專利名稱：新型非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑類藥物、它們的制備及應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型非肽類血管緊張素II受體拮抗劑類藥物、它們的制備及應(yīng)用。
背景技術(shù)：
血管緊張素II受體拮抗劑是一類抗高血壓藥物，目前已經(jīng)有多種產(chǎn)品上市，如氯沙坦、纈沙坦、替米沙坦、厄貝沙坦、坎地沙坦等，歐洲專利EP543263描述了包括替米沙坦在內(nèi)的一組化合物，此類化合物雖然毒副作用相對(duì)較小、制備路線工藝相對(duì)容易，但通過(guò)已經(jīng)上市的替米沙坦的特性判斷，該產(chǎn)品具有使用劑量大，活性偏低。因此，本發(fā)明提供一種與替米沙坦結(jié)構(gòu)類似的化合物，該類化合物活性強(qiáng)，副作用小，具有取代替米沙坦的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)如下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)。
其中，R1為任意位置上取代的Cl、Br、甲基、異丙基、甲氧基或芐基，X為氧、硫、氮甲基、氮乙基、氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為甲基，X為氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為甲基，X為氧原子或硫原子，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為異丙基，X為氧原子或硫原子，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為異丙基，X為氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為甲氧基，X為氧原子或硫原子，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為甲氧基，X為氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為鹵素(Br，Cl)，X為氧原子或硫原子，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為鹵素(Br，Cl)，X為氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為芐基，X為氧原子或硫原子，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物是如下化合物，其中R1為芐基，X為氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
本發(fā)明的化合物具體的是以下化合物化合物14’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物24’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物34’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物44’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物54’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基1-2-氰基聯(lián)苯化合物64’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物74’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物84’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物94’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物104’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物114’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物124’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物134’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物144’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物154’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物164’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物174’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物184’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物194’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物204’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物214’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物224’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物234’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物244’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物254’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物264’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物274’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物284’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物294’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物304’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯化合物314’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物324’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物334’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物344’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物354’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物364’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物374’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物384’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物394’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物404’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物414’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基--基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物424’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物434’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物444’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物454’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物464’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物474’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物484’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物494’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物504’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物514’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物524’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物534’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物544’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物554’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物564’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物574’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物584’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物594’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物604’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯化合物614’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物624’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物634’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物644’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物654’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物664’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物674’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物684’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物694’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物704’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物714’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物724’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯化合物734’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物744’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物754’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物764’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物774’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物784’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物794’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物804’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物814’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物824’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物834’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物844’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物854’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物864’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物874’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物884’