-癸酸；和3-氨基甲基-4-苯基-5-甲基-己酸。
方法3
其中R3＝OMe或HR4＝Me，Etn＝0至2可以通過用諸如鹽酸等這類酸的水溶液在室溫-回流溫度下處理由結(jié)構(gòu)29的化合物制備結(jié)構(gòu)30的化合物。作為另一種選擇，可以通過用三氟乙酸在諸如CH2Cl2或EtOAc等這類溶劑中處理由結(jié)構(gòu)32的化合物制備結(jié)構(gòu)30的化合物。可以通過對(duì)諸如化合物31這類Boc保護(hù)的內(nèi)酰胺進(jìn)行堿為介體的水解制備化合物32，其中化合物31自身可以通過用二碳酸二叔丁酯在諸如THF等這類溶劑中處理由結(jié)構(gòu)29的化合物制備。例如，用氫氧化鈉水溶液處理Boc-內(nèi)酰胺31可以產(chǎn)生酸32。
可以通過用鈉或鋰金屬在氨中處理由結(jié)構(gòu)28(n＝0)的化合物制備結(jié)構(gòu)29的化合物。優(yōu)選使用鈉金屬在氨中進(jìn)行該反應(yīng)。另一方面，可以通過用硝酸高鈰銨(ceric ammonium nitrate)在乙腈和水的混合物中處理由結(jié)構(gòu)28(n＝1或2)的化合物制備結(jié)構(gòu)29的化合物。文獻(xiàn)中已知用于從氮上除去取代的烷氧基芐基的其它方法描述在Green的《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groupsin OrganicSynthesis)，Wiley，2ed，1991中并可以使用它們。
可以通過本領(lǐng)域中公知形成碳-碳鍵的反應(yīng)由結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG為離去基，諸如鹵化物或磺酸烷基酯，優(yōu)選可以使用碘化物)制備結(jié)構(gòu)28的化合物。文獻(xiàn)中存在幾種使有機(jī)鹵化物或有機(jī)烷基磺酸酯與有機(jī)金屬試劑在有各種金屬鹽存在下偶聯(lián)的方法，它們概括在《綜合有機(jī)合成》(Comprehensive Organic Synthesis)第3卷413中，可以使用它們。例如，可以在有鎂金屬、碘和溴化銅二甲硫存在的諸如四氫呋喃等這類溶劑中用合適的仲鹵化物(secondary halide)(氯化物或碘化物)處理由結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG為碘化物)制備結(jié)構(gòu)28的化合物。另一方面，可以使用El Marini在《合成》(Synthesis)，19921104中所述的方法。因此，可以在鎂、碘和有四氯銅酸鋰存在的諸如四氫呋喃等這類溶劑中用合適的甲基取代的仲鹵化物、諸如碘化物處理由結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG為碘化物)制備結(jié)構(gòu)28的化合物。
結(jié)構(gòu)27的化合物引入了合適的離去基團(tuán)，這種離去基團(tuán)可以與合適的親核體進(jìn)行親核取代。這類離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵化物，諸如氯化物、溴化物或碘化物；和磺酸酯類，諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、nosylate等。
可以通過用碘、三苯膦和咪唑在諸如甲苯等這類溶劑中處理由結(jié)構(gòu)26的化合物制備結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG＝碘化物)。
可以通過用金屬硼氫化物、諸如硼氫化鈉在諸如四氫呋喃或DME等這類溶劑中處理由結(jié)構(gòu)25的化合物制備結(jié)構(gòu)26的化合物。
可以按照與Zoretic等在《有機(jī)化”學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1980；45810-814或Nielsen等在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1990；3371-77中所述步驟類似的方式、使用合適的芐胺制備化合物25，所述合適的芐胺諸如、但不限于芐胺、4-甲氧基芐胺或2，4-二甲氧基芐胺。
作為可以選擇的手段，可以用金屬鈉和氨處理結(jié)構(gòu)26的化合物而得到4-羥甲基-吡咯烷酮，可以使其碘化而得到4-碘甲基-吡咯烷酮。然后可以按照上述步驟使4-碘甲基-吡咯烷酮與有機(jī)金屬試劑偶聯(lián)而避免內(nèi)酰胺的氮如下得到保護(hù)。

可以使用與上述結(jié)構(gòu)33的內(nèi)酰胺類似的方法(參見Nielsen等《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)，1990；3371-77的一般制備方法)，由此在最終氨基酸的C3上建立固定的立體化學(xué)。
可以按照這種方式制備的化合物包括3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；
(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；(3S)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；(3S)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；
(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(E)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；(Z)-(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；
3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；和(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸。
方法4
可以通過在-78℃-室溫下和諸如二氯甲烷這類溶劑中用二乙氨基硫三氟化物處理由結(jié)構(gòu)39的化合物制備結(jié)構(gòu)40的化合物。使醇類氟化的其它方是已知的且可以以Wilkinson在《化學(xué)綜述》(Chem.Rev.)1992；92505-519中的方法作為典型使用?？梢匀缟鲜龇椒?中所述將結(jié)構(gòu)40的化合物轉(zhuǎn)化成必需的γ-氨基酸。
可以通過下列步驟由結(jié)構(gòu)38的化合物制備結(jié)構(gòu)39的化合物在諸如THF和水這類溶劑中用四氧化鋨和高碘酸鈉處理并在諸如乙醇這類溶劑中用硼氫化鈉還原所得中間體。
可以按照方法3中所述的原理由結(jié)構(gòu)33的化合物制備結(jié)構(gòu)38和34的化合物。
合成醇39(n＝0)的另一種可選的方法包括在諸如四氫呋喃或DME等這類溶劑中用金屬硼氫化物、諸如硼氫化鈉處理結(jié)構(gòu)36的化合物而得到結(jié)構(gòu)37的化合物，可以按照與制備結(jié)構(gòu)40化合物類似的方式使結(jié)構(gòu)37的化合物氟化?？梢酝ㄟ^在室溫-回流的溫度下在含水DMSO中用氯化鈉或氯化鋰處理由結(jié)構(gòu)35的化合物制備結(jié)構(gòu)36的化合物。優(yōu)選使用氯化鈉在回流狀態(tài)下的含水DMSO中進(jìn)行該反應(yīng)。通過在諸如DMSO或THF等這類溶劑中用合適的甲基丙二酸二酯、諸如甲基丙二酸二甲酯等與氫化鈉處理由結(jié)構(gòu)34的化合物制備結(jié)構(gòu)35的化合物。優(yōu)選通過下列步驟進(jìn)行該反應(yīng)將NaH加入到甲基丙二酸二甲酯在DMSO中的溶液中，隨后添加預(yù)溶于DMSO的內(nèi)酰胺34(其中LG優(yōu)選為碘化物或如方法3中所定義)。
可以通過上述方法將化合物39和37轉(zhuǎn)化成帶有羥基的游離氨基酸。
可以按照這種方式制備下列化合物(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；(3S)-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；和(3S)-3-氨基甲基-6-羥基-5-甲基-己酸。
方法5 可以通過在諸如DMSO或THF等這類溶劑中用合適的烷基碘(或磺酸烷基酯)、諸如甲基碘等和堿、諸如正丁基鋰或氫化鈉等處理由結(jié)構(gòu)39的化合物制備結(jié)構(gòu)41的化合物。優(yōu)選通過下列步驟進(jìn)行該反應(yīng)將NaH加入到醇在DMSO中的溶液中，隨后添加烷基碘并在室溫-回流的溫度下加熱該反應(yīng)混合物。如上所述將結(jié)構(gòu)41的化合物轉(zhuǎn)化成γ-氨基酸。
另一方面，可以通過在諸如DMSO或THF等這類溶劑中處理合適的烷氧基陰離子由結(jié)構(gòu)42的化合物(其中LG＝碘化物、溴化物或磺酸酯，如方法3中的實(shí)例所述)衍生結(jié)構(gòu)41的化合物。還可以如方法3中概括的步驟將結(jié)構(gòu)42的化合物用作形成碳-碳鍵的底物。
可以按照這種方式制備的化合物包括(3S)-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-乙氧基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-6-羥基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-乙氧基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；和(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸。
方法6
可以如上所述并通過Hoekstra等在《有機(jī)過程研究和研發(fā)》(Organic Process Research and Development)1997；126-38中所述的一般步驟由結(jié)構(gòu)45的化合物制備結(jié)構(gòu)53的化合物。
可以通過用三氧化鉻在水/硫酸中的溶液處理由結(jié)構(gòu)44的化合物制備結(jié)構(gòu)45的化合物?？梢允褂肏udlicky在《有機(jī)化學(xué)中的氧化》(Oxidations in Organic Chemistry)-ACS?？?86，ACS 199077中具體所述的在44中裂解烯的可選方法。
可以通過本領(lǐng)域中公知的形成碳-碳鍵的反應(yīng)和方法3中所述由(S)-香茅基溴制備結(jié)構(gòu)44的化合物(其中R2＝烷基、支鏈烷基、環(huán)戊基、烷基-環(huán)烷基)。還可以將用烷氧基陰離子取代在(S)-香茅基溴中的鹵化物用于形成結(jié)構(gòu)44的化合物，其中R＝烷氧基或苯氧基醚類(和如通式1的其合適的取代物)。另一方面，可以通過用堿、諸如氫化鈉處理(S)-香茅醇并用合適的烷基鹵處理所得的醇鹽而得到醚類來提供結(jié)構(gòu)44的化合物。在另-種方法中，可以使用合適的金屬硼氫化物或使用氫化鋁種類、諸如LAH將(S)-香茅基溴(或合適的磺酸酯，諸如、但不限于甲磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯酯)還原成(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解對(duì)R-或S-香茅醇或R-或S-香茅基溴的合理選擇可以產(chǎn)生必需的最終氨基酸C5上的異構(gòu)體。
可以按照這種方式制備的化合物包括(3S，5S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-異丙氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-芐氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；(3S，SR)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；和(3S，5R)-3-氨基甲基-5，10-二甲基-十一酸。
方法7 可以通過在諸如CH2Cl2這類溶劑中用二乙基醚合三氟化硼和三乙基硅烷處理由結(jié)構(gòu)57的化合物制備結(jié)構(gòu)58的化合物。另一方面，可以使用Meyers在《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1993；5836-42中所述的方法，由此在諸如THF/甲醇這類溶劑中用氰基硼氫化鈉與3％在甲醇中的HCl處理結(jié)構(gòu)57的化合物。
可以按照Koot在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1992；337969-7972中的步驟在諸如DMF等這類溶劑中用二甲胺處理由結(jié)構(gòu)56的化合物制備結(jié)構(gòu)57的化合物。
可以通過下列步驟由結(jié)構(gòu)54的化合物制備結(jié)構(gòu)56的化合物在標(biāo)準(zhǔn)金屬轉(zhuǎn)移條件下用tBuLi處理合適的伯鹵化物55(碘化物、溴化物或氯化物)并用合適的銅鹽處理所得的有機(jī)金屬試劑，所述的銅鹽諸如、但不限于溴化銅或碘化銅。將所得有機(jī)銅酸鹽加入到在諸如THF等這類溶劑中的內(nèi)酰胺中(參見Koot等《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1992；571059-1061對(duì)制備手性內(nèi)酰胺54所述)。該方法以Koot在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1992；337969-7972中的方法為典型。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解對(duì)R-或S-伯鹵化物55的合理選擇可以產(chǎn)生必需的最終氨基酸C5上的異構(gòu)體。
可以按照這種方式制備的化合物包括(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-異丙氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-叔丁氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-氟甲氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-異丙氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-芐氧基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5，10-二甲基-十一酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；和(E)-(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一-7-烯酸。
方法8 可以通過在Mitsunobu在《合成》(Synthesis)19811中所述的條件下用適當(dāng)取代的苯酚(包括苯酚自身)處理由結(jié)構(gòu)59的化合物制備結(jié)構(gòu)60的化合物。
可以通過在氨中用金屬鈉或鋰等處理由結(jié)構(gòu)39的化合物制備結(jié)構(gòu)59的化合物。優(yōu)選使用在氨中的金屬鈉進(jìn)行該反應(yīng)。
對(duì)化合物60進(jìn)行直接水解可以產(chǎn)生所需的氨基酸且可以使用通過水解被Boc保護(hù)的內(nèi)酰胺的手段。
可以按照這種方式制備的化合物包括(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(4-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(2-硝基-苯氧基)-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(4-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(3-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(2-氟-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基6-(2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸；和(3S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸。
方法9C-4取代的類似物的合成 可以通過在有諸如阮內(nèi)鎳這類催化劑存在和諸如三乙胺這類堿存在的有機(jī)溶劑、例如甲醇中用50psi下的氫氣處理63由結(jié)構(gòu)63的化合物制備結(jié)構(gòu)64的化合物。然后在室溫-回流的溫度下用諸如6N HCl這類酸水溶液處理所得產(chǎn)物?？梢允顾没旌衔镞M(jìn)行離子交換色譜以分離產(chǎn)物64。
可以通過在諸如DMSO或THF等這類溶劑中用合適的堿和烷基化試劑處理由結(jié)構(gòu)62B的化合物制備結(jié)構(gòu)63的化合物，所述的堿諸如、但不限于氫化鈉、正丁基鋰等，且所述的烷基化試劑諸如叔丁基溴乙酸酯或芐基溴乙酸酯。通過用氫化鈉處理結(jié)構(gòu)62B化合物在THF中的溶液并用叔丁基溴乙酸酯使所得陰離子烷基化來進(jìn)行該反應(yīng)。
可以通過在50℃-回流的溫度下在諸如DMSO水溶液這類溶劑中用氯化鈉處理由結(jié)構(gòu)62A的化合物制備結(jié)構(gòu)62B的化合物。
可以通過下列步驟由結(jié)構(gòu)61的化合物制備結(jié)構(gòu)62A的化合物在有銅鹽存在的溶劑、諸如THF或乙醚中用合適的烷基金屬鹵化物、諸如烷基鋰試劑或有機(jī)鎂鹵化物處理，所述的銅鹽諸如、但不限于碘化銅、溴化銅二甲硫。另一方面，可以在室溫或低于室溫下用烷基鎂氯化物在諸如乙醚這類溶劑中處理腈來進(jìn)行該反應(yīng)。
可以按照文獻(xiàn)中公知的異丁醛與甲基氰基乙酸酯之間縮合的步驟制備諸如61這類化合物。
方法10C-4取代 可以按照兩步由疊氮化物71制備雙支鏈的3-取代的GABA類似物通過在有貴金屬催化劑、諸如5％鈀/碳存在下氫化疊氮化物71并用強(qiáng)酸、諸如6N HCl在回流狀態(tài)下水解所得內(nèi)酰胺。然后可以使用離子交換色譜法分離終產(chǎn)物72。
可以按照兩步制備化合71通過在諸如0℃這樣的溫度下在諸如乙醇這類溶劑中用HBr處理內(nèi)酯、諸如70并使所得溴化物與疊氮化鈉在10℃-80℃的溫度下和諸如二甲亞砜這類溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
可以按照兩步制備內(nèi)酯70通過在0℃-100℃的溫度下和有催化量的三氯化釕存在的溶劑、諸如乙腈中用氧化劑、諸如高碘酸鈉氧化化合物、諸如69并在甲醇中、隨后在25℃-70℃的溫度下用碳酸鉀處理所得化合物且然后在環(huán)境溫度和回流狀態(tài)的諸如THF這類溶劑或諸如HCl水溶液這類酸水溶液中用諸如對(duì)甲苯磺酸這類酸處理。
可以通過下列步驟制備化合物諸如69用氫化物還原劑、諸如氫化鋁鋰在諸如乙醚或THF這類溶劑中還原諸如68這類化合物并使所得醇與?；噭?、諸如乙酸酐在有堿、諸如三乙胺或吡啶等存在下反應(yīng)。
可以通過在有貴金屬催化劑、諸如5％鈀/碳存在的溶劑、例如乙醇中與約50psi下的氫氣反應(yīng)由諸如67這類化合物制備結(jié)構(gòu)68的化合物?？梢酝ㄟ^使結(jié)構(gòu)66的化合物與用溴化氫氣飽和的乙醇溶液反應(yīng)制備通式67的化合物?？梢酝ㄟ^在諸如-78℃這樣的溫度下和諸如THF這類溶劑中用強(qiáng)堿、諸如二異丙基胺鋰處理諸如酮這類化合物而并使所得陰離子與諸如芐基溴或芐基碘這類化合物反應(yīng)由諸如65這類化合物制備諸如66這類化合物?？梢愿鶕?jù)文獻(xiàn)中公知的方法制備旋光形式的結(jié)構(gòu)66的化合物(R＝H或低級(jí)烷基)(Davies，《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1999；64(23)8501-8508；Koch《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1993；58(10)2725-37；Afonso，《四面體》(Tetrahedron)1993；49(20)4283-92；Bertus，《四面體-不對(duì)稱》(Tetrahedron，Asymmetry)1999；10(7)1369-1380；Yamamoto，《美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志》(J.Am.Chem.Soc.)1992；114(20)7652-60)。
具體實(shí)施例實(shí)施例33-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成
1-芐基-4-羥基甲基-吡咯烷-2-酮74將硼氫化鈉(8.0g，0.211mol)加入到甲基-1-芐基-5-氧代-3-吡咯烷甲酸酯73(參見Zoretic等《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)1980；45810-814的一般合成方法)(32.0g，0.137mol)在1，2-二甲氧基乙烷(600mL)中的溶液中并回流19小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至室溫并加入200mL水。用1M檸檬酸使反應(yīng)猝滅并在減壓下濃縮。用二氯甲烷提取殘余物、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干而得到17.47g、62％的醇74，為澄清油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.38(d，1H，J＝14.7)，4.46(d，1H，J＝14.7)，3.56(m，2H)，3.36(m，1H)，3.10(m，1H)，2.52(m，2H)，2.26(m，1H).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)207[M+2H，66％].IR(KBr)3345，2946，2866，1651，1445，1025，737，和698cm-1.
