專利名稱：纖維肌痛癥治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及牛痘病毒接種炎癥組織提取物的新型醫(yī)藥用途，具體涉及將牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分含有的纖維肌痛癥治療劑，牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為制造治療纖維肌痛癥的醫(yī)藥組合物的有效成分的用途，以及將牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為有效成份含有的醫(yī)藥組合物給患者服用，治療纖維肌痛癥的方法。
背景技術(shù)：
纖維肌痛癥(Fibromyalgia)是以全身性慢性劇烈疼痛，或者大范圍局部慢性疼痛為主要癥狀的疾病，不僅肌肉組織，而且皮膚也有痛感?；加欣w維肌痛癥的患者，不僅有這種全身性慢性疼痛，而且大多伴有疲勞感、不適感、郁悶、不安感、早上僵硬感、肌肉僵硬、睡眠障礙等，有時還伴有頭痛、面部痛、識別障礙(記憶力減退、注意力不集中)、腸胃不適(內(nèi)臟痛、消化系統(tǒng)障礙、漲肚)、尿頻、腹泄、便秘、月經(jīng)不調(diào)等癥狀。
有報告顯示，美國普通人中的纖維肌痛癥患病率女性為3.4％，男性為0.5％，25～50歲的女性最易發(fā)病，患者中80％為女性，日本和美國的情況大致一樣。纖維肌痛癥的患者自我感覺癥狀是多種多樣的，但除了典型性的全身壓痛之外，幾乎沒有其它外部癥狀，除MRI、CT等圖像檢查外，即使進行肌痛部位的病理檢查，各種免疫學、病毒學、內(nèi)分泌學檢查，幾乎檢查不出異常，例如，與風濕性關(guān)節(jié)炎不同，觀察不到浮腫，盡管顯示炎癥程度的血液指標，即血沉和CRP都在正常范圍內(nèi)，但患者仍說從四肢到軀體的廣泛范圍內(nèi)感到疼痛。
作為診斷方法，目前世界范圍內(nèi)廣泛使用的是美國風濕學會在1990年所提倡的分類標準。按照該標準，在以臍部為基點，分成上半身和下半身、左半身和右半身、以及脊椎部分和胸骨部分這5處的任一部位有疼痛感，且該痛感至少持續(xù)3個月以上時，或向規(guī)定的全身18處壓痛點施加4kg的緩負荷，11處以上有疼痛感時，確診為纖維肌痛癥。
纖維肌痛癥的發(fā)病原因和機理，目前推測是緊張等心理原因，病毒感染、遺傳、免疫異常和神經(jīng)傳遞質(zhì)異常等，但對此仍未解釋清楚。纖維肌痛癥是一種與為數(shù)眾多的由生物體組織受傷或存在受傷可能的傷害刺激導致的普通疼痛性病患極不相同的病患，尚未確認與疼痛部位相關(guān)的病理學見解。
普通疼痛治療中廣泛使用的非類固醇性抗炎藥(NSAIDs)等消炎鎮(zhèn)痛劑被認為對纖維肌痛癥的治療幾乎沒什么效果。雖然也試用了肌肉松弛藥、鴉片類鎮(zhèn)痛藥、抗不安藥等各種藥劑，但其有效性因人而異，差別很大，所以不能認為有顯著效果。因此，當前對于纖維肌痛癥的治療，不過是采用了服用抗憂郁藥或其與NSAID的配方，給疼痛部位施以局部麻醉藥、服用類固醇制劑、按摩、運動療法、睡眠療法等，然而，既存在任何一種治療劑和治療方法都不能確定纖維肌痛癥病因的問題，也有療效因人而異，差異很大的問題，所以不能確立為治療方法。
如上所述，當前對于纖維肌痛癥的發(fā)癥原因和機理還不明確，也未找到表現(xiàn)出明顯療效的藥劑，所以，醫(yī)療現(xiàn)場中迫切需要一種安全性高、并有療效的治療劑。