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物894’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物904’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯化合物914’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物924’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]化合物聯(lián)苯-2-羧酸化合物934’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物944’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物954’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物964’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物974’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物984’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物994’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物1004’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物1014’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物1024’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸化合物1034’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1044’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1054’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1064’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1074’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1084’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1094’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1104’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1114’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1124’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1134’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1144’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1154’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1164’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1174’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1184’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1194’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸化合物1204’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸本發(fā)明還包括制備(I)化合物的中間體，中間體化合物具有式(II)結(jié)構(gòu)
其中R1代表Cl、Br、甲基、異丙基、甲氧基或芐基，X代表氧、硫、氮甲基、氮乙基、氮芐基，本發(fā)明的中間體化合物，具體的是以下化合物化合物1212-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑化合物1222-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑化合物1232-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑化合物1242-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑化合物1252-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑化合物1262-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑化合物1272-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1282-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1292-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1302-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1312-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1322-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1332-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1342-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1352-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1362-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1372-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1382-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1392-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1402-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1412-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1422-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1432-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1442-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑化合物1452-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑化合物1462-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑化合物1472-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑化合物1482-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑化合物1492-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑化合物1502-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑本發(fā)明還提供制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶的方法，包括以下步驟步驟(1)母體化合物的合成路線 原料Ia在甲醇、濃硫酸存在下，加熱回流得到化合物Ib，隨后Ib經(jīng)氫化，丁?；玫絀d，丁?；迷噭檎□Ｂ?，溶劑為干燥過(guò)的二氯甲烷，正丁酰氯應(yīng)分批滴加，此反應(yīng)的溫度控制在5℃～10℃。由Id制備Ie反應(yīng)過(guò)程中，向發(fā)煙硝酸中分批加入Id。Ie經(jīng)過(guò)氫化，然后在冰醋酸條件下加熱回流得到Ig。在此路線中，兩步氫化反應(yīng)都是直接通氫氣，所用催化劑可以為鈀碳，也可以用蘭鈮鎳，溶劑為甲醇，反應(yīng)時(shí)間約為3天/10克。
步驟(2)具有下式結(jié)構(gòu)的側(cè)鏈的合成路線 其中X可為羥基或巰基，Y可為甲基，甲氧基。
IIa在硝酸鈉、濃硫酸條件下反應(yīng)得油狀物，經(jīng)水蒸氣蒸餾得到純化合物IIb，IIb在以蘭鈮鎳作催化劑，滴加水合肼得到IIc，反應(yīng)過(guò)程中水合肼與反應(yīng)物的摩爾比約為1.5∶1。然后通氯化氫氣體得到IId，溶劑為甲醇。
其中Z可為甲基，甲氧基，異丙基，鹵原子(Br，Cl)，A可為甲基、乙基或芐基。
此路線中IIIa在三乙胺存在的條件下與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)生成IIIb，先將對(duì)甲苯磺酰氯溶在CH2Cl2中，然后慢慢滴加。由IIIb制備IIIc過(guò)程中，要保證體系的堿性，PH值一般為9，否則反應(yīng)無(wú)法進(jìn)行。在接下來(lái)的硝化反應(yīng)中與II中反應(yīng)相似，關(guān)鍵在于控溫，溫度控制在5℃～10℃，慢慢滴加濃硝酸。IIId在冰醋酸、濃硫酸作用下脫去對(duì)甲苯磺?；?，得到IIIe，隨后采用與II中相似方法得到IIIg。
步驟(3)側(cè)鏈R2的合成路線 其中R3可為芐基。
此路線中IVa在NBS和CCl4條件下發(fā)生溴取代生成IVb，在NaOH堿性溶液中，氰基可轉(zhuǎn)化為羧基，得到IVc，IVc再酯化得到IVd。
本發(fā)明還提供含有本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)的藥物組合物，該組合物必要時(shí)含有藥物可接受的載體。本發(fā)明的組合物，在制成藥劑時(shí)可以制成任何可藥用的劑型，這些劑型包括片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、溶液劑、注射劑、栓劑、軟膏劑、硬膏劑、霜?jiǎng)?、噴霧劑、滴劑、貼劑、緩釋制劑、控釋制劑。本發(fā)明的制劑，優(yōu)選的是口服劑型，如膠囊劑、片劑、口服液、顆粒劑、丸劑、散劑、丹劑、膏劑等，更優(yōu)選的是膠囊劑、片劑。
在制備成藥劑時(shí)可加入藥物可接受的載體，所述藥物可接受的載體可以是淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、聚乙二醇、環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。本發(fā)明的藥物制劑在使用時(shí)根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日服三次，每次1-20劑，如1-20?；蚱?。
本發(fā)明的藥物組合物，在制成藥劑時(shí)，單位劑量的藥劑可含有本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)0.1-1000mg，其余為藥學(xué)上可接受的載體。藥學(xué)上可接受的載體以重量計(jì)可以是制劑總重量的0.1-99.9％。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、和相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)的物質(zhì)可以是他們的堿金屬、堿土金屬或銨類物質(zhì)的鹽，如果必要，也可以是酸式鹽，如鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、苯磺酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、丁二烯酸、乳酸、乳糖酸、富馬酸等藥學(xué)上常用的酸形成的鹽。溶劑化物可以是水合物，包括一水合物、二水合物、三水合物等。
本發(fā)明的化合物經(jīng)過(guò)藥理藥效實(shí)驗(yàn)證明具有非常好的藥理活性，作用強(qiáng)并且副作用小，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，質(zhì)量高，制備簡(jiǎn)單，適合大規(guī)模生產(chǎn)。對(duì)比實(shí)驗(yàn)也顯示了其優(yōu)越的性能和治療活性。
具體實(shí)施例方式以下通過(guò)實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。
實(shí)施例1 3-甲基-4-硝基-苯甲酸甲酯向燒瓶中加入化合物Ia(1.81g)，甲醇(5ml)，然后滴加濃H2SO4(0.5ml)，加熱回流約2h后，停止反應(yīng)，冷卻得黃色固體，將所得黃色固體用甲醇重結(jié)晶得到黃色針狀晶體Ib(0.15g)，產(chǎn)率約為74.3％，mp 78-79℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.03(br，1H，Ar-H)，7.98(m，2H，Ar-H)，3.97(s，3H，CH3O)，2.63(s，3H，PhCH3).IR(KBr)v3005，1740，1620，1590，1520，1350cm-1.