1-芐基-4-碘甲基-吡咯烷-2-酮75向在210mL甲苯中的醇內(nèi)酰胺74(11.18g，0.056mol)中依次加入三苯膦(20.0g，0.076mol)、咪唑(10.8g，0.159mol)和碘(19.0g，0.075mol)。將該混懸液攪拌1.5小時(shí)后，將上清液傾入另一燒瓶。用乙醚將粘性黃色殘余物洗滌兩次并合并溶液。蒸發(fā)溶劑并將殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1∶1丙酮/己烷洗脫而得到7.92g、46％的碘內(nèi)酰胺75，為黃色油狀物。1H NMR(CDCl3)δ7.25(m，5H)，4.38(d，1H，J＝14.6)，4.46(d，1H，J＝14.6)，3.38(dd，1H，J＝7.8和2.2)，3.20(dd，1H，J＝5.6和4.4)，3.12(dd，1H，J＝7.3和2.4)，2.96(dd，1H，J＝5.8和4.4)，2.60(m，2H)，2.22(dd，1H，J＝10.5和9.7).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)224[M-H-Bn，94％]，317[M+2H，64％].IR 3027，2917，1688，1438，1267，和701cm-1.
1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76
向在氮?dú)猸h(huán)境中的鎂粉(0.50g，0.021mol)在15mL干THF中的混懸液中加入碘晶體和2-溴戊烷(2.88g，0.019mol)。在定期用冰浴將冷卻的放熱反應(yīng)后，將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時(shí)。在0℃下加入8毫升Li2CuCl4(由84mg LiCl和134mg CuCl2在10mL干THF中制備)，隨后滴加在15mL干THF中的1-芐基-4-碘甲基-吡咯烷-2-酮75并將所得混懸液在0℃下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。在室溫下持續(xù)攪拌1小時(shí)，此后用飽和氯化銨溶液猝滅。加入水以溶解形成的沉淀且然后用乙醚提取該溶液并用硫酸鎂干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑并對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠色譜，用1∶1丙酮/己烷洗脫而得到1.13g、69％的1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76。1H NMR(CDCl3)δ7.30(m，5H)，4.44(m，2H)，3.32(m，1H)，2.86(m，1H)，2.56(m，1H)，2.40(m，1H)，2.10(m，1H)，1.30(m，6H)，1.10(m，1H)，0.90《m，6H).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)261[M+2H，100％]，301[M-H+CH3CN，82％]，260[M+H，72％].
4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77將安裝了干冰冷凝器的250mL 3-頸燒瓶冷卻至-78℃。將氨(80mL)冷凝入燒瓶并加入在15mL THF中的1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76(1.67g，0.006mol)。加入新切割的鈉珠至持續(xù)出現(xiàn)深藍(lán)色為止。除去冷卻浴并將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下(-33℃)攪拌1小時(shí)。用氯化銨使反應(yīng)猝滅并蒸發(fā)過量的氨。用水稀釋所得殘余物、用二氯甲烷提取并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，隨后進(jìn)行硅膠色譜，用1∶1丙酮/己烷洗脫而得到0.94g、86％的4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77。1H NMR(CDCl3)δ6.25(br，1H)，3.44(m，1H)，2.95(m，1H)，2.54(m，1H)，2.40(m，1H)，1.98(m，1H)，1.30(m，6H)，0.80(m，6H).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)212[M+2H+CH3CN，100％]，171[M+2H，72％]，170[M+1H，65％].
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實(shí)施例3)將4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77(0.94g，0.007mol)溶于70mL的6N HCl并回流20小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶液并使殘余物的水溶液上已經(jīng)用HPLC級(jí)水洗滌的Dowex 50WX 8-100(強(qiáng)酸)離子交換樹脂。首先用水將柱洗脫至洗脫液為恒定pH且然后用5％氫氧化銨溶液洗脫。蒸發(fā)氫氧化銨級(jí)分并與甲苯共沸。用丙酮洗滌白色固體、過濾并在真空烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)而得到氨基酸0.61g，59％。
1H NMR(CD3OD)δ3.00(m，1H)，2.85(m，1H)，2.48(m，1H)，2.30(m，1H)，2.14(brm，1H)，1.60(brm，1H)，1.38(m，4H)，1.18(m，2H)，0.60(m，6H).MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)188[M+H，100％].
實(shí)施例43-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸的合成
實(shí)施例41-(4-甲氧基-芐基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯79將在0℃下在甲醇(40mL)中的4-甲氧基芐胺(42g，0.306mol)加入到在甲醇(13mL)中的衣康酸二甲酯(48g，0.306mol)中。將該溶液在室溫下攪拌4天。將1N HCl加入到該溶液中，隨后加入乙醚。分離兩層并用乙醚提取水相。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)。在過濾干燥劑時(shí)，收集從溶液中沉淀的所需物質(zhì)79并在真空中干燥。23.26g，29％。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)264[M+H，100％].對(duì)C14H17N1O4計(jì)算的分析值C，63.87；H，6.51；N，5.32。測(cè)定值C，63.96；H，6.55；N，5.29。
4-羥甲基-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮80在室溫下將NaBH4(15g，0.081mol)分部分加入到在乙醇(600mL)中的79中。4.5小時(shí)后，向該反應(yīng)體系中小心加入水(～200mL)并將該溶液在室溫下攪拌過夜。通過過濾除去所得固體并濃縮濾液至得到醇80，為油狀物。15.33g，81％.MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)235[M+H，100％]。4-碘甲基-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮81向在PhMe中的醇80(12.9g，0.055mol)中加入三苯基膦(20g，0.077mol)、咪唑(10.8g，0.16mol)和碘(19g，0.075mol)。將該混懸液在室溫下攪拌5小時(shí)。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液并分離兩層。用乙醚提取水相并用鹽水洗滌合并的有機(jī)相、干燥(MgSO4)并濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜(6∶1-4∶1甲苯/丙酮)而得到碘化物81，為油狀物。11.9g，63％。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)346[M+H，100％]。4-(2，4-二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮82
使用與制備1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76類似的步驟得到4-(2，4-二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮，為油狀物。1.22g，29％。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)304[M+H，100％]。4-(2，4-二甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮83向在0℃下在MeCN(20mL)中的內(nèi)酰胺(1.17g，3.86mmol)中加入在H2O(10mL)中的硝酸高鈰銨(4.2g，7.7mmol)。50分鐘后，再加入部分硝酸高鈰銨(2.1g，3.86mmol)并在1小時(shí)后，使該混合物吸附在硅膠上并進(jìn)行急驟色譜而得到油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)183[M+H，100％]。
3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸(實(shí)施例4)使用與制備3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實(shí)施例3)類似的步驟得到氨基酸，為固體。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)202[M+H，100％]。
實(shí)施例5(S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成
實(shí)施例5(S)-4-羥甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮84向在EtOH(600mL)中的酯33(49g，0.198mol)中加入硼氫化鈉(22g，0.595mol)。7小時(shí)后，小心加入1M檸檬酸并在停止放出泡沫后，加入水使反應(yīng)完全停止。在減壓下除去乙醇并加入乙酸乙酯。分離所得兩層，用EtOAc提取水相并干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且濃縮至得到重油。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)[M+H，100％]。
(S)-4-碘甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮85使用與化合物80碘化相似的步驟得到碘化物85，為油狀物。35.2g，56％。對(duì)C13H16I1N1O1計(jì)算的分析值C，47.43；H，4.90；N，4.25.測(cè)定值C，47.41；H，4.83；N，4.17。
4-(2-甲基-戊基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮86使用與制備1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76相似的步驟得到2.71g、81.0％的86，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)274[M+1H，100％]，315[M+H+CH3CN，65％]。
(S)-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮87使用與制備4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77相似的步驟得到1.14g、72.8％的87，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)170[M+1H，10％]，211[M+1H+CH3CN，90％]。
實(shí)施例5(S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸使用與制備3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實(shí)施例3)相似的步驟得到氨基酸(實(shí)施例5)0.88g，74.3％。
1H NMR(CD3OD)δ2.95(m，1H)，2.80(m，1H)，2.40(m，1H)，2.25(m，1H)，2.05(brm，1H)，1.50(brm，1H)，1.30(m，4H)，1.10(m，2H)，0.90(m，6H).
MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)188[M+1H，100％]，186[M-1H，100％]，229[M+1H+CH3CN，30％].