因此，本發(fā)明的目的在于，在沒有有效治療藥的纖維肌痛癥治療中，提供一種安全性高、且有效力的治療劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，給診斷為患有纖維肌痛癥、用現(xiàn)有的消炎鎮(zhèn)痛劑、抗感染藥等藥物沒有治療效果的患者服用以牛痘病毒接種炎癥組織提取物為有效成分的制劑，對治療纖維肌痛癥具有顯著的效果。
因此，本發(fā)明涉及以牛痘病毒接種炎癥組織提取物為有效成分含有的纖維肌痛癥治療劑。
本發(fā)明還涉及牛痘病毒接種炎癥組織提取物的作為制造治療纖維肌痛癥的醫(yī)藥組合物的有效成分的用途。
本發(fā)明涉及給患者服用以牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分含有的醫(yī)藥組合物，治療纖維肌痛癥的方法。
具體實施例方式
已知，對于病毒等從外界侵入、體內(nèi)的病態(tài)狀態(tài)的進行，為保護生物體，使生物體正常，生物本身產(chǎn)生各種調(diào)節(jié)生物體機能的物質(zhì)。對于在接種了牛痘病毒的炎癥組織中所產(chǎn)生的調(diào)節(jié)生物體機能的物質(zhì)、從病態(tài)組織中提取該物質(zhì)的制造方法及其藥理活性等方面已有各種報告(日本特公昭63-39572號公報，日本第2594222號專利公報等)。
已揭示的牛痘病毒接種炎癥組織提取物的藥理活性有鎮(zhèn)痛作用，鎮(zhèn)靜作用，抗緊張作用，抗過敏作用(參看日本特開昭53-101515號公報)，免疫促進作用，抗癌作用，抑制肝硬變作用(參看日本特開昭55-87724號公報，特別是第3、5、6頁)，對突發(fā)性血小板減少性紫癜病的治療效果(參看日本特開平1-265028號公報，特別是第1、2頁)，對帶狀皰疹后神經(jīng)痛、腦浮腫、癡呆、脊髓小腦變性癥等的治療效果(參看日本特開平1-319422號公報，特別是第3、4頁)，對雷蒙氏綜合癥、糖尿病性神經(jīng)障礙、亞急性脊髓視神經(jīng)病后遺癥等的治療效果(參看日本特開平2-28119號公報，特別是第3頁)，阻礙血管舒緩素產(chǎn)生的作用，改善外周循環(huán)障礙的作用(參看日本特開平7-97336號公報，特別是第4頁)，改善骨萎縮的作用(參看日本特開平8-291077號公報)、對敗血癥、內(nèi)毒素休克的治療有效的抑制一氧化氮產(chǎn)生的作用(參看日本特開平10-194978號公報)，對骨質(zhì)疏松癥的治療效果(參看日本特開平11-80005號公報，特別是第2、3頁)，基于對Nef作用的抑制作用、趨化因子(Chemokine)產(chǎn)生抑制作用等治療艾滋病的效果(參看日本特開平11-139977號公報和特開2000-336034號公報等，特別是第2、3頁)，對腦梗塞等缺血性疾患的治療效果(參看日本特開2000-16942號公報)等，但對于有效治療纖維肌痛癥的醫(yī)藥用途尚無發(fā)表和報導。
通過將牛痘病毒接種在動物上而出痘的組織破碎，加入提取溶劑，除去組織片，然后進行除蛋白處理，將產(chǎn)物吸附在吸附劑上，然后洗提吸附成分，可得到牛痘病毒接種炎癥組織提取物。牛痘病毒接種炎癥組織提取物可按照例如下述工藝制造(a)兔、鼠等接種牛痘病毒并出痘，然后采取其皮膚組織等，將出痘組織破碎、加入水、酚-水、生理食鹽水或含酚甘油水等提取溶劑后，經(jīng)過濾或離心分離得到提取液(濾液或上清液)。