實(shí)施例2 3-甲基-4-氨基-苯甲酸甲酯將制得的Ib(0.20g)溶于甲醇(1.95ml)中，加入約0.1g蘭尼鎳，然后通H2，室溫?cái)嚢杓s4h后，濾去蘭尼鎳，將所得濾液旋干，得白色固體Ic(0.15g)，產(chǎn)率約為92.1％，mp 181-121℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ7.76(s，1H，Ar-H)，7.74(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，6.64(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，4.15(br，2H，NH2)，3.85(s，3H，CH3O)，2.17(s，3H，PhCH3).IR(KBr)v3470，3380，1700cm-1.
實(shí)施例3 4-(正丁基酰氨基)-3-甲基苯甲酸甲酯向三口瓶中加入Ic(1.65g)，無(wú)水MgSO4干燥過(guò)的CH2Cl2(7ml)，重蒸三乙胺(4.3ml)，然后滴加正丁酰氯4.3ml，溫度控制在8℃～I(xiàn)0℃，室溫?cái)嚢?h左右，抽濾，將濾液分別用水(1.5ml×2)，飽和NaHCO3溶液(1.5ml)和水(1ml×2)洗，所得的有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，旋去溶劑，得白色固體，經(jīng)過(guò)乙酸乙酯重結(jié)晶得到Id(1.87g)，產(chǎn)率為79.6％，mp 125-127℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.37(br，1H，NH)，7.88(m，2H，Ar-H)，7.09(s，1H，Ar-H)，3.89(s，3H，CH3O)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.31(s，3H，PhCH3)，1.78(m，2H，CH2CH2CH3)，1.04(t，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v3300，2950，1730，1670，1530cm-1.
實(shí)施例4 4-(正丁基酰氨基)-3-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯向燒瓶中加入發(fā)煙硝酸(3ml)，然后分批加入Id(1g)，溫度控制在-20℃～-15℃，攪拌約1.5后，將反應(yīng)液倒入7g冰水中，攪拌得到淡黃色固體；將所得固體分別用冰水(2ml×2)，飽和NaHCO3(1ml)和冰水(2ml×2)洗滌，然后用乙酸乙酯重結(jié)晶得到淺黃色針狀化合物Ie(0.9g)，產(chǎn)率為75.6％，mp163-164℃.1H NMR(CDCl3，500MHz)δ8.57(br，1H，NH)，8.52(s，1H，Ar-H)，8.20(s，1H，Ar-H)，3.98(s，3H，CH3O)，2.47(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.39(s，3H，PhCH3)，1.81(m，2H，CH2CH2CH3)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v3480，2950，1740，1670，1550，1520cm-1.
實(shí)施例5 4-(正丁基酰氨基)-3-甲基-5-氨基苯甲酸甲酯用與工作實(shí)例2中同樣的方法可由Ie(0.28g)制備If(0.23g)，產(chǎn)率為92％。IR(KBr)v3440，3360，2975，1720，1660，1517cm-1.