實(shí)施例6(S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸的合成 (S)-4-(2-甲基-戊-4-烯基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮88使用與制備1-芐基-4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76相似的步驟得到加合物88，為油狀物。6g，74％。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)272[M+H，100％]。
(S)-4-(4-羥基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮89將OsO4(2mL的4％在t-BuOH中的溶液)加入到在THF/H2O(3∶1，100mL)中的烯烴88(5.8g，0.021mol)中。1小時(shí)后，加入高碘酸鈉(11.4g，0.053mol)。2小時(shí)后，過濾該混懸液并用二氯甲烷洗滌固體。濃縮濾液并使殘余物與甲苯一起共沸。將殘余物溶于乙醇并加入硼氫化鈉(2.5g)。將該混懸液在室溫下攪拌過夜。加入1N檸檬酸并用乙醚稀釋該混合物。分離所得兩層并用乙醚提取水相且干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜(1∶1己烷/EtOAc)而得到油狀物。4.2g，73％。MS，MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)276[M+H，100％]。(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮90向在室溫下的在DMSO(60mL)中的醇89(2g，7.66mmol)中加入NaH(368mg，在油中60％)。30分鐘后，加入甲基碘(1.08g，7.66mmol)并將該溶液在室溫下攪拌過夜，此時(shí)，用水(500mL)稀釋該反應(yīng)體系。用乙醚提取該溶液并干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)且濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜(90％-50％己烷/丙酮)而得到產(chǎn)物90，為油狀物(1.1g，52％)。MS m/z 290(M+H，100％)。
(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-酮91使用與制備4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77相似的步驟得到內(nèi)酰胺91，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)186[M+H，100％]。
實(shí)施例6(S)-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸按照與合成實(shí)施例3類似的方式進(jìn)行。使分離自離子交換色譜的所得氨基酸從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到實(shí)施例6，為白色固體。MSm/z 204(M+H，100％)。對(duì)C10H21N1O3計(jì)算的分析值C，59.09；H，10.41；N，6.89。測(cè)定值C，58.71；H，10.21；N，6.67。
實(shí)施例7(S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸的合成
實(shí)施例72-甲基-2-[(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-丙二酸二甲酯92向在室溫下的在DMSO(7mL)中的甲基丙二酸二甲酯(1.06g，7.29mmol)中加入NaH(291mg的60％在油中的分散液)。在停止起泡沫后，加入在DMSO(5mL)中的內(nèi)酰胺85(2g，7.29mol)。1小時(shí)后，加入水并用乙醚提取該水溶液。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜(1∶1己烷/丙酮)而得到產(chǎn)物，為油狀物(1.7g，81％)。MS m/z 348(M+H，100％)。
2-甲基-3-[(S)-5-氧代-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基]-丙酸甲酯93將酯92(483mg，1.4mmol)、NaCl(104mg，1.8mmol)、水(105μL)和DMSO(5mL)加熱至回流2小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，加入水并用乙醚提取該水溶液。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜(80％-66％己烷/丙酮)而得到油狀物(160mg，40％)。MSm/z 290(M+H，100％)。
(S)-4-(3-羥基-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮37向在EtOH(100mL)中的酯93(4.82g，0.017mol)中加入NaBH4(3.7g，0.10mol)并將該混合物加熱至回流2.5小時(shí)。將該溶液冷卻至0℃并小心加入1M檸檬酸，隨后加入水。將該溶液濃縮至加入體積的一半并用乙醚提取。干燥合并的有機(jī)提取物(MgSO4)并濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜(1∶1己烷/丙酮)而得到產(chǎn)物，為油狀物(2.6g，59％)。MS m/z 262(M+H，100％)。
(S)-4-(3-氟-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮94向在-78℃下在CH2Cl2(20mL)中的DAST(1g，6.2mmol)中加入在CH2Cl2(10mL)中的醇37。在-78℃下1小時(shí)后，將該溶液溫至室溫。7小時(shí)后，用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地使該溶液猝滅并分離兩層。干燥有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜(90％-66％己烷/丙酮)而得到產(chǎn)物，為油狀物(600mg，37％)。MS m/z 264(M+H，100％)。(S)-4-(3-氟-2-甲基-丙基)-1-吡咯烷-2-酮95使用與制備4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77類似的步驟得到內(nèi)酰胺，為油狀物(242mg，68％)。MS m/z 159(M，100％)。
實(shí)施例7(S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸按照與合成實(shí)施例3類似的步驟進(jìn)行。使分離自離子交換色譜的所得氨基酸從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到實(shí)施例7，為白色固體。MS m/z 177(M，100％)。對(duì)C8H16F1N1O20.02H2O計(jì)算的分析值C，54.11；H，9.10；N，7.89。測(cè)定值C，53.75；H，9.24；N，7.72。
實(shí)施例8(S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸的合成
實(shí)施例8(S)-4-(3-甲氧基-2-甲基-丙基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮96使用與制備(S)-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮90類似的步驟得到醚96，為油狀物(90mg，37％)。MS m/z 276(M+H，100％)。
(S)-4-(3-甲氧基-2-甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮97使用與制備4-(2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮77類似的步驟得到醚97，為油狀物(760mg，93％)。MS m/z 171(M+H，100％)。
實(shí)施例8(S)-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸按照與合成實(shí)施例3類似的步驟進(jìn)行。使分離自離子交換色譜的所得氨基酸從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到實(shí)施例8，為白色固體。MS m/z 190(M+H，100％)。對(duì)C9H19N1O3計(jì)算的分析值C，57.12；H，10.12；測(cè)定值C，57.04；H，10.37；N，7.30。第二批從母液中沉淀(經(jīng)1H NMR證實(shí)1∶5比例的C5異構(gòu)體)。MS m/z 190(M+H，100％)。
實(shí)施例9(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽的合成
(R)-2，6-二甲基-壬-2-烯98向在0℃下的在THF(800mL)中的(S)-香茅基溴(50g，0.228mol)中加入LiCI(4.3g)，隨后加入CuCl2(6.8g)。30分鐘后，加入氯化甲基鎂(152mL的3M在THF中的溶液，Aldrich)并將該溶液溫至室溫。10小時(shí)后，將該溶液冷卻至0℃并小心加入飽和氯化銨水溶液。分離所得的兩層并用乙醚提取水相。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并濃縮至得到油狀物。32.6g；93％。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
(R)-4-甲基-庚酸99在50分鐘內(nèi)向在丙酮(433mL)中的烯烴98(20g，0.13mol)中加入CrO3(39g，0.39mol)在H2SO4(33mL)/H2O(146mL)中的溶液。6小時(shí)后，再加入一定量的在H2SO4(22mL)/H2O(100mL)中的CrO3(26g，0.26mol)。12小時(shí)后，用鹽水稀釋該溶液并用乙醚提取該溶液。干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并濃縮。進(jìn)行急驟色譜法(梯度6∶1-2∶1己烷/EtOAc)而得到產(chǎn)物99，為油狀物。12.1g；65％.MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)143[M-H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮100向在0℃下在THF(500mL)中的酸99(19g，0.132mol)和三乙胺(49.9g，0.494mol)中加入三甲基乙酰氯(20g，0.17mol)。1小時(shí)后，加入LiCl(7.1g，0.17mol)，隨后加入噁唑烷酮(30g，0.17mol)。將該混合物溫至室溫并在16小時(shí)后，通過過濾濾出濾液并在減壓下濃縮該溶液。進(jìn)行急驟色譜法(7∶1己烷/EtOAc)而得到產(chǎn)物100，為油狀物。31.5g；79％。[α]D＝5.5(c 1在CHCl3中)。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)304[M+H，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯101向在-50℃下在THF(200ml)中的噁唑烷酮100(12.1g，0.04mol)中加入NaHMDS(48mL的1M在THP中的溶液)。30分鐘后，加入叔丁基溴乙酸酯(15.6g，0.08mol)。將該溶液在-50℃下攪拌4小時(shí)且然后溫至室溫。16小時(shí)后，加入氯化銨的飽和水溶液并分離兩層。用乙醚提取水相并干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且濃縮。進(jìn)行急驟色譜法(9∶己烷/EtOAc)而得到產(chǎn)物101，為白色固體。12g；72％。[α]D＝30.2(c1在CHCl3中)。13C NMR(100MHz；CDCl3)176.47，171.24，152.72，133.63，128.87，125.86，80.85，78.88，55.34，39.98，38.77，38.15，37.58，30.60，28.23，20.38，20.13，14.50，14.28.
(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔丁酯102向在0℃下的在H2O(73mL)和THF(244mL)中的酯101(10.8g，0.025mol)中加入LiOH(51.2mL的0.8M溶液)和H2O2(14.6mL的30％溶液)的預(yù)混合溶液。4小時(shí)后，再加入12.8mL LiOH(0.8M溶液)和3.65mL的H2O2(30％溶液)。30分鐘后，加入亞硫酸氫鈉(7g)、亞硫酸鈉(13g)和水(60mL)，隨后加入己烷(100mL)和乙醚(100mL)。分離兩層并用乙醚提取水層。將合并的有機(jī)相濃縮至得到油狀物，將其溶于庚烷(300mL)。過濾除所得固體并干燥濾液(MgSO4)且濃縮至得到油狀物(6g，93％)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)257[M+H，100％]。
(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103向在0℃下的在THF(100mL)中的酸102(3.68g，0.014mol)中加入BH3.Me2(36mL的2M在THF中的溶液，Aldrich)，此時(shí)，將該溶液溫至室溫。15小時(shí)后，向該溶液中謹(jǐn)慎加入冰(為控制起泡)，隨后加入鹽水。用乙醚提取該溶液并干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且在減壓下濃縮。進(jìn)行急驟色譜法(4∶1己烷/EtOAc)而得到醇103，為油狀物(2.0g，59％)。13CNMR(100MHz；CDCl3)173.56，80.85，65.91，39.74，39.20，38.90，35.65，29.99，28.31，20.18，19.99，14.56.(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104向在室溫下在CH2Cl2(40mL)中的醇103(1.98g，8.1mmol)中加入三乙胺(2.4g，0.024mol)、DMAP(20mg)和甲苯磺酰氯(2.3g，0.012mol)。14小時(shí)后，加入1N HCl并分離兩層。用乙醚提取水相并干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)且濃縮。進(jìn)行急驟色譜法(95％己烷/EtOAc)而得到甲苯磺酸酯104，為油狀物(2.94g，91％)。13C NMR(100MHz；CDCl3)171.60，144.92，133.07，130.02，128.12，80.80，72.15，39.73，38.09，37.89，32.67，29.71，28.22，21.83，20.10，19.54，14.49.
(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105在DMSO(30mL)中將甲苯磺酸酯104(2.92g，7.3mmol)和疊氮化鈉(1.43g，0.02mol)溫至～50℃。2小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫并用水稀釋。用乙醚提取該溶液并干燥合并的有機(jī)相(MgSO4)并濃縮至得到油狀物。1.54g，79％。通過急驟色譜法進(jìn)一步純化(95％己烷/EtOAc)而得到油狀物。[α]D＝-8.3(c1在CHCl3中)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)172.01，80.73，54.89，39.73，39.46，39.00，33.40，29.85，28.30，20.15，19.82，14.52.(S)-4-((R)-2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮107和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯106用5％Pd/C處理氮化物105并在氫氣環(huán)境中振搖20小時(shí)，此時(shí)再加入200mg的5％Pd/C。6小時(shí)后，濃縮濾液至得到油狀物，通過1H NMR發(fā)現(xiàn)為伯胺106與內(nèi)酰胺107的混合物(1.75g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
實(shí)施例9(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽用3N HCl(40mL)處理伯胺106與內(nèi)酰胺107的混合物(1.74g)并將該溶液溫至50℃下4小時(shí)，然后冷卻至室溫。12小時(shí)后，濃縮該溶液并使殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到氨基酸，為白色固體605mg。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)188[M+H，100％]。對(duì)C10H21N1O2H1Cl1計(jì)算的分析值C，53.68；H，9.91；N，6.26。測(cè)定值C，53.83；H，10.12；N，6.07。
實(shí)施例10(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
甲磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯酯108向在0℃下在CH2Cl2(800mL)中的S-(-)-香茅醇(42.8g，0.274mol)和三乙胺(91mL，0.657mol)中加入在CH2Cl2(200mL)中的甲磺酰氯(26mL，0.329mol)。在0℃下2小時(shí)后，用1N HCl、然后用鹽水洗滌該溶液。干燥有機(jī)相(MgSO4)并濃縮至得到油狀物(60.5g，94％)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
1H NMR(400MHz；CDCl3)5.05(1H，m)，4.2(2H，m)，2.95(3H，s)，1.98(2H，m)，1.75(1H，m)，1.6(3H，s)，1.5(4H，m)，1.35(2H，m)，1.2(1H，m)，0.91(3H，d，J＝6.5Hz).
(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯109向在0℃下在THF(1L)中的烯烴108(60g，0.256mol)中加入氫化鋁鋰(3.8g，0.128mol)。7小時(shí)后，再加入3.8g氫化鋁鋰并將該溶液溫至室溫。18小時(shí)后，再加入3.8g氫化鋁鋰。再經(jīng)過21小時(shí)后，用1N檸檬酸使該反應(yīng)小心猝滅并用鹽水進(jìn)一步稀釋該溶液。分離所得的兩相并干燥有機(jī)相(MgSO4)且濃縮至得到油狀物，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)139[M-H，100％]。
(R)-4-甲基-己酸110使用與合成(R)-4-甲基-庚酸99類似的步驟得到酸，為油狀物(9.3g，56％)。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)129[M-H，100％]。(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-己?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮111使用與合成(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮100類似的步驟得到噁唑烷酮111，為油狀物(35.7g，95％)。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)290[M+H，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-[1-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-基)-甲?；鵠-庚酸叔丁酯112使用與合成(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯101類似的步驟得到112，為油狀物(7.48g；31％)。
(S)-2-((R)-2-甲基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯113向在0℃下的在H2O(53mL)和THF(176mL)中的酯112(7.26g，0.018mol)中加入LiOH(37mL的0.8M溶液)和H2O2(10.57mL的30％溶液)的預(yù)混合溶液并將該溶液溫至室溫。2小時(shí)后，加入亞硫酸氫鈉(7g)、亞硫酸鈉(13g)和水(60mL)，隨后加入己烷(100mL)和乙醚(100mL)。分離兩層并用乙醚提取水層。將合并的有機(jī)相濃縮至得到油狀物，將其溶于庚烷(200mL)。過濾除所得固體并干燥濾液(MgSO4)且濃縮至得到油狀物(4.4g)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
(3S，5R)-3-羥基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯114使用與制備(3S，5R)-3-羥基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103類似的步驟得到醇114，為油狀物(2.68g，69％)。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)216[89％]，174[M-(CH3)3C，100％]。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯115向在0℃下在CH2Cl2(140mL)中的醇114(2.53g，0.011mmol)中加入吡啶(2.6g，0.033mol)、DMAP(100mg)和甲苯磺酰氯(3.15g，0.016mol)并將該溶液溫至室溫下3.5小時(shí)，此時(shí)再加入DMAP和TsCl(3.15g)。14小時(shí)后，加入1N HCl并分離兩層。用鹽水洗滌有機(jī)相、然后或干燥(MgSO4)并濃縮。進(jìn)行急驟色譜法(95％-86％己烷/EtOAc)而得到甲苯磺酸脂115，為油狀物(1.53g，36％)。
13C NMR(100MHz；CDCl3)130.03，128.12，72.18，37.89，37.71，32.67，31.49，29.88，28.22，21.83，19.07，11.37.
