專利名稱：必特螺旋霉素及其在抗感染性疾病中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種大環(huán)內(nèi)酯類基因工程新抗生素，特別是4”-酰化螺旋霉素藥物組合物及其在抗感染性疾病中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
大環(huán)內(nèi)酯類抗生素在臨床上占有重要地位，因其對(duì)革蘭氏陽性菌和支原體有很好的活性，對(duì)部分革蘭氏陰性菌也有作用，且對(duì)一些日趨流行的弓形體、軍團(tuán)菌等難以控制的病原體有良好的抗菌活性和組織滲透性，口服吸收快，不良反應(yīng)少，對(duì)肝、腎功能基本無影響，還有潛在的免疫調(diào)節(jié)作用，九十年代被認(rèn)為在治療成人呼吸道感染上將會(huì)與β-內(nèi)酰胺類藥物競爭。近年來，世界各國通過對(duì)十四元環(huán)紅霉素分子結(jié)構(gòu)的化學(xué)改造研制新的衍生物已取得進(jìn)展。目前對(duì)紅霉素的改造主要是采用化學(xué)半合成方法，如紅霉素經(jīng)二步反應(yīng)獲得羅紅霉素，四步反應(yīng)獲得克拉霉素，五步反應(yīng)獲得阿齊霉素等。改造后的紅霉素類抗生素在抗菌活性、血藥濃度、半衰期、酸穩(wěn)定性及不良反應(yīng)方面均有明顯的改善。但是，總的來說仍須通過發(fā)酵產(chǎn)物及化學(xué)半合成兩個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行制備，不僅在生產(chǎn)成本、三廢處理方面的問題需要解決，而且還有2.3-4.1％不良反應(yīng)的報(bào)道。
16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素構(gòu)效關(guān)系的研究顯示，碳霉糖4”位親酯?；鶊F(tuán)對(duì)于分子向細(xì)胞的滲透有重要作用，采用基因工程技術(shù)在碳霉糖4”位接上長鏈?；兼?，可以提高其親脂性并增強(qiáng)其體內(nèi)活性?；谏鲜鏊悸罚緦?shí)驗(yàn)室在國家“863”計(jì)劃專題項(xiàng)目“抗生素基因工程研究”(課題編號(hào)102-19-8)的支持下，自1990年開展了此項(xiàng)工作，成功地將碳霉素產(chǎn)生菌4”-異戊?；D(zhuǎn)移酶基因在螺旋霉素產(chǎn)生菌中進(jìn)行了克隆表達(dá)，獲得了產(chǎn)生以異戊酰螺旋霉素為主成分的一株質(zhì)粒型基因工程螺旋霉素鏈霉菌(Streptomyces spiramyceticus)p66B-F21(保藏編號(hào)CGMCC No.0304)，并申請(qǐng)了生技霉素制造方法專利(申請(qǐng)?zhí)?7104440.6)；隨后，在維持4”-異戊?；D(zhuǎn)移酶基因整合狀態(tài)下，通過誘變、自然分離等手段，提高整合型原始菌株WSJ-1發(fā)酵產(chǎn)生必特螺旋霉素(原名生技霉素)的能力，獲得高產(chǎn)菌株WSJ-195(保藏編號(hào)CGMCC No.0801)，并于同年申請(qǐng)了整合型基因工程菌種專利(申請(qǐng)?zhí)?2148771.5)。
必特螺旋霉素是以異戊酰螺旋霉素III、異戊酰螺旋霉素II、異戊酰螺旋霉素I三個(gè)組分為主的混合物，含有一定量的(異)丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素III及(異)丁酰、丙酰、乙酰螺旋霉素II，其化學(xué)結(jié)構(gòu)及組分如下 異戊酰螺旋霉素(isv-)III R＝COCH2CH3R’＝COCH2CH(CH3)2異戊酰螺旋霉素IIR＝COCH3R’＝COCH2CH(CH3)2異戊酰螺旋霉素I R＝H