實(shí)施例6 2-正丙基-4-甲基-6-酯基苯并咪唑?qū)⒒衔颕f(1.0g)溶于冰醋酸中，加熱回流2h，旋去冰醋酸，加水用濃氨水調(diào)節(jié)PH值為9，將所得溶液用乙酸乙酯萃取(10ml×3)，所得有機(jī)相用無(wú)水MgSO4干燥，旋去溶劑得黃色固體Ig(0.85g)，產(chǎn)率為90％，mp 139-143℃.1H NMR(DMSO，500MHz)δ12.40(br，1H，NH)，7.80(s，1H，Ar-H)，7.50(s，1H，Ar-H)，3.77(s，3H，CH3O)，2.70(t，J＝7.4Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.40(s，3H，PhCH3)，1.70(m，2H，CH2CH2CH3)，0.90(t，J＝7.3Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v3400，1720，1627cm-1.
實(shí)施例7 2-正丙基-4-甲基-6-羧基苯并咪唑?qū)g(0.69g)溶于甲醇中，加入10％NaOH溶液，然后加熱回流2h，旋去甲醇，加入水(3.5ml)，用30％檸檬酸溶液調(diào)節(jié)PH＝5，溶液中有固體析出，抽濾得化合物Ih(0.54g)，產(chǎn)率為82.3％，mp 298-300℃.1H NMR(DMSO，500MHz)δ12.70(br，2H，NH and COOH)，8.81(s，1H，Ar-H)，7.79(s，1H，Ar-H)，3.04(t，J＝7.3Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.73(s，3H，PhCH3)，2.00(m，2H，CH2CH2CH3)，1.20(t，J＝7.1Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v3200-2500，1680，1580，1420-1340cm-1.
實(shí)施例8 2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑在120℃下，將化合物Ih(1.13g)，溶于多聚磷酸(9.4ml)中，然后分批加入對(duì)甲基-鄰氨基苯酚鹽酸鹽(0.88g)，160℃下攪拌回流約20h，冷卻后將反應(yīng)液倒入冰水中，用濃冰氨水調(diào)節(jié)PH＝9，抽濾得到灰色固體，用乙醇-水重結(jié)晶兩次，得到白色固體(1.05g)，產(chǎn)率為67.1％，mp 208-210℃.1H NMR(DMSO，500MHz)δ8.10(s，1H，Ar-H)，7.83(s，1H，Ar-H)，7.63(d，J＝8.2Hz，10H，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H)，7.20(d，J＝8.2Hz，1H，Ar-H)，2.85(t，J＝7.5Hz，2H，CH2CH2CH3)，2.59(s，3H，PhCH3)，2.44(s，3H，PhCH3)，1.83(m，2H，CH2CH2CH3)，0.98(t，J＝7.4Hz，3H，CH2CH3).IR(KBr)v1600，1559，1455cm-1.
采用與實(shí)施例8相同方法可制得9～17號(hào)化合物。
實(shí)施例9 2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?0 2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?1 2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?2 2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?3 2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?4 2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?5 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?6 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?7 2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?8 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?9 2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?0 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?1 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?2 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?3 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?4 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?5 2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?6 2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?7 2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?8 2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?9 2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?0 2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?1 2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?2 2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?3 2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?4 2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?5 2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?6 2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?7 2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑?qū)嵤├?8 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯向反應(yīng)瓶中加入乙二醇二甲醚(3.5ml)，NaH(0.34g)，冰浴冷卻后，分批加入工作實(shí)例8中所得化合物(1g)，室溫?cái)嚢?h后，加入芐溴聯(lián)苯氰(1.5g)，攪拌4h后，抽濾所得固體用石油醚(15ml×3)和水(15ml×3)洗滌，干燥得白色固體(1.73g)，產(chǎn)率為86.5％，mp185～187℃.
元素分析C33H28N4OC(％)H(％) N(％)理論值79.845.6511.29實(shí)測(cè)值79.745.8011.501H NMR(DMSO，500MHz)δ8.19(s，1H，Ar-H)，7.93(d，1H，Ar-H)，7.90(s，1H，Ar-H)，7.76(t，1H，Ar-H)，7.59(m，6H，Ar-H)，7.24(d，2H，Ar-H)，7.19(d，1H，Ar-H)，5.77(s，2H，CH2)，2.91(t，2H，CH2)，2.65(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，1.80(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ164.3，158.3，149.3，145.4，144.9，142.9，138.6，137.9，136.0，134.9，134.7，134.4，130.9，130.1，129.9，129.1，127.4，126.8，122.0，120.8，120.1，119.3，111.0，110.9，108.3，46.7，29.6，21.9，21.4，17.3，14.7.