(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯116使用與制備(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105類似的步驟得到油狀物0.956g，97％。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)216[89％]，228[M-N2，80％]。
(S)-4-((R)-2-甲基-丁基)-吡咯烷-2-酮118和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯117用5％Pd/C(90mg)在THF(20mL)中處理疊氮化物106并在氫氣環(huán)境中振搖36小時(shí)。通過過濾除去催化劑且將所得油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
實(shí)施例10(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸用6N HCl處理胺117與內(nèi)酰胺118的混合物并將該溶液溫至50℃下17小時(shí)，然后冷卻至室溫并濃縮。使所得油狀物進(jìn)行使用5％氫氧化銨的離子交換色譜法(Dowex，強(qiáng)酸樹脂)而得到霜樣固體，使其從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到實(shí)施例10的(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)174[M+H，100％]。對(duì)C19H19N1O2計(jì)算的分析值C，62.39；H，11.05；N，8.08。測(cè)定值C，62.23；H，11.33；N，7.89。
實(shí)施例11(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成
實(shí)施例11(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119將CuCl2(5.36g，39.7mmol)和LiCl(3.36，80.0mmol)共同在干THF(40mL)中攪拌15分鐘。將所得溶液在0℃下和氮?dú)猸h(huán)境中加入到3.0M在THF(168mL)中的氯化甲基鎂中并在該溫度下攪拌15分鐘。向該反應(yīng)混懸液緩慢加入到在TE(100mL)中的(R)-(-)-香茅基溴(55.16g，251.8mmol)并在0℃下攪拌2.5小時(shí)。將該體系溫至室溫并再持續(xù)攪拌1小時(shí)。將該混合物冷卻至0℃并用飽和氯化銨溶液猝滅。然后將該混懸液提取入乙醚、用水洗滌并用MgSO4干燥。在減壓下濃縮該溶液而得到36.3g、94％的(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)153[M-1H，100％]，194[M-1H+CH3CN，45％]。
(S)-4-甲基-庚酸120在1.5小時(shí)內(nèi)向在0℃下在丙酮(1L)中的(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119(39.0g，253.2mmol)中滴加瓊斯試劑(2.7M，600mL)并將該溫度下保持?jǐn)嚢?8小時(shí)。將該反應(yīng)混合物傾入飽和Na2SO4溶液并提取入乙醚。用鹽水洗滌該體系并在真空中濃縮。將油狀殘余物溶于甲醇(70mL)和1M NaOH(700mL)且然后攪拌30分鐘。用CH2Cl2洗滌該水溶液、用10％HCl酸化并提取入CH2Cl2。用MgSO4干燥該溶液并濃縮至干而得到24.22g、66％的(S)-4-甲基-庚酸，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)143[M-1H，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮121使用與制備(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮100類似的步驟得到(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮1216.2g，80.0％，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)304[M+1H，100％]，355[M-1H+CH3CN，60％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122在-5℃下和氮?dú)猸h(huán)境中將1.6M在己烷(18.0mL，30.1mmol)中的n-BuLi滴加到二異丙胺(4.6mL，32.6mmol)在干THF(50mL)中的溶液中，在添加過程中保持溫度低于0℃。將該混合物在-5℃下保持?jǐn)嚢?0分鐘且然后冷卻至-78℃。將在干THF(12mL)中的121(7.6g，25.1mmol)加入到LDA溶液中并在-78℃下攪拌30分鐘。將叔丁基溴乙酸酯(4.8mL，32.6mmol)加入到該反應(yīng)體系中并在-78℃下持續(xù)攪拌2小時(shí)。將該體系溫至室溫，此后再攪拌18小時(shí)。用飽和NaH2PO4溶液使反應(yīng)猝滅、提取入乙酸乙酯并用MgSO4干燥。濃縮該溶液至得到固體殘余物，將其溶于熱己烷。將己烷溶液冷卻至室溫，此后再在冰浴中冷卻。收集所得沉淀并使之風(fēng)干而得到122，為絨毛狀白色固體。4.3g，41％。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)362[M-C(CH3)3+1H，100％]，418[M+1H，20％]。
(S)-2-((S)-2-甲基-戊基)-琥珀酸4-叔丁酯和(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123向在0℃下的在THF(203.0mL)和水(61.0mL)中的酯122(7.26g，0.018mol)中加入H2O2(12.2mL)和LiOH(0.8M，42.7mL)的預(yù)混合溶液。將所得溶液在0℃下攪拌4小時(shí)。向該反應(yīng)體系中加入亞硫酸氫鈉(7g)、亞硫酸鈉(13g)和水(60mL)。然后加入1∶1乙醚/己烷(200mL)的混合物并分離水相。用乙醚提取水相并用有機(jī)相濃縮MgSO4干燥合并的有機(jī)提取物且在真空中濃縮。將殘余物溶于庚烷并保持?jǐn)嚢?分鐘。過濾所得沉淀并濃縮濾液至干而得到油狀物。
(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123按照與制備(3S，5R)-3-羥基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103類似的步驟得到1234.0g，76.0％。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)230230[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，100％]，189[M-C(CH3)3+1H，70％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯124按照與制備(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104類似的步驟得到6.9g的124。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)343[M-C(CH3)3+1H，70％]，384[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，100％]。(3S，5S)-3-疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯125按照與制備(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105類似的步驟得到2.9g、66％的125，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)212[M-C(CH3)3-1H，45％]。
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126將125(2.8g，10.4mmol)和10％Pd/C(1.0g)在甲醇(50.0mL)中的混合物在41PSI下氫化96小時(shí)。過濾該溶液而得到1.7g 126粗品，不經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于下一步。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)244[M+1H，100％]，285[M+1H+CH3CN，25％]。
實(shí)施例11(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸按照與制備實(shí)施例10(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸類似的步驟得到實(shí)施例11。380mg，29.0％。
1H NMR(CD3OD)δ2.90(dd，J＝3.9，8.8Hz，1H)，2.80(dd，J＝7.6，5.1Hz，1H)，2.40(dd，J＝3.2，12.51Hz，1H)，2.20(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.55(m，1H)，1.30(m，3H)，1.10(m，2H)，0.85(m，6H)；MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)187[M+1H，100％]，211[M+1H+CH3CN，30％].
實(shí)施例12(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
實(shí)施例12(S)-2，6-二甲基-辛-2-烯127在0℃下和45分鐘期限內(nèi)將(R)-(-)-香茅基溴(49.1g，224.2mmol)滴加到1.0M LAH在THF(336mL，336mmol)中的溶液中。在0℃下再持續(xù)攪拌4小時(shí)。用飽和氯化銨溶液使反應(yīng)緩慢停止，隨后添加乙醚(100mL)。過濾所得白色淤漿并用MgSO4干燥濾液。在減壓下濃縮該溶液而得到26.2g、83％的127，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)180[M+1H+CH3CN，100％]，139[M-1H，90％]。
(S)-4-甲基-己酸128使用與用于制備化合物120類似的步驟得到15.9g的128，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)129[M-1H，100％]，170[M+1H+CH3CN，100％]。
(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-己酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮129使用與用于制備(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-庚酰基)-5-苯基-噁唑烷-2-酮121類似的步驟得到35.0g的(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-己?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮129粗品，為油狀物。將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)290[M+1H，100％]，331[M+1H+CH3CN，20％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-庚酸叔丁酯130使用與用于制備(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122類似的步驟得到4.6.0g、25.4％的130，為白色固體。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)348[M-C(CH3)3+1H，100％]，443[M-1H+CH3CN，100％]，402[M-1H，55％]，404[M+1H，45％]。(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯131使用與用于制備(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123類似的步驟得到1.2g、52.1％的131，為油狀物。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)175[M-C(CH3)3+1H，100％]，173[M-C(CH3)3-1H，100％]，216[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，95％]。
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯132使用與用于制備(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104類似的步驟得到2.1g的132，為油狀物。將產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)329[M-C(CH3)3+1H，85％]，370[M-C(CH3)3+1H+CH3CN，65％]。
(3S，5S)-3-疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯133使用與用于制備(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105類似的步驟得到0.76g、54.0％的133，為油狀物。將產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)198[M-C(CH3)3-1H，100％]。
(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯134使用與用于制備(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126類似的步驟得到0.62g的134，為油狀物。將產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步。MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)230[M+1H，100％]，271[M+1H+CH3CN，45％]。
實(shí)施例12(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸使用與用于制備實(shí)施例11類似的步驟得到(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸(0.3g，65.1％)，為白色固體。
1H NMR(CD3OD)δ2.80-3.00(m，2H)，2.40(m，1H)，2.20(dd，J＝8.2，7.1Hz，1H)，2.05(m，1H)，1.30-1.50(m，3H)，1.00-1.20(m，2H)，0.9(m，6H)；MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)187[M+1H，100％]，211[M+1H+CH3CN，30％].MS，m/z(相對(duì)強(qiáng)度)174[M+1H，100％]，172[M-1H，100％]，215[M+1H+CH3CN，20％].
實(shí)施例13(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽的合成
(R)-4-甲基-辛酸136在環(huán)境溫度下將氯化鋰(0.39g，9.12mmol)和氯化銅(I)(0.61g，4.56mmol)在45ml THF中合并并攪拌15分鐘，然后冷卻至0℃，此時(shí)加入溴化乙基鎂(1M在THF中的溶液，45mL，45mmol)。滴加(S)-香茅基溴(5.0g，22.8mmol)并將該溶液緩慢溫至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌過夜。通過小心添加飽和NH4Cl(水溶液)使反應(yīng)停止并與Et2O和飽和NH4Cl(水溶液)一起攪拌30分鐘。分離各相并干燥有機(jī)相(MgSO4)且濃縮。不進(jìn)行純化而使用粗產(chǎn)品。
向在0℃下烯烴135(3.8g，22.8mmol)在50mL丙酮中的溶液中加入瓊斯試劑(在H2SO4中2.7M(水溶液)，40mL，108mmol)并將該溶液緩慢溫至環(huán)境溫度，同時(shí)攪拌過夜。使該混合物分配在Et2O與H2O之間，分離各相并用鹽水洗滌有機(jī)相、干燥(MgSO4)并濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物(8∶1己烷∶EtOAc)而得到2.14g(59％)的酸136，為無色油狀物L(fēng)RMSmlz 156.9(M+)；1H NMR(CDCl3)δ2.33(m，2H)，1.66(m，1H)，1.43(m，2H)，1.23(m，5H)，1.10(m，1H)，0.86(m，6H)。通過合并26.7g CrO3、23ml H2SO4并用H2O稀釋至100mL將瓊斯試劑制成2.7M溶液。
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮137向在0℃下在25mL CH2Cl2中的136(2.14g，13.5mmol)中加入3滴DMF，接著加入草酰氯(1.42mL，16.2mmol)，導(dǎo)致氣體劇烈放出。將該溶液直接溫至環(huán)境溫度、攪拌30分鐘并濃縮。同時(shí)向在-78℃的噁唑烷酮(2.64g，14.9mmol)在40mL THF中的溶液中滴加正-丁基鋰(1.6M在己烷中的溶液，9.3mL，14.9mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，此時(shí)滴加在10mL THF中的酰基氯。將該反應(yīng)體系在-78℃下攪拌30分鐘，然后直接溫至環(huán)境溫度并用飽和NH4Cl猝滅。使該混合物分配在Et2O與飽和NH4Cl(水溶液)之間，分離各相并干燥有機(jī)相(MgSO4)并濃縮至得到3.2g的噁唑烷酮137，為無色油狀物。LRMSm/z 318.2(M+)；1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.64(d，J＝7.3Hz，1H)，4.73(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.96(m，1H)，2.86(m，1H)，1.66(m，1H)，1.47(m，2H)，1.26(m，5H)，1.13(m，1H)，0.88(m，9H)。
不進(jìn)行純化而使用粗產(chǎn)物。
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-壬酸叔丁酯138向在-78℃下的二異丙胺(1.8mL，12.6mmol)在30mL THF中的溶液中加入正-丁基鋰(1.6M在己烷中的溶液，7.6mL，12.1mmol)并將該混合物攪拌10分鐘，此時(shí)滴加在10mL THF中的噁唑烷酮137(3.2g，10.1mmol)。將該溶液攪拌30分鐘、在-50℃下快速滴加溴乙酸叔丁酯(1.8mL，12.1mmol)并將該混合物在3小時(shí)內(nèi)緩慢溫至10℃。使該混合物分配在Et2O與飽和NH4Cl(水溶液)之間，分離各相并干燥有機(jī)相(MgSO4)且濃縮。通過急驟色譜法純化殘余物(16∶1-8∶1己烷∶EtOAc)而得到2.65g(61％)酯138，為無色結(jié)晶固體。mp＝84-86℃。[α]D23+17.1(c＝1.00，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，5H)，5.62(d，J＝7.3Hz，1H)，4.73(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.29(m，1H)，2.67(dd，J＝9.8，16.4Hz，1H)，2.40(dd，J＝5.1，16.4Hz，1H)，1.69(m，1H)，1.38(s，9H)，1.28(m，7H)，1.08(m，1H)，0.88(m，9H)；13C NMR(CDCl3)δ176.45，171.22，152.71，133.64，128.86，125.86，80.83，78.87，55.33，40.02，38.21，37.59，36.31，30.86，29.29，28.22，23.14，20.41，14.36，14.26。對(duì)C25H37NO5計(jì)算的分析值C，69.58；H，8.64；N，3.25。測(cè)定值C，69.37；H，8.68；N，3.05。
(S)-2-((R)-2-甲基-己基)-琥珀酸4-叔丁酯139
向在0℃下酯138(2.65g，6.14mmol)在20mL THF中的溶液中加入預(yù)冷卻的(0℃)LiOH一水合物(1.0g，23.8mmol)和過氧化氫(30wt％水溶液，5.0mL)在10mL H2O中的溶液。將該混合物劇烈攪拌90分鐘，然后溫至環(huán)境溫度并攪拌90分鐘。通過在0℃下添加100mL 10％NaHSO3(水溶液)使反應(yīng)猝滅，然后用Et2O提取。分離各相并用鹽水洗滌有機(jī)相、干燥(MgSO4)并濃縮。不經(jīng)進(jìn)一步純化使用酸139粗品。
(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯140向在0℃下酸139粗品(6.14mmol)在30mL THF中的溶液中加入硼烷-二甲硫復(fù)合物(2.0M在THF中的溶液，4.6mL，9.2mmol)并將該混合物緩慢溫至環(huán)境溫度下過夜。再加入BH3-DMS，直到酸消耗完全(約5mL)。通過添加MeOH使反應(yīng)猝滅，然后分配在Et2O與飽和NaHCO3(水溶液)之間。分離各相并用鹽水洗滌有機(jī)相、干燥(MgSO4)并濃縮至得到醇140。LRMSm/z 226.1；1H NMR(CDCl3)δ3.63(dd，J＝11.0，4.2Hz，1H)，3.42(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H)，2.30(dd，J＝14.9，7.6Hz，1H)，2.20(dd，J＝14.9，5.6Hz，1H)，2.03(m，2H)，1.42(s，9H)，1.24(m，6H)，1.02(m，2H)，0.85(m，6H)。將粗產(chǎn)物不經(jīng)純化使用。
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-壬酸叔丁酯141向在0℃下在30mL CH2Cl2中的醇140(6.14mmol)中快速滴加DMAP(0.1g)、對(duì)甲苯磺酰氯(1.37g，7.2mmol)和三乙胺(1.8mL，13mmol)。在添加后立即將該混合物溫至環(huán)境溫度并攪拌過夜且反應(yīng)未進(jìn)行完全。使該混合物分配在Et2O與1N HCl(水溶液)之間，分離各相并用飽和NaHCO3(水溶液)洗滌有機(jī)相、干燥(MgSO4)并濃縮至得到甲苯磺酸酯141。將產(chǎn)物不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯142按照與制備(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105類似的步驟得到疊氮化物142，為無色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ3.31(dd，J＝12.2，4.2Hz，1H)，3.19(dd，J＝12.2，5.9Hz，1H)，2.22(m，1H)，2.10(m，1H)，1.39(s，9H)，1.21(m，8H)，1.00(m，2H)，0.81(m，6H).
