專利名稱：一種降低惡性腫瘤化療毒副作用的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物，特別涉及一種對惡性腫瘤化療藥物能起到減毒作用的藥物。
背景技術(shù)：
已有技術(shù)中對惡性腫瘤的治療，人們一直在探求一種比較好的方法。在現(xiàn)代腫瘤治療中，化療在整個惡性腫瘤的多種治療手段中所占比重越來越大。當(dāng)前化療藥物普遍存在的問題是在殺死癌細(xì)胞的同時，對正常細(xì)胞也產(chǎn)生很大毒副作用，因而限制了化療藥物的使用?；熕幬锏亩靖弊饔弥饕ㄎ改c道反應(yīng)、肝、腎功能損傷、骨髓造血系統(tǒng)的抑制等，當(dāng)這些毒副作用達(dá)到或超過一定限度時，將限制化療藥物在病人身上的使用——使病人不得不降低藥物劑量、延長化療周期或終止化療，因而化療藥物往往不能根據(jù)病人病情充分使用，而要考慮病人的相對承受能力，影響了治療效果。比如當(dāng)前臨床中經(jīng)常使用的最重要的化療藥物之一順鉑具有很強的毒副作用，特別是對人體的重要器官肝、腎、造血系統(tǒng)的損害，影響了該藥的使用。病人在治療過程中需要經(jīng)常檢查身體的某些指標(biāo)，如肝、腎、血等有關(guān)生化指標(biāo)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)這些指標(biāo)超出一定范圍時就應(yīng)停用順鉑，并使用養(yǎng)肝、補腎、升血等藥物，以使這些指標(biāo)恢復(fù)正常，而且再次化療時順鉑劑量也要作相應(yīng)調(diào)整，有時因為這些指標(biāo)不合格，不能繼續(xù)化療，延誤了化療周期或降低藥物劑量，這樣大大影響了順鉑對患者的療效，甚至直接影響了病人的生存期。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于尋找一種新藥物，使其能減少人們在對惡性腫瘤使用化療藥物時對人體造成的毒害，盡早使患者康復(fù)。
為了實現(xiàn)上述目的，發(fā)明人經(jīng)過研究找到了用富硒麥芽(以下簡稱硒麥芽)作為制備減輕惡性腫瘤化療藥物毒副作用的藥物的應(yīng)用，硒麥芽在治療惡性腫瘤所使用的化療藥物對人體產(chǎn)生毒副作用時會有很好的減毒作用，是一種可以配合化療藥物使用的輔助藥物，患者口服硒麥芽可以很好地保護(hù)人體的肝、腎、造血系統(tǒng)等免受或少受化療藥物的侵害。這里所述的硒麥芽為專利號85107995中所生產(chǎn)的富硒麥芽，本文將富硒麥芽簡稱為硒麥芽。
通過軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院實驗進(jìn)一步印證了硒麥芽對在人體治療惡性腫瘤使用化療藥物時對人體產(chǎn)生的毒副作用具有很好的減毒效果。
具體說明用硒麥芽作為制備減輕惡性腫瘤化療藥物毒副作用的藥物的應(yīng)用，可以通過下面給出的實驗一《硒麥芽對順鉑毒性和腫瘤生長的影響及其與金屬硫蛋白的關(guān)系的研究》、實驗二《金屬硫蛋白高效誘導(dǎo)劑的篩選研究》、實驗三《硒麥芽誘導(dǎo)金屬硫蛋白對大鼠肝損傷的防護(hù)作用》作出很好的說明。
在實驗一《硒麥芽對順鉑毒性和腫瘤生長的影響及其與金屬硫蛋白的關(guān)系的研究》中給出了硒麥芽對經(jīng)常使用的具有代表性的化療藥物順鉑毒性的影響的試驗結(jié)果，并同時給出了與亞硒酸鈉和目前研究較多的減毒藥物次硝酸鉍的對比試驗結(jié)果。試驗中在分別給受試動物連續(xù)灌胃蒸餾水、硒麥芽、亞硒酸鈉和次硝酸鉍后注射致死劑量的順鉑。不同藥物對順鉑致死毒性的保護(hù)作用結(jié)果見表1。蒸餾水+順鉑組(對照組)小鼠僅存活了8只，而硒麥芽+順鉑組存活了16只，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)檢驗與對照組相比差異具有顯著性意義。硒麥芽+順鉑組、亞硒酸鈉+順鉑組和次硝酸鉍+順鉑組存活小鼠總數(shù)分別為16只、10只、13只，平均存活天數(shù)分別為10.0天、8.4天、8.8天。