R’＝COCH2CH(CH3)2異丁酰螺旋霉素(iBu-)III R＝COCH2CH3R’＝COCH(CH3)2異丁酰螺旋霉素IIR＝COCH3R’＝COCH(CH3)2丁酰螺旋霉素(Bu-)IIIR＝COCH2CH3R’＝COCH2CH2CH3丁酰螺旋霉素II R＝COCH3R’＝COCH2CH2CH3丙酰螺旋霉素(Pr-)IIIR＝COCH2CH3R’＝COCH2CH3丙酰螺旋霉素II R＝COCH3R’＝COCH2CH3乙酰螺旋霉素(Ac-)IIIR＝COCH2CH3R’＝COCH3乙酰螺旋霉素II R＝COCH3R’＝COCH3目前，必特螺旋霉素已經(jīng)完成全部臨床前藥理試驗(yàn)及I期臨床研究。為了確保臨床用藥的安全性和可靠性，提供一種組分穩(wěn)定、質(zhì)量可控的必特螺旋霉素制劑(藥物組合物)是十分必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供4”-酰化螺旋霉素在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明還提供一種以4”-酰化螺旋霉素為藥物活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明所說的藥物組合物，是指含有安全及治療有效量的4”-?；菪顾睾退帉W(xué)上可接受的載體。
此處所用術(shù)語“安全及治療有效量”，是指能減輕或逆轉(zhuǎn)或治療人體或其它哺乳動(dòng)物的疾病而且所服用的藥物或藥劑對(duì)哺乳動(dòng)物的組織并無嚴(yán)重傷害的藥物、化合物、組合物、產(chǎn)品或藥劑的足夠用量。
此處所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”，是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥物載體，如稀釋劑、賦形劑如水等，填充劑如淀粉、蔗糖等；粘合劑如纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑如甘油；崩解劑如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑如季銨化合物；表面活性劑如十六烷醇；吸附載體如高嶺土和皂粘土；潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、和聚乙二醇等。此外，還可以在組合物中添加其它輔劑如香味劑、甜味劑等。
本發(fā)明所說的4”-?；菪顾厥且援愇祯Ｂ菪顾豂II、異戊酰螺旋霉素II、異戊酰螺旋霉素I三個(gè)組分為主的混合物，含有一定量的異丁酰螺旋霉素III、異丁酰螺旋霉素II、丁酰螺旋霉素III、丁酰螺旋霉素II、丙酰螺旋霉素III、丙酰螺旋霉素II、乙酰螺旋霉素III及乙酰螺旋霉素II。其中，異戊酰螺旋霉素總含量(I+II+III)應(yīng)不低于50％；4”-?；菪顾氐目偤繎?yīng)不低于80％。
本發(fā)明的組合物可任選使用安全及有效量的稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、賦形劑或任何其它安全及有效量的本領(lǐng)域常用的藥物載體。
本發(fā)明的組合物以適合藥用的制劑形式存在，這些制劑形式是片劑、素片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、注射劑、粉針劑、凍干粉針劑、無菌粉針劑等。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通常知道用于治療所需的活性成分的量將隨各種因素而變化，包括所治療疾病的性質(zhì)及患者的年齡和病情，最終由主治醫(yī)生來判斷。本發(fā)明所說的組合物以單位劑型給藥時(shí)，每個(gè)單位劑量形式中含有約25～600mg的必活性成分必特螺旋霉素，優(yōu)選約為50～400mg，更優(yōu)選約為100mg，將每日所需要的劑量以單一劑量或分劑量的形式給藥。