實(shí)施例13(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽使疊氮化物142(1.0g)在有20％Pd/C、EtOH存在下和45psi H2下氫化15小時(shí)而得到氨基酯143粗品，將其濃縮且不經(jīng)純化使用，向氨基酯143中加入6mL 6N HCl(水溶液)并該混合物加熱至回流90分鐘、冷卻并濃縮。從EtOAc己烷中重結(jié)晶而得到0.38g(45％來自疊氮化物)的為無色結(jié)晶固體的(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽，(HCl鹽)，且還獲得第二批82mg(10％來自疊氮化物)。MP＝146-156℃。LRMSm/z 200.1(M+)；1H NMR(CDCl3)δ2.87(dd，J＝13.2，5.4Hz，1H)，2.79(dd，J＝13.2，7.3Hz，1H)，2.29(d，J＝6.8Hz，2H)，2.08(m，1H)，1.31(m，1H)，1.09(m，7HO，0.92(m，1H)，0.68(m，6H).對(duì)C11H24NO2Cl計(jì)算的分析值C，55.57；H，10.17；N，5.89。測(cè)定值C，55.69；H，10.10；N，5.86。
實(shí)施例14(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸的合成
按照上述對(duì)(R)-4-甲基-辛酸136概括的步驟由(R)-香茅基溴制備(S)-酸145。產(chǎn)率相差無幾且1H NMR光譜與(R)-酸對(duì)映體的1H NMR光譜相同。LRMSm/z 158.9(M+1)。
如上述對(duì)(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-辛?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮137中所述由酸145制備噁唑烷酮146。LRMSm/z290.1(M-27)；1H NMR(CDCl3)δ7.38(m，3H)，7.28(m，2H)，5.64(d，J＝7.1Hz，1H)，4.74(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.92(m，2H)，1.71(m，1H)，1.42(m，7H)，1.18(m，1H)，0.88(m，9H)。
如上述對(duì)化合物138中所述由噁唑烷酮146制備叔丁酯147。LRMSm/z 348.1(M-83)。
如上述對(duì)(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯140中所述由叔丁酯147制備噁唑烷酮149。
LRMSm/z156.9(M-100)；1H NMR(CDCl3)δ3.60(dd，J＝11.0，4.6Hz，1H)，3.45(dd，J＝11.0，6.8Hz，1H)，2.24(m，2H)，2.04(m，2H)，1.42(s，9H)，1.17-1.38(m，7H)，1.11(m，1H)，0.84(m，6H).
實(shí)施例14(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸如上述對(duì)(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽中所述由149獲得(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸。通過使用Dowex 50WX850-100目H-型樹脂的離子交換色譜法純化由此獲得的鹽酸鹽粗品，使用10％NH4OH作為洗脫液而得到游離堿。用Et2O將蠟樣固體洗滌兩次并干燥至得到無定形白色固體， mp144-146℃.LRMSm/z 172.0(M-28)；1H MR(CDCl3)δ2.76(d，J＝5.9Hz，2H)，2.14(m，1H)，1.96(m，2H)，1.25(m，1H)，1.12(m，6H)，0.96(m，2H)，0.66(m，6H).
實(shí)施例15(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成 (R)-2，6-二甲基十一-2-烯153使用與制備(S)-2，6-二甲基-壬-2-烯119類似的步驟得到153，為無色油狀物(20.16g，98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.10-5.06(m，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34-1.23(m，4H)，1.15-1.06(m，2H)，0.88-0.81(m，11H).
(R)-4-甲基壬酸154將(R)-2，6-二甲基十一-2-烯153(10.03g，55.03mmol)溶于丙酮(270mL)并冷卻至0℃。滴加瓊斯試劑(CrO3/H2SO4)(2.7M，120mL)并在18小時(shí)內(nèi)將該反應(yīng)體系溫至室溫。將該反應(yīng)體系傾入水/Na2SO4(200mL)并用乙酸乙酯(4×100mL)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到油狀物。將該粗油溶于CH2Cl2(400mL)并冷卻至-78℃。將臭氧通入反應(yīng)發(fā)泡至藍(lán)色以除去微量雜質(zhì)(6E)(3S)-3，7-二甲基辛-1，6-二烯。加入二甲硫(5mL)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時(shí)。除去溶劑并對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜，用20％EtOAc/己烷洗脫而得到油狀物。將該油狀物溶于乙醚(100mL)并用10％NaOH(2×25mL)提取。合并水層并用乙醚(50mL)提取。水層冷卻至0℃并用HCl酸化。用EtOAc(3×100mL)提取酸化的層并用MgSO4干燥合并的提取物、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到154，為油狀物(6.86g，54％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40-2.25(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.47-1.11(m，8H)，0.87-0.84(m，6H)；[α]D＝-11.4(c1在CHCl3中).
(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-壬?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮155將化合物154(6.504g，37.76mmol)溶于THF(95mL)并冷卻至0℃。滴加三乙胺(19.74mL，141.6mmol)，隨后滴加三甲基乙酰氯(6.98mL，56.64mmol)。將濃稠的白色混懸液在0℃下攪拌90分鐘。加入LiCl(1.86g，41.54mmol)、(4R)-4-甲基-5-苯基-1，3-噁唑烷-2-酮(6.824g，38.51mmol)和THF(70mL)并將該反應(yīng)體系溫至室溫下過夜。蒸發(fā)溶劑。將固體溶于EtOAc、過濾出來并用EtOAc充分洗滌。用水(2×50mL)和鹽水洗滌濾液。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜，用10％EtOAc/己烷洗脫而得到155，為油狀物(10.974g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.44-7.35(m，3H)，7.31-7.26(m，2H)，5.66(d，J＝7.33Hz，1H)，4.76(五重峰，J＝7.03Hz，1H)，3.04-2.96(m，1H)，2.93-2.86(m，1H)，1.74-1.66(m，1H)，1.52-1.47(m，1H)，1.46-1.36(m，2H)，1.27-1.16(m，2H)，0.92-0.87(m，8H)；[α]D＝+34.1(c1在CHCl3中).
(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯156按照與制備(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯122類似的步驟得到(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯156，為油狀物(0.668g，90％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.28(m，5H)，5.63(d，J＝7.33Hz，1H)，4.74(五重峰，J＝6.84Hz，1H)，4.33-4.26(m，1H)，2.68(dd，J＝16.4，9.77Hz，1H)，2.41(dd，J＝16.6，4.88Hz，1H)，1.68(五重峰，J＝6.6Hz，1H)，1.50-1.32(m，10H)，1.28-1.21(m，1H)，1.15-1.08(m，1H)，0.90-0.86(m，9H)；MS(APCI)m/z348(M+-97，100％)；[α]D＝+18.8(c1在CHCl3中).
(S)-2-((R)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯157將化合物156(5.608b，12.59mmol)溶于THF/H2O(60mL/14mL)并冷卻至0℃。合并LiOH(1N，18.89mL)和H2O2(35％，4.45mL，50.4mmol)且然后滴加到反應(yīng)體系中，保持T＜5℃。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌4小時(shí)并用Na2SO3(6.3g)猝滅且滴加在50mL H2O中的NaHSO3(3.4g)。將該反應(yīng)體系攪拌15分鐘且分離各層。用EtOAc(3×100mL)提取水層并用MgSO4干燥合并的提取物、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到油狀物。將粗物質(zhì)溶于EtOAc(10mL)并滴加到庚烷(250mL)中。將該混懸液攪拌20分鐘并過濾固體且用庚烷洗滌。用60℃H2O(100mL)洗滌濾液、用MgSO4干燥、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到157，為油狀物(3.52g)。將該溫至直接用于下一步。
(3S，5R)-3-羥甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯158將化合物157(3.52g，12.3mmol)溶于無水THF(123mL)并冷卻至0℃。滴加硼烷二甲硫復(fù)合物(10M，3.69mL)且然后將該反應(yīng)體系溫至室溫并攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至0℃并用滴加的甲醇MeOH(20mL)使反應(yīng)停止。將該反應(yīng)體系攪拌18小時(shí)并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出溶劑。對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜，用20％EtOAc/己烷洗脫而得到158(2.28g，68％)，為油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.65-3.59(m，1H)，3.43(dd，J＝11.1，6.96Hz，1H)，2.31(dd，J＝14.9，7.57Hz，1H)，2.21(dd，J＝15.1，5.62Hz，1H)，2.06-2.02(m，1H)，1.43(s，9H)，1.40-1.25(m，4H)，1.07-1.13(m，1H)，1.03-0.96(m，1H)，0.86-0.84(m，6H)；MS(APCI)m/z 216(M+-56，100％).
(3S，5R)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯159將化合物158(2.27g，8.33mmol)溶于CH2Cl2(30mL)并冷卻至0℃。加入甲苯磺酰氯(1.91g，10.0mmol)和催化劑DMAP，隨后滴加三乙胺(2.55mL，18.33mmol)。然后將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌18小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出溶劑(在減壓下除去)并用EtOAc洗滌粗物質(zhì)且過濾。用EtOAc洗滌固體并用0.5N HCl(20mL)、鹽水(30mL)洗滌濾液、用MgSO4干燥、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。對(duì)油狀物進(jìn)行硅膠色譜，用5％EtOAc/己烷-10％EtOAc/己烷梯度洗脫而得到159(3.399g，96％)，為油狀物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.30Hz，2H)，7.31(d，J＝8.30Hz，2H)，3.99(dd，J＝9.65，3.54Hz，1H)，3.89(dd，J＝9.52，5.37Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.28(dd，J＝14.7，6.23Hz，1H)，2.19-2.14(m，1H)，2.10(dd，J＝14.9，6.35Hz，1H)，1.38(s，9H)，1.31-1.17(m，3H)，1.08-0.81(m，2H)，0.79-0.76(m，6H)；[α]D＝-10.1(c1在CHCl3中).
(3S，5R)-3-疊氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯160合并化合物159(3.01g，7.05mmol)、疊氮化鈉(1.26g，19.40mmol)和DMSO(12mL)并加熱至60℃下3小時(shí)。向該反應(yīng)體系中加入EtOAc并過濾。用EtOAc(100mL)洗滌固體并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液。對(duì)粗品進(jìn)行硅膠色譜，用5％EtOAc/己烷洗脫而的160，為油狀物(1.86g，89％)。(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯161
將化合物160(1.86g，6.25mmol)在THF(50mL)中的溶液在氫氣環(huán)境和壓力下在5％Pd/C上振搖8小時(shí)，同時(shí)同三次氫氣吹掃。過濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。對(duì)粗品進(jìn)行硅膠色譜，用甲醇洗脫而得到161，為油狀物(1.21g，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.70(dd，J＝12.9，4.40Hz，1H)，2.54(dd，J＝12.7，6.59Hz，1H)，2.26(dd，J＝14.5，6.96，1H)，2.12(dd，J＝14.5，6.47Hz，1H)，1.91(m，1H)，1.91(m，1H)，1.43(s，12H)，1.39-1.25(m，4H)，1.14-1.07(m，1H)，1.03-0.97(m，1H)，0.86-0.82(m，6H).
實(shí)施例15(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸化合物161(1.20g，4.44mmol)加熱至50℃、在3N HCl(30mL)中加熱4小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并用甲苯洗滌油狀物且蒸發(fā)。使粗物質(zhì)通過離子交換柱(Dowex 50WX8-100，強(qiáng)酸)，用水、然后用0.5N NH4OH洗脫。分離(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸，為白色固體(0.725g，75％)。mp＝174-175℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.83(dd，J＝12.69，4.88Hz，1H)，2.70(dd，J＝13.1，7.45Hz，1H)，2.08(d，J＝6.59Hz，2H)，1.98(m，1H)，1.28-1.20(m，1H)，1.19-1.09(m，2H)，0.99-0.91(m，2H)，0.66(m，6H)；MS(APCI)m/z 215(M+，10％)，174(M+-41，100％)；[α]D＝-5.7(c1.025在H2O中).