與次硝酸鉍和亞硒酸鈉相比飼以硒麥芽小鼠存活數(shù)量最多，存活天數(shù)最長。上述結(jié)果表明硒麥芽能拮抗順鉑的毒副作用且其效果優(yōu)于亞硒酸鈉和次硝酸鉍。進(jìn)一步的試驗，觀察硒麥芽對順鉑主要靶器官腎臟及造血系統(tǒng)毒性的影響見表2。順鉑組小鼠腎功能指標(biāo)尿素氮(mmol/L)由正常對照組11.1急劇上升至28.7，而硒麥芽+順鉑組只升至20.1。順鉑對造血系統(tǒng)的影響順鉑組小鼠白細(xì)胞總數(shù)(Cell/mm3)由正常對照組5160急劇下降至3100，而硒麥芽+順鉑組為5390；骨髓核酸吸收值順鉑組小鼠由正常對照組0.99急劇下降至0.40，而硒麥芽+順鉑組只降至0.59。結(jié)果表明硒麥芽可以減輕順鉑對腎臟及造血系統(tǒng)的損害。實驗一中的表4表5還給出了體內(nèi)抑瘤試驗和體外細(xì)胞毒試驗數(shù)據(jù)，表明硒麥芽不影響化療藥物對腫瘤的療效。通過實驗一我們看出硒麥芽對順鉑致死毒性、對順鉑對腎臟和造血系統(tǒng)的毒害均有保護(hù)作用，其效果優(yōu)于亞硒酸鈉和目前人們研究的次硝酸鉍。由此我們可以得出結(jié)論硒麥芽在治療惡性腫瘤所使用的化療藥物對人體產(chǎn)生毒副作用時會有很好的減毒作用，是一種可以配合化療藥物使用的藥物。
在實驗一中還發(fā)現(xiàn)硒麥芽具有很強的金屬硫蛋白(MT)誘導(dǎo)作用，見表3。誘導(dǎo)動物體內(nèi)合成MT增加是硒麥芽減輕化療藥物毒副作用的重要原因。硒麥芽具有很強的MT誘導(dǎo)作用這一點除具有很高的醫(yī)用價值外，還為本發(fā)明找到了科學(xué)依據(jù)，也為人類尋找到了提高人體MT水平的有效方法。為了確證這一結(jié)論，進(jìn)一步作了實驗二《金屬硫蛋白高效誘導(dǎo)劑的篩選研究》。試驗首先采用Hg-chelex法進(jìn)行上述重復(fù)試驗，并與國內(nèi)外公認(rèn)的Zn、Cd誘導(dǎo)劑的MT誘導(dǎo)能力進(jìn)行了評估比較。小鼠分別飼以硒麥芽、氯化鎘、硫酸鋅，測定肝臟中的MT含量(Hg-bound nmol/g)，結(jié)果見表1，硒麥芽組為64.67、氯化鎘組為37.86、硫酸鋅組為30.29。硒麥芽誘導(dǎo)能力比國際上普遍使用的Zn誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)能力高出1倍多，甚至比國內(nèi)外目前公認(rèn)的對MT誘導(dǎo)能力最強的Cd的作用還強。為了進(jìn)一步證實這一結(jié)果再次應(yīng)用特異性更高的競爭型ELISA法測定，并與硫酸鋅進(jìn)行比較，結(jié)果與Hg-chelex法基本一致，動物肝組織中MT含量經(jīng)硒麥芽誘導(dǎo)后明顯升高，大約為對照組的5倍，見表2。硒麥芽是目前國內(nèi)外已知的最強的MT誘導(dǎo)劑，而且由于硒麥芽為天然有機產(chǎn)品，其對人體的安全性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它的MT誘導(dǎo)劑。MT對人體具有十分重要的生物學(xué)功能已為人類所知。當(dāng)機體處于感染、炎癥、休克、重金屬中毒、電離輻照等應(yīng)激環(huán)境，體內(nèi)基礎(chǔ)水平的MT不足以起到保護(hù)作用時，體內(nèi)合成MT速度大大增加。MT被動員的生理意義在于結(jié)合、掩蔽和阻斷內(nèi)源性和外源性毒物對機體大分子的攻擊，在機體防御體系承擔(dān)重要角色。這就為硒麥芽能有效降低化療藥物毒性找到了重要的科學(xué)依據(jù)。本發(fā)明開創(chuàng)性地利用這一生物學(xué)途徑——通過硒麥芽誘導(dǎo)人體細(xì)胞大量產(chǎn)生金屬MT，去實現(xiàn)化療藥物減毒。