IR(KBr)v2963，2223，1558cm-1；MS m/z(％)497(M+H+，100).
實(shí)施例39 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯合成方法與38相似。m.p.217-219℃.
元素分析C33H28N4OC(％)H(％) N(％)理論值79.845.6511.29實(shí)測(cè)值79.805.7011.501H NMR(DMSO，500MHz)δ8.22(s，1H，Ar-H)，7.94(m，1H，Ar-H)，7.92(s，1H，Ar-H)，7.76(m，1H，Ar-H)，7.60-7.55(m，6H，Ar-H)，7.26(d，2H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，5.76(s，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.56(s，3H，CH3)，1.80(m，2H，CH2)，0.97(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ164.0，158.3，150.2，145.4，144.8，142.2，138.6，137.9，136.1，134.7，134.4，130.9，130.1，129.9，129.1，127.5，126.7，125.5，122.0，121.6，120.9，119.3，117.6，111.0，108.3，46.8，29.6，21.4，17.3，15.8，14.7.
IR(KBr)v2964，2222，1557cm-1.MS m/z(％)497(M+H+，100).
采用與實(shí)施例38，39相同的方法可制得40～67號(hào)化合物實(shí)施例40 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例41 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例42 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例43 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例44 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例45 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例46 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例47 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例48 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例49 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例50 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例51 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例52 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例53 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例54 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例55 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例56 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例57 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例58 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例59 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例60 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例61 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例62 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例63 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例64 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例65 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例66 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例67 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯實(shí)施例68 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯向反應(yīng)瓶中加入工作實(shí)例18所得化合物(1g)，NaN3(1.74g)，NH4Cl(1.44g)，DMF(10ml)，攪拌加熱回流至140℃左右，攪拌18h后，冷卻，加入水(15ml)抽濾得固體，用甲醇重結(jié)晶得產(chǎn)品(0.87g)，產(chǎn)率為80％，mp180～182℃。
元素分析C33H29N7OC(％)H(％)N(％)理論值73.475.3818.18實(shí)測(cè)值73.605.2018.401H NMR(DMSO，500MHz)δ8.20(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.60(m，1H，Ar-H)，7.55-7.45(m，6H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)，5.71(s，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.79(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ169.2，163.0，158.3，150.2，145.4，141.0，140.9，140.6，136.8，135.2，132.4，131.5，131.0，130.2，129.8，129.5，127.5，127.1，126.7，125.5，121.9，121.7，120.0，116.6，108.9，46.6，27.8，20.1，19.0，16.5，13.4.
IR(KBr)v3431，2965，2850，1559cm-1.MS m/z(％)540(M+H+，100).
實(shí)施例69 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯合成方法與68相似。m.p.210-212℃.
元素分析C33H29N7OC(％)H(％) N(％)理論值73.475.3818.18實(shí)測(cè)值73.505.3218.401H NMR(DMSO，500MHz)δ8.20(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.70(d，1H，Ar-H)，7.60(m，1H，Ar-H)，7.55-7.45(m，6H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)，5.71(s，2H，CH2)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.79(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ169.2，163.0，158.3，150.2，145.4，141.0，140.9，140.6，136.8，135.2，132.4，131.5，131.0，130.2，129.8，129.5，127.5，127.1，126.7，125.5，121.9，121.7，120.0，116.6，108.9，46.6，27.8，20.1，19.0，16.5，13.4.
IR(KBr)v3431，2965，2850，1559cm-1MS m/z(％)540(M+H+，100).