實(shí)施例16(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成
(S)-2，6-二甲基-十一-2-烯162在N2氣環(huán)境中將氯化正丙基鎂/乙醚溶液(2.0M，228mL)冷卻至-20℃。合并LiCl(3.87g，91.25mmol)、CuCl2(6.13g，45.63mmol)和蒸餾的THF(456mL)并攪拌30分鐘。通過導(dǎo)管將Li2CuCl4溶液加入到格利雅試劑中并將所得溶液在-20℃下攪拌30分鐘。將R-(-)-香茅基溴(50g，228.1mmol)溶于THF(60mL)并滴加到格利雅試劑中。將該反應(yīng)體系在0℃下攪拌1小時(shí)。將該反應(yīng)體系冷卻至-40℃并通過滴加NH4Cl飽和，200mL)使反應(yīng)停止。分離各層并用乙醚(3×100mL)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到油狀物。對(duì)粗物質(zhì)進(jìn)行硅膠色譜，用己烷洗脫而得到162，為無色油狀物(9.15g，22％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.10-5.06(m，1H)，2.10-1.89(m，2H)，1.66(s，3H)，1.58(s，3H)，1.34-1.23(m，4H)，1.15-1.06(m，2H)，0.88-0.81(m，11H).
(S)-4-甲基壬酸163將化合物162(7.97g，43.7mmol)溶于丙酮(214mL)并冷卻至0℃。滴加瓊斯試劑(CrO3/H2SO4)(2.7M，95mL)并將在18小時(shí)內(nèi)該反應(yīng)體系溫至室溫。將該反應(yīng)體系傾入水/Na2SO4(200mL)并用乙酸乙酯(4×100mL)提取水層。用MgSO4干燥合并的有機(jī)層、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到油狀物。對(duì)粗油狀物進(jìn)行硅膠色譜，用己烷洗脫而得到163，為油狀物(5.56g，74％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40-2.25(m，4H)，1.70-1.62(m，2H)，1.47-1.11(m，8H)，0.87-0.84(m，6H)；MS APCI m/z 170.9(M-1，100％).(4R，5S)-4-甲基-3-((S)-4-甲基-壬?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮164使用與用于制備化合物155類似的步驟，但將(S)-4-甲基壬酸163(5.56g，32.27mmol)用作反應(yīng)劑而得到164，為油狀物(10.70g100％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.34(m，3H)，7.28(d，J＝6.59Hz，2H)，5.64(d，J＝7.33Hz，1H)，4.74(quin，J＝6.78Hz，1H)，2.94-2.85(m，2H)，1.73-1.67(m，1H)，1.47-1.43(m，1H)，1.39-1.22(m，7H)，0.90-0.84(m，8H).(3S，5S)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯165使用與用于制備化合物156類似的步驟而得到165，為固體(4.25g，61％)。MS(APCI)m/z 446(M++1，10％)，390(M+-55，100％，-tBu).(S)-2-((S)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯166使用與用于制備化合物157類似的步驟，但將酯165(8.42g，18.89mmol)用作反應(yīng)劑而得到166，為油狀物(5.81g)。將該物質(zhì)之間用于下一步。MS(APCI)m/z 285(M-1，100％)。
(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯167使用與用于制備化合物158類似的步驟，但將(S)-2-((S)-2-甲基-庚基)-琥珀酸4-叔丁酯166(5.78g，20.18mmol)用作反應(yīng)劑而得到167，為油狀物(4.18g，76％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.64-3.58(m，1H)，3.84-3.42(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，2.09-2.02(m，1H)，1.43(s，9H)，1.26-1.18(m，8H)，1.11-1.04(m，2H)，0.87-0.83(m，6H)；MS(APCI)m/z 217(M+-55，50％，-tBu).
(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯168
使用與用于制備化合物159類似的步驟，但將(3S，5S)-3-羥甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯167(4.164g，15.29mmol)用作反應(yīng)劑而得到168，為油狀物(4.17g，64％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(d，J＝8.30Hz，2H)，7.31(d，J＝8.30Hz，2H)，3.97(dd，J＝9.52，4.15Hz，1H)，3.90(dd，J＝9.52，5.13Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.28，2.19-2.13(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27-1.01(m，11H)，0.85(t，J＝7.08Hz，3H)，0.76(d，J＝6.35Hz，3H).
(3S，5S)-3-疊氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯169使用與用于制備化合物160類似的步驟，但將(3S，5S)-5-甲基-3-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯168(4.155g，9.74mmol)用作反應(yīng)劑而得到169，為油狀物(2.77g，96％)。MS(APCI)m/z 270(M+-27，30％，-N2)，214(M+-87，100％，-tBu，-N2).(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯170使用與用于制備化合物161類似的步驟，但將(3S，5S)-3-疊氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯169(2.50g，8.405mmol)用作反應(yīng)劑而得到170，為油狀物(1.648g，72％)。MS(APCI)m/z 272(M++1，100％).
實(shí)施例14(3S，5S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸使用與用于實(shí)施例15類似的步驟，但將叔丁基(3S，5S)-3-(氨基甲基)-5-甲基癸酸酯170(1.6g，6.00mmol)用作反應(yīng)劑而得到實(shí)施例16，為白色固體(72％)。MS(APCI)m/z272(M++1，mp＝174-175℃；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.91(dd，J＝12.9，3.91Hz，1H)，2.83(dd，J＝12.7，7.57Hz，1H)，2.43(dd，J＝15.6，3.17Hz，1H)，2.19(dd，J＝15.6，8.80 Hz，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.53(m，1H)，1.38-1.27(m，7H)，1.78-1.03(m，2H)，0.90-0.86(m，6H)，0.66(m，6H)；MS(APCI)m/z 216(M++1，100％)，214(M-1，100％)；[α]D＝+21.4(c1在MeOH中).
實(shí)施例17(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸的合成 實(shí)施例17(S)-2-芐基-3-甲基-丁-1-醇172參考文獻(xiàn)JACS 1997；1196510。酰胺171。
由171合成乙酸(S)-2-芐基-3-甲基丁酯173的大規(guī)模步驟在-78℃下將正丁基鋰(在己烷中10M，100mL，1000mmol，3.9當(dāng)量)加入到二異丙胺(108.9g，150.9mL，1.076mol，4.20當(dāng)量)在THF(600mL)中的溶液中。將所得溶液攪拌10分鐘并溫至0℃且在該溫度下保持10分鐘。一次加入硼烷-氨復(fù)合物(31.65g，1.025mmol和4.0當(dāng)量)并將該混懸液在0℃下攪拌15分鐘并在23℃下攪拌15分鐘且然后冷卻至0℃。通過導(dǎo)管在3分鐘內(nèi)將酰胺171(86g，256.41mmol，1當(dāng)量)在THF中的溶液加入到冷氫化物中。將該反應(yīng)體系在23℃下攪拌過夜、然后冷卻至0℃。通過緩慢添加3N HCl(700mL)使過量氫化物冷卻。再用HCL水溶液(3N，200mL)和鹽水稀釋反應(yīng)混合物且然后用乙醚(4×15mL)提取。將乙醚溶液濃縮至小體積并加入200mL 2N NaOH且在23℃下攪拌2.5小時(shí)。再加入乙醚并分離各層。用鹽洗滌合并的有機(jī)層并用硫酸鈉干燥。對(duì)殘余物進(jìn)行急驟色譜(石油醚-25％乙醚-TEA)而得到醇172，50g。NMR(CDCl3)δ7.35-7.16(m，5H，C6H5)，3.55(app.t，2H，-CH2OH)，2.71(dd，1H，ArCH2CH-)，2.52(dd，1H，ArCH2CH)，1.87(m，1H，CHCH(Me)，1.67(m，1H，CH(Me)2)，0.98(d，3H，CH3)和0.96(d，3H，CH3).
保存3.3g樣品用于表征且立即將其余部分在室溫下乙?；?三乙胺50mL，DMAP 4.6g，乙酸酐32mL)過夜。完成操作后進(jìn)行硅膠色譜，用石油醚洗脫且然后用10％在石油醚中的乙醚洗脫而得到62g的173。NMR(CDCl3)δ7.30-7.14(m，5H，C6H5)，3.98(m，2H，-CH2OAc)，2.71(dd，1H，ArCH2CH-)，2.51(dd，1H，ArCH2CH)，1.99(s，3H，CH3C＝O)，1.82(m，1H，CHCH(Me)和CH(Me)2)，0.97(d，3H，CH3)和0.95(d，3H，CH3).
(S)-乙酰氧基甲基-4-甲基-戊酸174和(S)-4-異丙基-二氫-呋喃-2-酮175將乙酸酯173(15g，68.18mmol)溶于CH3CN(150mL)、四氯化碳(150mL)和HPLC級(jí)水(300mL)中并攪拌。加入高碘酸鈉(262.50g，1220mmol)，隨后加入氯化釕(650mg，3.136mmol)。在攪拌過夜后，用乙醚和水稀釋該體系并通過C鹽墊過濾。分離有機(jī)部分并用乙醚進(jìn)一步提取水相。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入碳酸鉀(42g)并在甲醇(250mL)中回流過夜且冷卻至室溫。蒸發(fā)后，加入水以溶解固體并加入濃HCl以使pH達(dá)到2。加入氯仿并提取過夜。分離有機(jī)相并用氯仿進(jìn)一步提取水相。干燥合并的有機(jī)提取物、蒸發(fā)并用硅膠柱純化產(chǎn)物且用20％在二氯甲烷中的乙醚洗脫化合物。用tlc監(jiān)測(cè)級(jí)分并用I2/KI溶液檢測(cè)斑點(diǎn)。合并級(jí)分而得到4.6g的內(nèi)酯175。
NMR(CDCl3)δ4.38(dd，1H，CHaHbO)，3.93(app.t，1H，CHaHbO)，2.54(dd，1H，CHcHdC＝O)，2.23(m，2H，CHCH(Me)和CHcHdC＝O)，1.60(m，1H，CH(Me)2)，0.92(d，3H，CH3)和0.85(d，3H，CH3).
(3R，4R)-3-芐基-4-異丙基-二氫-呋喃-2-酮176在-78℃下、氬氣環(huán)境中和3-5分鐘將雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰(1.0M在THF中的溶液，92mL，92mmol)加入到(S)-β-(2-丙基)-γ-丁內(nèi)酯175(11.68g，91.25mmol)在干100mL THF中的溶液中。將該體系攪拌1小時(shí)并快速加入芐基碘(21.87g，100.37mmol)在干THF中的溶液。持續(xù)攪拌1.5小時(shí)并在-78℃下通過添加鹽水溶液猝滅，隨后加入乙酸乙酯。分離有機(jī)相并用乙醚進(jìn)一步提取水相。進(jìn)行硅膠色譜，首先用5％在石油醚中的二氯甲烷洗脫且最終用10％在石油醚中的乙醚洗脫而得到所需的化合物11.6g，58％。
NMR(CDCl3)δ7.19(m，5H，C6H5)，4.02(app.t，1H，CHaHbO)，3.87(dd，1H，CHaHbO)，2.98(d，2H，ArCH2)，2.57(q，1H，BnCHC＝O)，2.05(m，1H，CHCH(Me)2，1.55(m，1H，CH(Me)2)，0.81(d，3H，CH3)和0.72(d，3H，CH3).
(2R，3R)-2-芐基-3-溴甲基-4-甲基-戊酸乙酯177將內(nèi)酯176(6.5g，29.8mmol)溶于無水乙醇(80mL)并用冰浴冷卻。使無水HBr通過該溶液發(fā)泡1小時(shí)并在室溫下攪拌過夜，同時(shí)將該反應(yīng)體系維持在干燥氣體環(huán)境中。將該體系傾倒在冰冷卻的石油醚與鹽水的混合物上。分離有機(jī)相并用石油醚進(jìn)一步提取水相。用冷水反復(fù)洗滌合并的有機(jī)溶液并干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑而得到化合物粗品7.0g。NMR(CDCl3)δ7.27(m，5H，C6H5)，4.02(m，2H，CH3CH2O)，3.70(dd，1H，CHaHbBr)，3.55(dd，1H，CHaHbBr)，2.97(m，2H，ArCH2)，2.83(q，1H，BnCHC＝O)，2.11(m，1H，CHCH(Me)2，1.97(m，1H，CH(Me)2)，1.10(t，3H，CH3CH2O)，0.96(d，3H，CH3)和0.93(d，3H，CH3).
(2R，3R)-2-芐基-3，4-二甲基-戊酸乙酯178
將在含有三乙胺(3.2mL)的乙醇(100mL)中的溴酯177(7.25g，約80％純)在有20％Pd/C(1.0g)存在下氫化過夜。將該體系通過C鹽墊過濾并用乙醇洗滌濾餅。蒸發(fā)溶劑并將殘余物溶于乙醚，此時(shí)分離固體(Et3N.HCl)。通過過濾除去固體。濃縮濾液并重復(fù)該步驟以除去所有的鹽酸鹽。對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行硅膠柱色譜，用石油醚洗脫而得到所需的脫溴的化合物3.35g。
NMR(CDCl3)δ7.21(m，5H，C6H5)，3.95(m，2H，CH3CH2O)，2.85(m，2H，ArCH2)，2.64(q，1H，BnCHC＝O)，1.85(m，1H，CHCH(Me)2，1.62(m，1H，CH(Me)2)，1.05(t，3H，CH3CH2O)，0.95(d，3H，CH3)0.84(d，3H，CH3)和0.82(d，3H，CH3).