(b)將上述提取液的pH值調(diào)至酸性，加熱，進行除蛋白處理，然后將除去了蛋白的溶液調(diào)至堿性，加熱后，進行過濾或離心分離。
(c)使所得濾液或上清液呈酸性，用活性炭、高嶺土等吸附劑進行吸附。
(d)向上述吸附劑中加入水等提取溶劑，將pH值調(diào)至堿性，洗提吸附成分，由此可得到牛痘病毒接種炎癥組織提取物。隨后，在減壓下將適當洗提液蒸發(fā)固化或冷凍干燥，形成干固物。
實際的醫(yī)藥品有，接種牛痘病毒的家兔炎癥皮膚提取液制劑。如《醫(yī)療藥日本醫(yī)藥品集》[2002(第25版)，日本醫(yī)藥情報中心編，株式會社しばう發(fā)行]的2379～2381頁中記載的含有從接種牛痘病毒的家兔炎癥皮膚組織中提取分離的非蛋白性活性物質(zhì)的藥劑，該藥劑被承認適應(yīng)于腰痛癥，頸肩腕綜合癥、癥狀性神經(jīng)痛、肩周炎、變形性關(guān)節(jié)癥、伴隨皮膚病(濕疹、皮炎、蕁麻疹)的搔癢、變應(yīng)性鼻炎、亞急性脊髓視神經(jīng)病后遺癥狀的冷感·異常感覺·疼痛、帶狀皰疹后神經(jīng)痛等。皮下、肌肉注射、靜脈注射用注射制劑及片劑作為醫(yī)療用藥品得到制造許可，并進行銷售。
本發(fā)明的纖維肌痛癥治療劑的有效成分是從上述牛痘病毒接種炎癥組織中提取的非蛋白性生物體功能調(diào)節(jié)物質(zhì)，在上述《醫(yī)療藥日本醫(yī)藥品集》中已記載的牛痘病毒接種家兔炎癥皮膚提取液制劑得到了醫(yī)藥品制造許可，正在銷售，可以購得。且上述專利公報等文獻所述的各種牛痘病毒接種炎癥組織提取物可用于本發(fā)明，其制造方法和最佳服用量等在文獻中也有說明。
給患者投藥的方法優(yōu)選為口服片劑，但在某些情況下，尤其是病情嚴重時，也采用能夠靜脈注射或點滴的注射制劑。由于纖維肌痛癥的癥狀多種多樣，所以劑型并不限定于口服制劑。劑量應(yīng)根據(jù)牛痘病毒接種炎癥組織提取物的種類適當設(shè)定，而市售制劑的許可劑量，根據(jù)上述《醫(yī)療藥日本醫(yī)藥品集》(2379頁)顯示，作為醫(yī)療用藥品，基本是以每日16神經(jīng)托平單位(Neurotropin Unit，NU)的劑量內(nèi)服、以每日注射3.6～7.2NU的劑量注射，但可根據(jù)疾病種類、病重程度、患者的個人差異、投藥方法、投藥期等適當增減劑量。
實施例下述內(nèi)容揭示了牛痘病毒接種炎癥組織提取物的制造方法例，以及新型藥理作用，也即纖維肌痛癥的相關(guān)臨床試驗結(jié)果。雖然實施例1～3中的最后工序中都實施了減壓干燥固化，但在形成片劑等時，該減壓干燥固化并非必需工序。
實施例1在健康的成熟家兔的皮膚上接種牛痘病毒并出痘后，在無菌下剔除出痘的皮膚，將其切碎后，加入含酚的甘油水，用勻化器磨碎，形成乳狀，接著將其離心過濾，所得濾液用鹽酸調(diào)至pH4.8～5.5，用流通蒸汽加熱到100℃并進行了過濾。再使用塞氏濾板過濾濾液，然后用氫氧化鈉調(diào)至pH9.2，再于100℃下加熱后進行了過濾。濾液用鹽酸調(diào)至pH4.5，加入1.5％的活性炭，攪拌1～5小時后過濾。向該活性炭中加水，用氫氧化鈉調(diào)至pH9.4～10，攪拌3～5小時后過濾。將濾液用鹽酸調(diào)至pH7.0～7.2，減壓下干燥固化，得到牛痘病毒接種炎癥組織提取物。