實驗三《硒麥芽誘導(dǎo)金屬硫蛋白對大鼠肝損傷的防護(hù)作用》給出了硒麥芽對肝的保護(hù)作用的研究報告，詳細(xì)說明如下在實驗一表3和實驗二表1和表2中都顯示了硒麥芽對肝臟中MT的高效誘導(dǎo)作用。實驗三再次運用蛋白質(zhì)表達(dá)指紋圖譜技術(shù)得出硒麥芽組大鼠肝組織的蛋白質(zhì)質(zhì)譜指紋圖譜MT峰面積明顯高于正常對照組(圖5)，在蛋白質(zhì)表達(dá)水平上證明了硒麥芽對肝臟中MT的高效誘導(dǎo)作用。并進(jìn)一步運用病理學(xué)、生物化學(xué)和蛋白質(zhì)指紋圖譜方法，細(xì)致深入地研究了硒麥芽對肝臟中MT誘導(dǎo)后對肝臟的保護(hù)作用。試驗大鼠隨機分為三組，在飼喂標(biāo)準(zhǔn)飼料的同時再分別給予蒸餾水(正常對照組)，可導(dǎo)致肝損傷的乙醇、吡唑、橄欖油混合液(損傷組)及硒麥芽+乙醇、吡唑、橄欖油混合液(硒麥芽保護(hù)組)。病理結(jié)果損傷組大鼠肝增大，色澤灰暗，肝被膜與鄰近器官輕度粘連，肝細(xì)胞普遍空泡變性，崩解壞死。光鏡下肝小葉及肝細(xì)胞索結(jié)構(gòu)模糊，間質(zhì)內(nèi)大量炎性細(xì)胞浸潤，以中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞為主，出現(xiàn)纖維組織增生，肝纖維化病理改變(圖2)。而硒麥芽保護(hù)組大鼠肝臟的組織結(jié)構(gòu)基本接近正常大鼠，肝臟損傷程度明顯減輕，除偶見空泡變性的肝細(xì)胞外未見灶性壞死區(qū)，肝組織結(jié)構(gòu)基本正常(

圖1、圖3)。損傷組各項血清學(xué)生化指標(biāo)異常，而硒麥芽保護(hù)組基本正常，與正常對照組相比無統(tǒng)計學(xué)差異(表2)。組織學(xué)生化指標(biāo)損傷組肝組織的MDA含量由正常值0.55升高到1.52，差異極為顯著；硒麥芽保護(hù)組的MDA含量為0.95，明顯低于損傷組(表3)。肝組織蛋白質(zhì)指紋圖譜結(jié)果顯示兩個峰比值(5130Da/5142Da)在損傷組出現(xiàn)倒置，而硒麥芽保護(hù)組的蛋白質(zhì)指紋圖譜沒有發(fā)生倒置，與正常對照組基本一致(圖6)。以上結(jié)果均證實了硒麥芽誘導(dǎo)MT后對肝臟具有明顯的減毒防護(hù)作用，從而說明硒麥芽可以減輕人體在化療過程中化療藥物對肝臟的損害。
盡管硒具有防癌抗癌的作用已為人所知，但用硒麥芽作為化療藥物的減毒作用藥物，是發(fā)明人經(jīng)過大量研究得出的，特別是硒麥芽具有很強的金屬硫蛋白誘導(dǎo)作用，能很好地誘導(dǎo)人體細(xì)胞產(chǎn)生金屬硫蛋白，比通常人們使用的誘導(dǎo)劑誘導(dǎo)效果都好、安全性高，誘導(dǎo)人體產(chǎn)生MT是減輕化療藥物毒副作用的原因之一，而且硒麥芽中天然有機硒對人體食用安全性好，吸收利用性高。試驗確實證明硒麥芽具有降低在對惡性腫瘤使用化療藥物時對人體所產(chǎn)生的毒副作用。
實驗一、實驗二、實驗三中的硒麥芽均為富硒麥芽的簡稱。
權(quán)利要求
1.一種降低惡性腫瘤化療毒副作用的藥物，其特征在于用硒麥芽作為制備減輕惡性腫瘤化療藥物毒副作用的藥物的應(yīng)用。
全文摘要
一種降低惡性腫瘤化療毒副作用的藥物，能減少人們在對惡性腫瘤使用化療藥物時對人體造成的毒害，盡早使患者康復(fù)。硒麥芽在治療惡性腫瘤所使用的化療藥物對人體產(chǎn)生毒副作用時會有很好的減毒作用，是一種可以配合化療藥物使用的輔助藥物，患者口服硒麥芽可以很好的保護(hù)人體的肝、腎、造血系統(tǒng)等免受或少受化療藥物的侵害。這里所述的硒麥芽為專利號85107995所生產(chǎn)的富硒麥芽，本文簡稱硒麥芽。通過軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬醫(yī)院實驗進(jìn)一步印證了硒麥芽對在人體治療惡性腫瘤使用化療藥物時對人體產(chǎn)生的毒副作用具有很好的減毒效果。
文檔編號A61P35/00GK1544052SQ20031011507
公開日2004年11月10日 申請日期2003年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月26日
發(fā)明者李巍, 肖平, 孫葆紅, 李 巍 申請人:北京力富生物科技有限責(zé)任公司, 肖平