MS得到290(M+CH3CN)、249(M+1)且其它在203。再用乙醚洗脫而得到從上述步驟中攜帶的內(nèi)酯(2.25g)。
乙酸(2R，3R)-2-芐基-3，4-二甲基-戊酯179將乙酯178(3.20g，12.85mmol)溶于無水乙醚并在惰性氣體環(huán)境中用冰浴冷卻。加入氫化鋁鋰(500mg，13.15mmol)并將該混懸液在室溫下攪拌過夜。通過小心加入乙酸乙酯除去過量的LAH，同時(shí)將該反應(yīng)體系在冰浴中攪拌。小心加入飽和硫酸鈉以使在室溫下作為白色沉淀分離的氧化鋁凝固。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并加入無水硫酸鈉干燥該混合物。過濾后，濃縮該溶液至得到油狀物3.0g。
將該物質(zhì)(3.0g)溶于二氯甲烷(30mL)和三乙胺(2.5mL)，加入DMAP(200mg)和乙酸酐(1.5mL)。將該體系在室溫下攪拌3小時(shí)并用乙醚稀釋。用水、1N HCl、飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌乙醚溶液并干燥。在真空中濃縮該溶液而得到乙酰氧基化合物1793.16g。
NMR(CDCl3)δ7.19(m，5H，C6H5)，4.03(m，2H，CH3CH2O)，2.69(m，2H，ArCH2)，2.09(m，1H，BnCHCH2O)，2.02(s，3H，CH3C＝O)，1.68(m，1H，CH3CHCH(Me)2，1.23(m，1H，CH(Me)2)，0.87(d，3H，CH3)，0.84(d，3H，CH3)和0.81(d，3H，CH3).
(R)-4-((R)-1，2-二甲基-丙基)-二氫-呋喃-2-酮180
向芳族化合物179(5.0g，20.16mmol)在HPLC級(jí)乙腈(60mL)、四氯化碳(60mL)和水(120mL)中的溶液中加入高碘酸鈉(86.24g，403.32mmol，20當(dāng)量)，隨后加入RuCl3(414mg，10mol％)。將該混合物在室溫下劇烈攪拌過夜并用二氯甲烷(400mL)稀釋。將該混合物通過C鹽墊過濾以除去固體沉淀。分離有機(jī)部分并用二氯甲烷進(jìn)一步提取水相。在濃縮合并的有機(jī)部分后，將殘余物溶于乙醚并上和Florisil柱。用3％在乙醚中的甲醇洗脫化合物、蒸發(fā)至得到糊狀物，將其溶于甲醇(100mL)。加入碳酸鉀(8.0g)并將該混合物回流6小時(shí)。蒸發(fā)溶劑并將固體殘余物溶于水。通過小心添加濃HCl將pH調(diào)節(jié)至2，同時(shí)用冰水浴冷卻且攪拌。將氯仿(200mL)加入到該溶液中并照此在室溫下攪拌過夜。分離有機(jī)相并用氯仿進(jìn)進(jìn)一步提取含水部分。干燥后，蒸發(fā)溶劑至得到內(nèi)酯1805.0g。
NMR(CDCl3)δ4.36(app.t，1H，CHaHbO)，3.85(app.t，1H，CHaHbO)，2.46(m，2H，CHcHdC＝O)，2.13(m，2H，CHCH2C＝O)，1.60(m，1H，CH(Me)2)，1.35(m，1H，CH3CHCH(Me)2)，0.86(d，3H，CH3)和0.72(t，3H，CH3).
(3R，4R)-3-溴甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯181將內(nèi)酯180(5.0g)溶于無水乙醇(25mL)并通氬氣。當(dāng)用冰水浴冷卻時(shí)，使無水HBr通過該混合物發(fā)泡45分鐘并在室溫下穩(wěn)定過夜。將該混合物傾入冰-鹽水和己烷。分離有機(jī)相并用己烷進(jìn)一步提取水相。干燥合并的有機(jī)提取物并蒸發(fā)。進(jìn)行使用10％在石油醚中的乙醚的急驟色譜法而得到溴酯1813.54g。
NMR(CDCl3)δ4.14(q，2H，CH3H2O)，3.60(dd，1H，CHaHbBr)，3.41(dd，1H，CHcHbBr)，2.54(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.44(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.22(m，1H，O＝CCH2CHCH2Br)，1.67(m，1H，CHCH3CH(Me)2，1.37(m，1H，CH(Me)2)，1.26(t，3H，CH3CH2O)，0.94(d，3H，CHCH3CH(Me)2，0.81(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)和0.79(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH).
(3R，4R)-3-疊氮基甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯182和實(shí)施例17(3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸將在無水DMF(8.0mL)中的溴酯181(3.54g，13.34mmol)、疊氮化鈉(1.04g，16.13mmol)在室溫下攪拌過夜。加入水(16mL)和己烷，分離有機(jī)部分并用己烷進(jìn)一步提取含水部分。將該體系干燥并蒸發(fā)至得到疊氮基酯3.0g。
NMR(CDCl3)δ4.14(q，2H，CH3H2O)，3.48(dd，1H，CHaHbN3)，3.21(dd，1H，CHcHbN3)，2.34(m 2H，CHaHbC＝O)，2.20(m，1H，O＝CCH2CHCH2N3)，1.60(m，1H，CHCH3CH(Me)2.使化合物氫化(HPL，66480×100)。將氫化的粗品溶于6N HCl并回流過夜。在真空中蒸發(fā)溶劑并將殘余物與甲苯一起共沸。通過上離子交換柱色譜(Dowex50Wb×8-100)進(jìn)一步純化粗品、用HPLC級(jí)水洗滌至中性洗脫液，隨后用0.5N NH4OH溶液洗脫化合物。使產(chǎn)物從甲醇中結(jié)晶而得到720mg。NMR(CD3OD)δ3.04(dd，1H，CHaHbNH2)，2.82(dd，1H，CHcHbNH2)，2.52(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.40(dd，1H，CHaHbC＝O)，2.07(m，1H，O＝CCH2CHCH2NH2)，1.67(m，1H，CHCH3CH(Me)2，1.35(m，1H，CH(Me)2)，0.97(d，3H，CHCH3CH(Me)2，0.88(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH)和0.83(d，3H，((CH3)2)CHCH3CH).[α]x-5.3(c，MeOH，1.9mg/mL).對(duì)C9H19NO2計(jì)算的分析值C62.39，H11.05，N8.08。測(cè)定值C62.01，H11.35，N7.88。MS證實(shí)離子在215(M+CH3CN)、197(M+Na+)、174(M+H+)。通過反相HPLC Hypersil BDS C185微米和流動(dòng)相含有0.1％TFA的50/50 CH3CN-水分析衍生物得到99.93％純度，保留時(shí)間為8.21分鐘。
實(shí)施例18-203-氨基甲基-4-異丙基-庚酸的合成
實(shí)施例18R＝nPr實(shí)施例19R＝nBu實(shí)施例20R＝Et2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯61將異丁醛(30.0g，416mmol)、甲基-氰基-乙酸酯(20.6g，208mmol)、氫氧化銨(3.2g，41.6mmol)和乙酸(5.0g，83.2mmol)在500mL甲苯中的溶液在迪安-斯達(dá)克榻分水器中溫至回流12小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并用飽和NaHSO3(3×100mL)、飽和NaHCO3(3×100mL)和100mL鹽水提取。用Na2SO4干燥有機(jī)層并蒸發(fā)溶劑。在高度真空中蒸餾剩余的油(0.5mm Hg，B.P.＝115-120℃)而得到28.8g的2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯61，為油狀物(產(chǎn)率90％)。
2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯183將2.0M氯化丙基鎂在Et2O(9.8mL，19.6mmol)中的溶液加入到2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸(3.0g，19.6mmol)在50mL THF中的溶液中，將該體系在氬氣環(huán)境中用IPA/干冰浴冷卻至-40℃。將該溶液攪拌4小時(shí)并通過添加50mL飽和KH2PO4使反應(yīng)猝滅。蒸發(fā)THF并對(duì)剩余的油進(jìn)行使用50％CH2Cl2/己烷的中壓硅膠色譜。產(chǎn)率＝1.9g(50％)的2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯，為油狀物。
2-氰基-2-(1-異丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯184將2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯(1.9g，9.6mmol)在10mL THF中的溶液加入到NaH(用己烷洗滌，0.23g，9.6mmol)在20mL THF中的淤漿中，將該體系在氬氣環(huán)境中用冰水冷卻。將該溶液攪拌10分鐘并加入溴乙酸叔丁酯(2.1g，10.6mmol)。將該溶液溫至室溫。12小時(shí)后，通過添加50mL飽和KH2PO4使反應(yīng)猝滅并蒸發(fā)THF。將有機(jī)物產(chǎn)物提取入Et2O(3×50mL)并用MgSO4干燥合并的有機(jī)層。蒸發(fā)溶劑并對(duì)剩余的油進(jìn)行在25％己烷/CH2Cl2中的中壓硅膠色譜。2-氰基-2-(1-異丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯的產(chǎn)率＝1.3g(42％)，為油狀物。
3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯185將2-氰基-2-(1-異丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯(1.3g，4.2mmol)、NaCl(0.25g，4.2mmol)和H2O(0.15g，8.3mmol)在25mLDMSO中的混合物溫至130℃下12小時(shí)。將該混合物冷卻至室溫并用100mL鹽水稀釋。將有機(jī)產(chǎn)物提取入Et2O(3×50mL)。合并有機(jī)層并用50mL H2O和50mL鹽水洗滌。用Na2SO4干燥并蒸發(fā)溶劑而得到0.8g(產(chǎn)率75％)的3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯，為油狀物。4-(1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮186將3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯(0.8g，3.2mmol)在50psi的H2環(huán)境中在含有TEA和Ra Ni的MeOH中還原。當(dāng)吸收了理論量的H2時(shí)，通過過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑至得到0.6g(產(chǎn)率100％)的4-(1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮，為油狀物。
實(shí)施例183-氨基甲基-4-異丙基-庚酸將4-(1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮(0.6g，2.3mmol)在50mL6.0M HCl中溫至回流12小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫并通過C鹽過濾。蒸發(fā)濾液并使剩余的固體從MeOH/EtOAc中重結(jié)晶。產(chǎn)量0.035g(產(chǎn)率6％)的3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸，為鹽酸鹽，mp 160-170℃.1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.30(m，5H)，1.78(m，1H)，2.30(m，2H)，2.45(m，1H)，2.95(m，2H).MS(APCI，CH3CN，H2O)201(M+，100％).
實(shí)施例193-氨基甲基-4-異丙基-辛酸按照實(shí)施例18的步驟制備。產(chǎn)率＝0.13g(15％)的3-氨基甲基-4-異丙基-辛酸。mp＝160-170℃.1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.30(m，7H)，1.78(m，1H)，2.30(m，1H)，2.45(m，2H)，2.95(m，2H).MS(APCI，CH3CN，H2O)198(M-17，100％)，216(M+，50％).
實(shí)施例203-氨基甲基-4-異丙基-己酸按照實(shí)施例18的步驟制備。產(chǎn)率＝0.11g(42％)的3-氨基甲基-4-異丙基-己酸。 mp＝170-180℃.1H NMR(CD3OD)δ0.9(m，9H)，1.18(m，1H)，1.39(m，3H)，1.78(m，1H)，2.30(m，1H)，2.45(m，1H)，2.95(m，2H).MS(APCI，CH3CN，H2O)188(M+，100％).
實(shí)施例21 (i)MeO2CCH＝PPh3、THF、40℃；(ii)MeNO2、DBU；(iii)阮內(nèi)鎳、H2、MeOH；(iv)Pd-C、MeOH、H2；(v)6N HCl不飽和酯188的合成將(S)-(-)-香茅醛187(2.0mL，11.03mmol)在40℃下的干四氫呋喃(30mL)中與甲基三苯基正亞膦基乙酸酯(3.69g，11.03mmol)一起攪拌。8小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫并攪拌過夜。在真空中除去溶劑并將殘余物與正戊烷(50mL)一起攪拌。1小時(shí)后，通過過濾除去固體并在真空中除去溶劑而得到油狀物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，乙酸乙酯∶庚烷1∶9)而得到2.05g(88％)的188，為澄清油狀物。
1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.90(3H，d，J＝6Hz)；1.12-1.40(2H，m)；1.60(3H，s)；1.62(1H，m)；1.68(3H，s)；2.01(3H，m)；2.21(1H，m)；3.73(3H，s)；5.08(1H，m)；5.82(1H，d，J＝16Hz)；6.94(1H，m).MS(CI+)(m/z)211(MH+，75％)，179(78％)，151(100％).IR(薄膜)(cm-1)v1271，1436，1728，2917.
硝基酯189的合成將酯188(2.02g，9.6mmol)與1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一-7-烯(1.44mL，9.6mmol)溶于硝基甲烷(25mL)并在室溫下攪拌。23小時(shí)后，用乙醚(150mL)稀釋該混合物并用水(50mL)且然后用2N HCl(50mL)洗滌。收集有機(jī)相、過濾(MgSO4)并在真空中蒸發(fā)溶劑。通過急驟色譜法純化殘余物(硅膠，乙酸乙酯∶庚烷3∶7)而得到2.26g(87％)的189，為澄清油狀物。注意它和隨后所有的化合物為等摩爾的2種非對(duì)映體的混合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.90(2×3H，各自d，J＝6Hz)；1.09-1.58(10H，m)；1.602(6H，s)；1.685(6H，s)；1.94(4H，m)；2.42(4H，m)；2.66(2H，m)；3.70(6H，s)；4.42(4H，m)；5.07(2H，m).MS(CI+)(m/z)272(MH+，90％)，240(100％)，151(100％).IR(薄膜)(cm-1)v1554，1739，2918.
內(nèi)酰胺191的合成將硝基酯189(2.09g，7.7mmol)溶于甲醇(75mL)并在35℃下和氫氣環(huán)境中(39psi)在阮內(nèi)鎳(催化劑，用水且然后用甲醇預(yù)洗滌)上振搖。17小時(shí)后，將該混合物通過C鹽過濾。在真空中除去溶劑而得到油狀物。1H NMR證實(shí)部分雙鍵被還原，由此將其不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。將部分還原產(chǎn)物的樣品(440mg，2.1mmol)溶于甲醇(40mL)并氫氣環(huán)境中在5％Pd-C上振搖。18小時(shí)后，通過經(jīng)C鹽過濾除去催化劑而得到442mg(99％來自部分還原的物質(zhì))，為澄清油狀物，它不需要純化。注意該物質(zhì)和隨后的所有化合物為等摩爾的2種非對(duì)映體的混合物。1H NMR(400MHz)(CDCl3)δ0.88(18H，m)；1.04-1.58(20H，m)；1.96(2H，m)；2.40(2H，m)；2.58(2H，m)；2.98(2H，m)；(3.45(2H，m)，5.82(2H，brs).MS(CI+)(m/z)212(MH+，100％).