體內(nèi)外藥效學(xué)試驗(yàn)證明，本發(fā)明提供的組合物中其活性組分必特螺旋霉素具有較好的抗感染效果，不僅對(duì)革蘭氏陽性菌，尤其是耐紅霉素、耐β-內(nèi)酰胺酶的金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌有較好的抗菌活性，而且對(duì)部分陰性菌如卡他球菌、淋球菌、流感桿菌和部分軍團(tuán)菌及厭氧菌也有效，尤其對(duì)肺炎支原體的活性顯著。
發(fā)明效果本發(fā)明在對(duì)高產(chǎn)菌株WSJ-195發(fā)酵液進(jìn)行化學(xué)提取及純化過程中，采用HPLC定量分析手段檢測必特螺旋霉素的含量，確定了必特螺旋霉素中4”-?；菪顾馗鹘M分比例可控的提取工藝路線，為制備必特螺旋霉素原料藥及其載體組合物奠定了科學(xué)可靠的基礎(chǔ)。
實(shí)施范例下面所列實(shí)施例可以幫助本領(lǐng)域技術(shù)人員更全面地理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明。
實(shí)施例1必特螺旋霉素的制備從發(fā)酵液中制備必特螺旋霉素的方法，是在發(fā)酵液中加入1％硫酸鋁等助濾劑，過濾。濾液用NaOH調(diào)節(jié)pH至8.5-9.0，用乙酸丁酯提取發(fā)酵液中的必特螺旋霉素，丁酯提取液用無鹽水洗滌后，再用1/4體積的1％磷酸鹽(NaH2PO4)洗滌(1-3次)，HPLC檢測提取液中必特螺旋霉素各組分的比例，以確定用1％磷酸鹽(NaH2PO4)洗滌次數(shù)。HPLC檢測總異戊酰螺旋霉素含量不低于50％時(shí)，再用無鹽水洗一次，然后將必特螺旋霉素轉(zhuǎn)入pH2.0的0.7％NaH2PO4酸水，除去酸水中的乙酸丁酯，再轉(zhuǎn)入pH到8.5～9.0的堿水中進(jìn)行沉淀，干燥，獲得必特螺旋霉素成品。必特螺旋霉素的詳細(xì)提取流程圖1。
實(shí)施例2必特螺旋霉素的HPLC定量測定方法使用島津LC-10A高效液相色譜儀，島津SPD-6A檢測器；色譜柱瑞典Kromasil C18柱，5μm，0.46×15cm；流動(dòng)相乙腈-0.2mol/L磷酸銨-水(53∶20∶27)(pH＝7.0)，每100ml流動(dòng)相加7滴四丁基氫氧化銨；檢測波長231nm，流速1.0ml/min。
必特螺旋霉素對(duì)本系統(tǒng)在8mg/ml-0.2mg/ml濃度范圍內(nèi)，濃度和響應(yīng)值成線性關(guān)系。最低檢測限達(dá)到1×10-4mg/ml。采用外標(biāo)法，用標(biāo)準(zhǔn)品中的9個(gè)4”-酰化螺旋霉素總面積積分，計(jì)算每微克必特螺旋霉素的響應(yīng)值，并將檢品中9個(gè)4”-酰化螺旋霉素的總面積積分，與標(biāo)準(zhǔn)品比較，計(jì)算檢品中必特螺旋霉素的含量。必特螺旋霉素標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC圖譜如(圖2)所示。
實(shí)施例3必特螺旋霉素成品組分的HPLC檢測按實(shí)施例1提供的必特螺旋霉素提取流程及實(shí)施例2提供的HPLC定量檢測方法，對(duì)必特螺旋霉素發(fā)酵8批次發(fā)酵液進(jìn)行提取，所獲產(chǎn)品各組分的HPLC檢測情況如表1所示。
表1 8罐枇必特螺旋霉素成品組分的HPLC檢測情況

實(shí)施例4藥物制劑的制備本發(fā)明藥物組合物的各種劑型可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)生產(chǎn)方法制備。例如使活性成分與一種或多種載體混合，然后將其制成所需的劑型。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選含有重量比為0.1～99.5％的活性成分，最優(yōu)選含有重量比為0.5～95％的活性成分。