實施例2在健康的成熟家兔皮膚上接種牛痘病毒，剝下出痘的皮膚，將其破碎，加入含酚水，然后對其加壓過濾，用鹽酸將所得濾液調(diào)至pH5，然后在90～100℃下加熱處理30分鐘，過濾除去蛋白，再用氫氧化鈉調(diào)至pH9，再于90～100℃下加熱處理15分鐘后進行了過濾，濾液用鹽酸調(diào)至pH4.5，加入2％的活性炭，攪拌2小時后離心分離，向采集的活性炭中加水，用氫氧化鈉調(diào)至pH10，60℃下攪拌1.5小時，然后離心分離。向采集的活性炭中加水，用氫氧化鈉調(diào)至pH11，在60℃下攪拌1.5小時，然后離心分離。用鹽酸中和上清液，然后在減壓下干燥固化，得到牛痘病毒接種炎癥組織提取物。
實施例3在健康的成熟家兔皮膚上接種牛痘病毒并激活，然后在無菌狀態(tài)下剝離活化的皮膚，將其切碎并加水，用勻化器磨碎，形成乳狀物。接著將其加壓過濾，用鹽酸將所得濾液調(diào)至pH5.0后，用100℃的流通蒸汽進行加熱處理，過濾除去蛋白后，用氫氧化鈉調(diào)至pH9.1，再于100℃下進行加熱處理，然后過濾，用鹽酸將濾液調(diào)至pH4.1，加入2％的活性炭，攪拌2小時后過濾，濾液中再加入5.5％活性炭攪拌2小時，然后過濾。向最初濾得的活性炭中加水，用氫氧化鈉調(diào)至pH9.9，在60℃下攪拌1.5小時，然后過濾，向最初的活性炭和后一次的活性炭中加水，用氫氧化鈉調(diào)至pH10.9，在60℃下攪拌1.5小時后過濾，將濾液合并，用鹽酸中和，然后使用分子量100的膜，利用電滲析法進行脫鹽處理，減壓下干燥固化，得到牛痘病毒接種炎癥組織提取物。
實施例4向C3H鼠的皮下移植L細胞(鼠肉瘤細胞)，10天后，在同一部位接種牛痘病毒后，在此后的第5天摘取腫瘤炎癥部位，將摘取的100g組織切碎后，加入以pH7.0緩沖過的70％甘油溶液，用韋林混合器磨碎，進行3次解凍操作。將乳狀磨碎液以2000×g進行1小時離心分離，除去沉淀，然后將上清液的pH調(diào)至5.0，加熱到100℃過濾。將濾液調(diào)至pH9.0，再次加熱到100℃并過濾，除去不溶物。將冷卻后的濾液調(diào)至pH4.5，通過活性炭填充柱，用蒸餾水洗凈后，用N/25氨水洗提，用鹽酸中和洗提液，得到牛痘病毒接種炎癥組織提取物。
臨床試驗給按照上述美國風濕學會制定的分類標準診斷為纖維肌痛癥，實施了消炎鎮(zhèn)痛劑、抗郁悶藥、類固醇局部投藥等各種藥劑療，但不見效的8名患者服用接種牛痘病毒家兔炎癥皮膚提取液制劑(制品名NEUROTROPIN(注冊商標))，在含有4.0抗過敏藥單位的片劑的情況下，劑量為每日4片，分成早晚2次，口服2～4周，效果判定的根據(jù)是將服用前的痛感設(shè)為“10”，聽取患者對服用后痛感減輕了何種程度的評價(VAS(Visual Analogue Scale)評價)。其臨床結(jié)果示于表1，本制劑的臨床效果匯總于表2。
表1

表2

在上述臨床試驗中呈現(xiàn)了效果的患者中，發(fā)現(xiàn)不僅其主要癥狀得到改善，疲勞感、厭煩感、郁悶、不安感、早上僵硬感、肌肉僵硬、睡眠障礙等伴隨癥狀也得到了改善，患者的QOL(生活品質(zhì))也得到顯著改善。
產(chǎn)業(yè)實用性正如上述臨床試驗結(jié)果所明確的，本發(fā)明的牛痘病毒接種炎癥組織提取物對纖維肌痛癥呈現(xiàn)出顯著的治療效果，需要特別指出的是，在上述臨床試驗開始前嘗試過所有藥劑治療而不見效的患者中，也承認有病情好轉(zhuǎn)的效果。
迄今為止，還沒有經(jīng)證明對纖維肌痛癥如此有效的藥劑，也不知曾有為達到上述效能實施了臨床試驗的藥劑，通常的非類甾醇性抗炎癥藥(NSAIDs)等消炎鎮(zhèn)痛劑對于纖維肌痛癥幾乎無效，雖然抗郁悶的處方藥很多，但都有存在副作用等問題，所以人們期望有一種副作用少、可放心使用的藥劑。本發(fā)明藥劑就是迄今為止針對無治療藥劑的纖維肌痛癥的新型治療劑，是一種幾乎未表現(xiàn)出存在副作用的高安全性藥劑，是實用性極高的藥劑。