實(shí)施例21的合成將內(nèi)酰胺191(428mg，2.0mmol)在6N HCl(20mL)中加熱至回流。5小時(shí)后，將該混合物冷卻至室溫并用二氯甲烷(2×10mL)洗滌。收集水相并在真空中除去溶劑。將殘余物溶于水(10mL)并凍干至得到382mg(71％)的實(shí)施例34，為白色固體。注意該化合物為等摩爾的2種非對(duì)映體的混合物。1H NMR(400MHz)(d6-DMSO)δ0.82(18H，m)；0.95-1.55(20H，m)；2.05-2.45(6H，m)；2.75(4H，m)；7.98(6H，br s).MS(CI+)(m/z)230([MH-HCl]+，90％)，212(100％).
微量分析C13H28NO2Cl計(jì)算值C58.74；H10.62；N5.27。
測(cè)定值C58.46；H10.50；N5.33。
本領(lǐng)域技術(shù)人員使用(R)-(+)-香茅醛可以得到與實(shí)施例21相反的C5-立體化學(xué)的化合物。
可以制備本發(fā)明的化合物并以各種口服和非腸道劑型的形式給藥。因此，可以通過注射、即經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮膚內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)給予本發(fā)明的化合物。此外，可以通過吸入、例如經(jīng)鼻內(nèi)給予本發(fā)明的化合物。另外，可以通過透皮給予本發(fā)明的化合物。下列劑型可以包括通式1的化合物或通式1化合物的相應(yīng)藥物上可接受的鹽作為活性成分，這對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。
為了由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥物上可接受的載體可以為固體或液體。固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以為一種或多種物質(zhì)，它們可以起稀釋劑、增香劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的作用。
在粉劑中，載體為固體細(xì)粉，它為與活性成分細(xì)粉的混合物形式。
在片劑中，將活性成分與具有適當(dāng)比例的必需粘合特性的載體混合并壓制成所需性狀和大小。
粉劑和片劑優(yōu)選含有5或10-約70％的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點(diǎn)蠟、可可脂等。術(shù)語″制備″用于包括用作為制成膠囊的包囊材料配制活性化合物，其中用載體與或不與其它載體一起將活性成分包裹在中心，由此與之緊密接觸。類似地，包括扁囊劑和錠劑?？梢詫⑵瑒?、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑用作適合于口服給藥的固體劑型。
為了制備栓劑，首先熔化諸如脂肪酸甘油酯類或可可脂的混合物這類低熔點(diǎn)蠟并通過攪拌使活性成分均勻分散于其中。然后將熔化的均勻混合物傾入常用大小的塑膜中、使之冷卻且由此固化。
液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如水或水丙二醇溶液。，為了進(jìn)行非腸道注射，可以將液體制劑配制成含水的聚乙二醇溶液形式的溶液。
可以通過將活性成分溶于水并根據(jù)需要添加合適的著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來制備適合于口服應(yīng)用的水溶液。
可以通過將活性成分細(xì)粉分散于含有粘性物質(zhì)的水中制備適合于口服應(yīng)用的含水混懸液，所述的粘性物質(zhì)諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其它眾所周知的懸浮劑。
還包括在使用前立即轉(zhuǎn)化成口服給藥用的液體劑型的固體劑型。這類液體劑型包括溶液、混懸液和乳劑。這些制劑可以包括活性成分和著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人工和天然增甜劑、分散劑、增稠劑、加溶劑等。
藥物制劑優(yōu)選單位劑型。在這類劑型中，將制劑再分成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以為包裝制劑，該包裝中含有分散量的制劑，諸如袋裝片劑、膠囊和在小瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可以為膠囊、扁囊劑或錠劑自身或其可以為適當(dāng)數(shù)量的任意這些劑型的包裝形式。
單位劑型中活性成分的量可以改變或根據(jù)特定應(yīng)用或活性成分的功效在0.1mg-1g之間調(diào)節(jié)。在醫(yī)療應(yīng)用中，每天將例如100或300mg的膠囊給藥3次。如果需要，組合物中還可以含有其它相容的治療劑。
在治療應(yīng)用中，本發(fā)明制藥方法中所用的化合物的起始給藥劑量在約0.01mg-約100mg/kg/天。優(yōu)選約0.01mg-約100mg/kg的每日劑量范圍。然而，劑量可以隨患者的需求、所治療疾病的嚴(yán)重程度和所用的化合物的不同而改變。對(duì)特定情況確定合適的劑量屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍。一般來說，開始以低于化合物最佳劑量的較小劑量治療。此后，小劑量的逐步增加劑量，直到達(dá)到這種情況中的最佳作用。為方便起見，如果需要，可以將總每日劑量分隔并在當(dāng)天分部分給藥。
如實(shí)施例22中所述測(cè)試按照本發(fā)明制備的解釋性實(shí)施例的化合物。
實(shí)施例22因腓腸肌內(nèi)預(yù)先注射酸產(chǎn)生的大鼠爪墊觸覺異常性疼痛模型患有纖維肌痛綜合征(FMS)的患者一般表現(xiàn)出廣泛擴(kuò)散的慢性肌骨骼疼痛，通常伴隨有觸覺異常性疼痛(作為對(duì)一般非疼痛性的相對(duì)輕的觸覺刺激的反應(yīng)的疼痛)。已經(jīng)研發(fā)了于在這些患者中發(fā)現(xiàn)的肌肉觸痛一致的持久機(jī)械性異常性疼痛的大鼠模型。將酸化的鹽水多次注入大鼠的腓腸肌產(chǎn)生了長(zhǎng)期持續(xù)的異常性疼痛(便利地在爪墊處測(cè)定)，認(rèn)為它是中樞介導(dǎo)的(Sluka K，Kalra A，Moore S.“單側(cè)肌內(nèi)注射酸性鹽水產(chǎn)生了雙側(cè)長(zhǎng)期持續(xù)性的痛覺過敏”(Unilateralintramuscular injections of acidic saline produce a bilateral，long-lasting hyperalgesia.)-《肌肉神經(jīng)》(Muscle Nerve)2001；2437-46；Sluka K，Rohlwing J，Bussey R等“通過經(jīng)脊柱給予μ-和δ-、而不是κ-阿片樣物質(zhì)受體激動(dòng)劑使因反復(fù)注射酸誘發(fā)的慢性肌痛逆轉(zhuǎn)”(Chronic muscle pain induced by repeated acidinjection is reversed byspinally administered opioid receptoragonists.)-《藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)療法》(J Pharmacol Exp Ther)2002；3021146-50)。該模型用于評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物抑制異常性疼痛的能力。
如Sluka等描述(Sluka K，Kalra A，Moore S.“單側(cè)肌內(nèi)注射酸性鹽水產(chǎn)生了雙側(cè)長(zhǎng)期持續(xù)性的痛覺過敏”(Unilateralintramuscular injections of acidic saline produce a bilateral，long-lasting hyperalgesia.)-《肌肉與神經(jīng)》(Muscle Nerve)2001；2437-46)并稍加修改誘發(fā)異常性疼痛。在第0天時(shí)，將在黑暗周期中的雄性Sprague-Dawley大鼠(～200g體重)放入懸吊的金屬絲底籠中并適應(yīng)環(huán)境0.5小時(shí)。使用Dixon起伏法(Dixon W.“對(duì)實(shí)驗(yàn)觀察結(jié)果的有效分析”(Efficient analysis of experimentalobservations.)-《藥物毒理學(xué)綜述年鑒》(Ann Rev PharmacolToxicol)1980；20441-62)、通過Von Frey單絲毛對(duì)右側(cè)爪測(cè)定基線爪退縮閾值(彎曲力為2.0、3.6、5.5、8.5、15.1和28.8g)。將Von Frey毛施加在足底面達(dá)6秒并將該時(shí)間期限過程中爪的退縮看作陽性反應(yīng)。評(píng)價(jià)后，刮整右側(cè)腓腸肌、用酒精擦拭并注射0.1mL的用HCl酸化至pH4的0.9％NaCl溶液。在第5天重復(fù)注射。在第6、7和8天用動(dòng)態(tài)足底觸覺計(jì)(Ugo Basile，Comerio-Varese，Italy)控制動(dòng)物以有利于誘發(fā)異常性疼痛。為了篩選用于研發(fā)異常性疼痛的大鼠，在第11天將15.1g Von Frey毛施加在同側(cè)爪上。在化合物評(píng)價(jià)研究中包括來自該項(xiàng)測(cè)試的陽性反應(yīng)者。在第12天(峰值異常性疼痛的當(dāng)天)時(shí)，將動(dòng)物分入治療組且然后測(cè)定同側(cè)爪退縮閾值以便與基線值相比較建立異常性疼痛(爪退縮閾值下降)。然后對(duì)大鼠口服給予10mL/kg載體(0.5％羥丙基-甲基纖維素/0.2％Tween 80)或指定劑量的本發(fā)明化合物。在用于劑量反應(yīng)研究的給藥后2小時(shí)以盲方式以及時(shí)間期限實(shí)驗(yàn)的給藥后2、5、8和24小時(shí)用Von Frey毛重新評(píng)價(jià)爪退縮閾值。通過用治療后爪退縮閾值的增加除以基線與治療前爪退縮值之差來確定對(duì)每只動(dòng)物的異常性疼痛的抑制作用。然后通過乘以100將這一分?jǐn)?shù)轉(zhuǎn)化成抑制百分比。
按照這種方式，評(píng)價(jià)上述一種或多種化合物以劑量依賴性方式減輕異常性疼痛的能力并測(cè)定最低有效劑量。為了測(cè)定抑制時(shí)間期限，在本發(fā)明化合物的最低有效劑量后的各時(shí)間點(diǎn)處監(jiān)測(cè)異常性疼痛。
按照這種方式，評(píng)價(jià)給予一種或多種上述化合物是否可以減輕因預(yù)先注射酸性鹽水導(dǎo)致的足墊觸覺異常性疼痛。還測(cè)定了功效持續(xù)的時(shí)間期限。結(jié)果使評(píng)價(jià)本發(fā)明化合物治療與纖維肌痛綜合征相關(guān)的異常性疼痛成為可能。
權(quán)利要求
1.治療哺乳動(dòng)物、包括人的疾病的方法，包括給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟 其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；且R2為4-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-烷基環(huán)烷基、-烷基烷氧基、-烷基OH、-烷基苯基、-烷基苯氧基或-取代的苯基；且其中所述的疾病選自O(shè)CD、恐怖癥、PTSD、不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛。
2.治療哺乳動(dòng)物、包括人的疾病的方法，包括給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的疾病選自O(shè)CD、恐怖癥、PTSD、不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛。
3.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的疾病選自不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛。
4.權(quán)利要求2所述的方法，其中所述的疾病為纖維肌痛。
5.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述的疾病選自不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛。
6.權(quán)利要求1或2所述的方法，其中所述的疾病選自O(shè)CD、PTSD和恐怖癥；且其中所述的恐怖癥選自曠野恐怖和特異恐怖。
7.治療哺乳動(dòng)物、包括人的纖維肌痛和伴隨疾病的方法，包括給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟 其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；且R2為4-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、-烷基環(huán)烷基、-烷基烷氧基、-烷基OH、-烷基苯基、-烷基苯氧基或-取代的苯基；且其中所述的伴隨疾病選自偏頭痛、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙、自主神經(jīng)功能異常、內(nèi)分泌機(jī)能障礙、頭暈、不耐寒冷、化學(xué)品敏感性、干燥癥狀、認(rèn)知機(jī)能障礙、一般焦慮癥、月經(jīng)前期焦慮癥、過敏性腸綜合征、功能性腹痛、神經(jīng)病性疼痛、軀體形式障礙、OCD、恐怖癥和PTSD。
8.治療哺乳動(dòng)物、包括人的纖維肌痛和伴隨疾病的方法，包括給予所述的哺乳動(dòng)物治療有效量的化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的伴隨疾病選自偏頭痛、顳下頜關(guān)節(jié)功能障礙、自主神經(jīng)功能異常、內(nèi)分泌機(jī)能障礙、頭暈、不耐寒冷、化學(xué)品敏感性、干燥癥狀、認(rèn)知機(jī)能障礙、一般焦慮癥、月經(jīng)前期焦慮癥、過敏性腸綜合征、功能性腹痛、神經(jīng)病性疼痛、軀體形式障礙、OCD、恐怖癥和PTSD。
9.權(quán)利要求7或8所述的方法，其中給予的化合物選自(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；或其藥物上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求8所述的方法，其中所述的伴隨疾病為一般焦慮癥、月經(jīng)前期焦慮癥、軀體形式障礙、過敏性腸綜合征、功能性腹痛、神經(jīng)病性疼痛或偏頭痛。
11.增加用減少慢波睡眠的活性藥劑治療的人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)如權(quán)利要求1中所述的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長(zhǎng)激素或人生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
12.增加用減少慢波睡眠的活性藥劑治療的人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長(zhǎng)激素或人生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
13.增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)如權(quán)利要求1中所述的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長(zhǎng)激素或人生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
14.增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長(zhǎng)激素或人生長(zhǎng)激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑″a″和″b″的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。
15.權(quán)利要求1、7、11或13所述的方法，其中所述的化合物選自(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十一酸；和(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；或其藥物上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療選自O(shè)CD、曠野恐怖、無驚恐性障礙史的曠野恐怖、特異恐怖、社交恐怖癥、PTSD、不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛的疾病的方法，其通過給予通式(1)的化合物或其藥物上可接受的鹽來進(jìn)行，其中a)R
文檔編號(hào)A61P25/18GK1726023SQ200380106013
公開日2006年1月25日 申請(qǐng)日期2003年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月13日
發(fā)明者D·J·多萊, C·P·小泰勒, A·J·索普, D·J·伍斯特羅 申請(qǐng)人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司