A、必特螺旋霉素素片 (按10000片計(jì)算)處方必特螺旋霉素原粉 1000g÷含水效價(jià)(u/mg)低取代羥丙基纖維素(5％) 92.5g羧甲基淀粉鈉(3％) 55.5g硬脂酸鎂(1％) 18.5g淀粉 總重-其它原輔料重量總重 1850g具體工藝步驟稱取適量淀粉，用水稀釋至15％濃度，加熱至糊狀，制成粘合劑；主料必特螺旋霉素、輔料淀粉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂分別過100目篩，按處方量，稱取所需主料和輔料；必特螺旋霉素、淀粉、低取代羥丙基纖維素充分混合均勻后，用15％淀粉濃度的淀粉糊制成軟材，14目篩制粒，50-60℃干燥，水份控制在3-5％，14目篩整粒，加羧甲基淀粉鈉，硬脂酸鎂混合，測定顆粒含量；根據(jù)顆粒含量，計(jì)算片重，壓片(Φ9mm淺凹沖頭)，檢測片重差異；經(jīng)檢驗(yàn)合格后進(jìn)行包裝。
B.必特螺旋霉素膠囊劑(按10000粒計(jì)算)處方必特螺旋霉素原粉 1000g÷含水效價(jià)(u/mg)淀粉(藥用) 1080g-必特螺旋霉素原粉重量藥用3號(hào)膠囊 10000粒液體石臘 50ml具體工藝步驟將主料必特螺旋霉素、輔料藥用淀粉按工藝配方量分別稱取后，裝入混和器充分混和后1.5-2小時(shí)；取樣檢測含量所得數(shù)據(jù)應(yīng)和理論數(shù)據(jù)基本一致(每粒膠囊所裝重量約為0.105g)，將經(jīng)檢驗(yàn)合格的藥用3號(hào)膠囊及混和好的待裝原料按全自動(dòng)膠囊機(jī)操作要求，分別填入裝料器進(jìn)行填充，將填充好的膠囊進(jìn)行差異檢驗(yàn)(±10％以內(nèi)，＜0.3g)，崩解時(shí)限檢查30分鐘內(nèi)，將檢驗(yàn)后符合要求的膠囊，放入打光機(jī)內(nèi)加入液體石臘進(jìn)行15-20分鐘的打光，然后取出進(jìn)行成品包裝和檢驗(yàn)。
C.必特螺旋霉素糖衣片(按10000片計(jì)算)處方參照實(shí)施例A。
具體工藝步驟按照實(shí)施例A方法操作，將檢驗(yàn)合格后的片心放入糖衣鍋中，將配好的糖漿(濃度為65-70％)慢慢加入鍋內(nèi)，然后將溫度升至40℃左右，加入適量滑石粉，鼓風(fēng)干燥25-30分鐘反復(fù)幾次粉衣層包平后，再進(jìn)行糖衣層15-20分鐘進(jìn)行糖衣層包衣，待糖衣層包平后進(jìn)行所需色調(diào)的包衣層包衣，將色漿調(diào)好后放入糖漿中攪勻倒入鍋內(nèi)，每次約15-20分鐘，分別幾次攪拌均勻。
D.必特螺旋霉素干糖漿 (按10000袋計(jì)算)處方必特螺旋霉素原粉 1250g÷含水效價(jià)(u/mg)檸檬酸(0.5％)(枸櫞酸) 15g蔗糖 總重-其它原輔料總重約 500g色素(姜黃素) 約1g具體工藝步驟必特螺旋霉素原粉，檸檬酸、蔗糖分別用高速氣流粉碎機(jī)粉碎成顆粒85％通過300目，15％通過180目，然后將粉碎后的細(xì)粉按處方量稱取后充分混和1-1.5小時(shí)，測其含量，計(jì)算裝量(理論裝量為每袋500mg)，然后將混合物料裝入袋裝機(jī)中，裝好鋁鉑紙，按分裝機(jī)操作要求分裝，裝量差異在±5％以內(nèi)，裝好后進(jìn)行檢驗(yàn)合格后外包裝。
E.必特螺旋霉素腸溶片(按10000片計(jì)算)處方參照實(shí)施例A。
具體工藝步驟片心制備按實(shí)施例A操作，將符合要求的片心放入糖衣鍋中，用60-70％濃度的糖漿和滑石粉進(jìn)行底衣層包衣三層，然后進(jìn)行隔離層包衣，加入10％玉米盶酒精溶液，滾轉(zhuǎn)法10-15分鐘吹干，再用苯二甲酸二乙酯、丙酮、鄰苯二甲酸醋酸纖維、酒精溶液，即腸溶液滴加入鍋內(nèi)，滾轉(zhuǎn)法10-15分鐘吹干2-3次。檢驗(yàn)合格后，按實(shí)施例C進(jìn)行糖衣包衣。