權(quán)利要求
1.一種含有以牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分的纖維肌痛癥治療劑。
2.如權(quán)利要求1所述治療劑，其特征在于，所述炎癥組織為皮膚組織。
3.如權(quán)利要求2所述治療劑，其特征在于，所述炎癥組織為兔子的炎癥皮膚組織。
4.如權(quán)利要求1～3任一項所述的治療劑，其特征在于，所述治療劑為注射制劑。
5.如權(quán)利要求1～3任一項所述的治療劑，其特征在于，所述治療劑為口服制劑。
6.牛痘病毒接種炎癥組織提取物的作為制造治療纖維肌痛癥的醫(yī)藥組合物的有效成分的用途。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述炎癥組織為皮膚組織。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其特征在于，所述炎癥組織為兔子的炎癥皮膚組織。
9.如權(quán)利要求6～8任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物為注射制劑。
10.如權(quán)利要求6～8任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物為口服制劑。
11.纖維肌痛癥的治療方法，其特征在于，所述方法是給患者服用以牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分含有的醫(yī)藥組合物。
12.如權(quán)利要求11所述的治療方法，其特征在于，所述炎癥組織為皮膚組織。
13.如權(quán)利要求12所述的治療方法，其特征在于，所述炎癥組織為兔子的炎癥皮膚組織。
14.如權(quán)利要求11～13任一項所述的治療方法，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物為注射制劑。
15.如權(quán)利要求11～13任一項所述的治療方法，其特征在于，所述醫(yī)藥組合物為口服制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及將牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分含有的纖維肌痛癥治療劑、牛痘病毒接種炎癥組織提取物的作為制造治療纖維肌痛癥的醫(yī)藥組合物的有效成分的用途、以及將給患者服用以牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分含有的醫(yī)藥組合物，治療纖維肌痛癥的方法。將牛痘病毒接種炎癥組織提取物作為有效成分含有的治療劑，是迄今為止針對無有效治療藥劑的纖維肌痛癥的新型治療劑，是幾乎未表現(xiàn)出存在副作用的高安全性的有效藥劑，實用性極高。
文檔編號A61K35/12GK1708311SQ200380102599
公開日2005年12月14日 申請日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2002年10月31日
發(fā)明者西岡久壽樹 申請人:日本臟器制藥株式會社, 西岡久壽樹