采用與實(shí)施例68，69相同的方法可制得70～97號(hào)化合物。各化合物基團(tuán)根據(jù)40～67號(hào)化合物基團(tuán)的改變發(fā)生相應(yīng)的改變。
實(shí)施例70 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例71 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例72 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例73 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例74 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例75 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例76 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例77 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例78 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例79 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例80 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例81 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例82 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例83 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例84 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例85 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例86 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(-1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例87 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例88 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例89 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例90 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例91 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例92 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例93 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例94 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例95 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例96 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯實(shí)施例97 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯采用與實(shí)施例38相同的方法可制得100～127號(hào)化合物。各化合物基團(tuán)根據(jù)40～67號(hào)化合物基團(tuán)的改變發(fā)生相應(yīng)的改變。
實(shí)施例98 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯元素分析C34H31N3O3C(％)H(％)N(％)理論值77.135.867.94實(shí)測(cè)值77.305.668.001H NMR(DMSO，500MHz)δ8.20(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.72(d，1H，Ar-H)，7.60(t，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，7.47(t，1H，Ar-H)，7.39(d，1H，Ar-H)，7.27(m，3H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)，5.71(s，2H，CH2)，3.51(s，3H，CH3)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.79(q，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3)；13C NMR(DMSO，125MHz)δ169.2，164.0，158.3，150.2，145.4，142.2，141.6，140.6，136.9，136.1，132.4，131.6，131.3，130.2，129.8，129.5，128.4，127.1，126.7，125.4，121.9，121.6，120.8，117.6，108.4，52.6，49.9，29.6，21.4，17.2，15.7，14.7；IR(KBr)v2960，2929，1724，1551cm-1；MS m/z(％)530(M+H+，100)，552(M+Na+，35).
實(shí)施例99 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯合成方法與98相似。m.p.157-158℃.
元素分析C34H31N3O3C(％)H(％) N(％)理論值77.135.867.94實(shí)測(cè)值77.005.847.981H NMR(DMSO，500MHz)δ8.20(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.72(d，1H，Ar-H)，7.60(t，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，7.47(t，1H，Ar-H)，7.39(d，1H，Ar-H)，7.27(m，3H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.17(d，2H，Ar-H)，5.71(s，2H，CH2)，3.51(s，3H，CH3)，2.90(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.79(q，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ169.2，164.0，158.3，150.2，145.4，142.2，141.6，140.6，136.9，136.1，132.4，131.6，131.3，130.2，129.8，129.5，128.4，127.1，126.7，125.4，121.9，121.6，120.8，117.6，108.4，52.6，49.9，29.6，21.4，17.2，15.7，14.7.
IR(KBr)v2960，2929，1724，1551cm-1.MS m/z(％)530(M+H+，100)，552(M+Na+，35).
實(shí)施例100 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例101 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例102 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例103 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例104 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例105 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例106 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例107 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例108 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例109 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯實(shí)施例110 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例111 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例112 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例113 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例114 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例115 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例116 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例117 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例118 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例119 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例120 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例121 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例122 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例123 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例124 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例125 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例126 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例127 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯實(shí)施例128 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸將工作38所制得化合物(1.06g)溶于甲醇，加入10％NaOH溶液(4ml)，加熱攪拌回流，反應(yīng)3h后，將反應(yīng)液倒入水(6ml)中，用冰醋酸調(diào)PH＝5，抽濾得固體(0.86g)，產(chǎn)率為83.5％。m.p.217-220℃.
元素分析C33H29N3O3C(％)H(％) N(％)理論值76.895.638.16實(shí)測(cè)值76.605.538.321H NMR(DMSO，500MHz)δ8.17(s，1H，Ar-H)，7.89(s，1H，Ar-H)，7.60(m，2H，Ar-H)，7.55(s，1H，Ar-H)，7.44(t，1H，Ar-H)，7.37(d，1H，Ar-H)，7.34(d，2H，Ar-H)，7.28(d，1H，Ar-H)，7.19(d，1H，Ar-H)，7.10(d，2H，Ar-H)，5.68(s，2H，CH2)，2.89(t，2H，CH2)，2.64(s，3H，CH3)，2.44(s，3H，CH3)，1.81(q，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ171.2，164.4，158.2，149.3，145.3，142.9，141.3，140.4，136.4，136.0，135.7，134.9，131.0，130.6，129.8，129.7，129.6，127.9，126.8，126.7，122.0，120.8，120.1，110.9，108.2，46.8，29.6，21.9，21.4，17.3，14.7.
IR(KBr)v2964，2869，1697，1556cm-1.MS m/z(％)516(M+H+，100).
實(shí)施129 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸合成方法與128相似。m.p.147-150℃.