F.必特螺旋霉素胃溶片(按10000片計(jì)算)處方參照實(shí)施例A。
具體工藝步驟片心制備按實(shí)施例A操作，將符合要求的片心放入高效包衣機(jī)中，然后將符合標(biāo)準(zhǔn)的包衣粉(包括脂溶性和水溶性)按要求配制成包衣液，再將包衣液放入膠體磨粉碎、過濾待用。將裝好片心的高效包衣鍋預(yù)熱，轉(zhuǎn)速控制在5-10轉(zhuǎn)/分，溫度控制在45-60℃，用氣霧噴頭(＞300目)將包衣孔液噴入鍋內(nèi)，然后干燥25-35分鐘，反復(fù)進(jìn)行8-12次，直至包勻，晾干檢驗(yàn)合格后包裝。
G.必特螺旋霉素顆粒劑(按10000袋計(jì)算)處方必特螺旋霉素原粉 1250g÷含水效價(jià)(u/mg)糖粉 20000g糊精 9000g5％PVP-K30 適量具體工藝步驟必特螺旋霉素原粉、糖粉、糊精過120目篩，按處方量稱取必特螺旋霉素、糖粉、糊精混合均勻，將混合均勻的上述物料用5％PVP-K30膠漿制成軟材，搖擺式顆粒機(jī)制粒70℃干燥、整粒，送檢合格后分裝。
實(shí)施例5體外抗菌活性A、抗肺炎支原體作用支原體(Mp)的培養(yǎng)用含葡萄糖G-PPLO(Difco公司)的培養(yǎng)基G-PPLO 3g，酵母浸出液0.5g，三蒸鎦水70ml，0.4％酚紅液1.0ml，高壓滅菌(121℃，15min)。在此培養(yǎng)基中加入兔血清20ml，酵母提取液10ml，50％葡萄糖液2ml，青霉素鈉鹽溶液(200,000單位/ml)0.5ml，調(diào)pH7.8。肺炎支原體采用標(biāo)準(zhǔn)株Mp-1(Mp-FH，ATCC-15531)，地方株(Mp-2，3，4)。將冷凍干燥或冰凍保存的Mp株，用G-PPLO液體培養(yǎng)基傳二代，測定支原體濃度(≥108CFU/ml)。稱取必特螺旋霉素于容量瓶，加入無水乙醇充分溶解，再加三蒸水制成100微克/ml原液。采用試管二倍稀釋法測定最低抑菌濃度(MIC)，將必特螺旋霉素原液制成系列濃度藥液，每管1.8ml，每管加0.2ml菌量為2×106CFU/ml的Mp菌液，37℃溫箱培養(yǎng)，每日觀察記錄Mp生長情況，直至三周。以能抑制Mp生長的最低藥液濃度作為必特螺旋霉素抗肺炎支原體的MIC。結(jié)果見表2。
表2.抗肺炎支原體的最低抑菌濃度

B、抗菌作用試驗(yàn)菌由臨床分離致病菌、質(zhì)控菌和標(biāo)準(zhǔn)菌株。培養(yǎng)基為MH(Difco公司)。各試驗(yàn)菌于2mlMH液中37℃培養(yǎng)18h，用MH液稀釋成106CFU/ml作為試驗(yàn)菌液。采用二倍稀釋法稀釋藥液，加入106CFU/ml試驗(yàn)菌液0.1ml，于37℃培養(yǎng)20h，觀察生長情況，確定必特螺旋霉素對(duì)各試驗(yàn)菌的MIC(表3)。
表3.必特螺旋霉素對(duì)各試驗(yàn)菌的MIC

實(shí)施例6體內(nèi)抗感染效果A、抗肺炎支原體效果用肺炎支原體標(biāo)準(zhǔn)菌株Mp-FH，ATCC-15531感染金黃地鼠，感染量為Mp600萬菌量，感染后經(jīng)口服必特螺旋霉素，每天一次，連續(xù)給藥12天，于感染后第14天處死動(dòng)物，肺組織Mp培養(yǎng)，結(jié)果表明，用藥后肺組織Mp培養(yǎng)明顯呈陰性反應(yīng)，并且必特螺旋霉素的抗肺炎支原體效應(yīng)與劑量相關(guān)(表4)。
表4.必特螺旋霉素的抗肺炎支原體效應(yīng)

-Mp培養(yǎng)陰性，±Mp培養(yǎng)可疑，+Mp培養(yǎng)陽性B、體內(nèi)抗菌作用試驗(yàn)菌于2mlMH培養(yǎng)液37℃培養(yǎng)18h，用5％胃膜素稀釋菌液，使小鼠感染100％致死菌數(shù)作為感染菌液。每只小鼠注射0.5ml致死菌量，感染后分別在0.5-6h每只小鼠不同劑量灌胃給藥0.2ml，每個(gè)劑量動(dòng)物數(shù)為10只，觀察動(dòng)物死亡數(shù)，分別計(jì)算必特螺旋霉素對(duì)感染動(dòng)物后的半數(shù)保護(hù)劑量(EDED)。結(jié)果見表5。
表5.必特螺旋霉素對(duì)小鼠感染的保護(hù)效應(yīng)



圖1-必特螺旋霉素提取流程圖2-必特螺旋霉素標(biāo)準(zhǔn)品的HPLC圖譜其中①-異戊酰螺旋霉素III②-異戊酰螺旋霉素II③-異戊酰螺旋霉素I④-異丁酰螺旋霉素III⑤-異丁酰螺旋霉素II⑥-丙酰螺旋霉素III⑦-丙酰螺旋霉素II⑧-乙酰螺旋霉素III⑨-乙酰螺旋霉素II⑩-螺旋霉素III
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征在于所說組合物含有治療有效量的活性成分必特螺旋霉素和藥學(xué)上可接受的載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于治療有效量的必特螺旋霉素是以異戊酰螺旋霉素III、II、I三個(gè)組分為主的混合物，含有一定量的(異)丁酰螺旋霉素III、II，丁酰螺旋霉素III、II，丙酰螺旋霉素III、II和乙酰螺旋霉素III、II，其中，異戊酰螺旋霉素總含量(I+II+III)應(yīng)不低于50％，4”-?；菪顾氐目偤繎?yīng)不低于80％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于該組合物以適合藥用的制劑形式存在，這些制劑形式是片劑、素片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、胃溶片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、顆粒劑、干糖漿劑、注射劑、粉針劑、凍干粉針劑和無菌粉針劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中必特螺旋霉素的用量優(yōu)選為每單位劑型約25～600mg。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中必特螺旋霉素的用量更優(yōu)選為每單位劑型約50～400mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中必特螺旋霉素的用量最優(yōu)選為每單位劑型100mg。
7.一種藥物組合物的制備方法，其特征是將必特螺旋霉素的乙酸丁酯提取液用無鹽水洗滌后，需要利用HPLC檢測提取液中必特螺旋霉素各組分的比例，以確定用1％磷酸鹽(NaH2PO4)洗滌次數(shù)，當(dāng)其中總異戊酰螺旋霉素含量不低于50％時(shí)，再用無鹽水洗一次，然后進(jìn)行沉淀，干燥，獲得必特螺旋霉素成品。
8.必特螺旋霉素藥物組合物在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及必特螺旋霉素藥物組合物及其在抗感染性疾病中的應(yīng)用，所說組合物中的活性成分異戊酰螺旋霉素(I+II+III)總含量不低于50％，4”－酰化螺旋霉素的總含量不低于80％，與藥學(xué)上可接受的一種或多種載體組成的組合物，經(jīng)體內(nèi)外藥效學(xué)試驗(yàn)證明，不僅對(duì)多數(shù)G
文檔編號(hào)A61P31/00GK1554355SQ200310122420
公開日2004年12月15日 申請(qǐng)日期2003年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者王以光, 金文藻, 佟祖銘, 慈家元, 楊生武 申請(qǐng)人:沈陽同聯(lián)集團(tuán)有限公司, 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所, 北京首科集團(tuán)公司