元素分析C33H29N3O3C(％)H(％) N(％)理論值76.895.638.16實(shí)測(cè)值76.795.708.201H NMR(DMSO，500MHz)δ8.22(s，1H，Ar-H)，7.91(s，1H，Ar-H)，7.63(d，1H，Ar-H)，7.55(d，1H，Ar-H)，7.46(m，1H，Ar-H)，7.39(m，1H，Ar-H)，7.34-7.29(m，4H，Ar-H)，7.20(d，1H，Ar-H)，7.12(d，2H，Ar-H)，5.69(s，2H，CH2)，2.88(t，2H，CH2)，2.66(s，3H，CH3)，2.57(s，3H，CH3)，1.80(m，2H，CH2)，0.98(t，3H，CH3).
13C NMR(DMSO，125MHz)δ170.8，164.0，158.2，150.2，145.4，142.3，141.2，140.7，136.5，136.1，134.9，131.1，130.9，129.8，129.7，128.0，127.7，126.8，126.7，125.4，121.9，121.6，120.8，117.6，108.3，46.9，29.6，21.4，17.2，15.8，14.7.
IR(KBr)v3422，2964，1698，1557cm-1.MS m/z(％)516(M+H+，100).
采用與實(shí)施例128，129相同的方法可制得130～157號(hào)化合物。各化合物根據(jù)100～127號(hào)化合物基團(tuán)的改變發(fā)生相應(yīng)的改變。
實(shí)施例130 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例131 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例132 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例133 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例134 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例135 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例136 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例137 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例138 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例139 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸實(shí)施例140 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例141 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例142 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例143 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例144 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例145 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例146 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例147 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例148 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例149 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例150 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例151 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例152 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例153 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例154 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例155 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例156 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸實(shí)施例157 4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
權(quán)利要求
1.具有式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物以及它們相應(yīng)的結(jié)晶形態(tài)。 其中，R1為Cl、Br、甲基、異丙基、甲氧基、芐基時(shí)，X為氧、硫、氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲基，X為氮甲基、氮乙基、氮芐基，氧原子或硫原子，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為異丙基，X為氧原子、硫原子、氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為甲氧基，X為氧原子、硫原子、氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為B、Cl，X為氧原子、硫原子、氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為芐基，X為氧原子、硫原子、氮甲基、氮乙基或氮芐基，R2為4-(2’-羧基)苯基芐基、4-(2’-氰基)苯基芐基、4-(2’-酯基)苯基芐基、4-[2’-(1-H-四唑基-5-基)苯基芐基。
7.權(quán)利要求1的化合物，是以下化合物4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-氰基聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-(1H-四唑基-5-基)聯(lián)苯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-甲酸甲酯4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]聯(lián)苯-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸4’-[[2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)-苯并咪唑基-1-基]甲基]-2-羧酸
8.含有權(quán)利要求1-7的化合物的藥物組合物，其特征在于，是以有效量的權(quán)利要求1-7的化合物為藥物活性成分，配以藥物可接受的載體制成的單位劑量的任何適合藥用的制劑形式。
9.式(II)結(jié)構(gòu)的制備權(quán)利要求1化合物的中間體化合物 其中，R1為Cl、Br、甲基、異丙基、甲氧基、芐基時(shí)，X為氧、硫、氮甲基、氮乙基或氮芐基。
10.權(quán)利要求9的中間體化合物是2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噁唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1，5-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1，5，7-三甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-乙基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-異丙基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-甲氧基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5，7-二甲基苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-氯苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(1-芐基-5-溴苯并咪唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(5-芐基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(7-芐基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(5-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑2-正丙基-4-甲基-6-(7-甲氧基苯并噻唑基-2-基)苯并咪唑
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型非肽類血管緊張素II受體拮抗劑類藥物、它們的制備及應(yīng)用，本發(fā)明的藥物化合物結(jié)構(gòu)如右其中，R
文檔編號(hào)A61P9/12GK1623992SQ200310115580
公開(kāi)日2005年6月8日 申請(qǐng)日期2003年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月3日
發(fā)明者齊傳民, 楊凌春, 張關(guān)心, 余惠 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)