專利名稱：使用具有生物吸收性的聚合蠟的組合物以及醫(yī)用裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本申請涉及用于制藥、農(nóng)業(yè)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的生物可吸收的和具有生物相容性的聚合蠟。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中已知在生產(chǎn)用于植入體內(nèi)器官和延時(shí)吸收的醫(yī)用裝置中可以使用在體內(nèi)可被吸收的且具有生物相容性的天然的以及合成的聚合物，包括均聚物和共聚物。這樣的醫(yī)用裝置包括縫合固定裝置，縫合線，鉤環(huán)，外科用釘，小夾，板和螺釘，藥物輸送裝置，防粘的薄膜和泡沫，組織粘合劑。
天然的聚合物可以包括腸線，纖維素衍生物和膠原。天然聚合物在體內(nèi)通常通過一種酶的降解過程被吸收。
合成的聚合物可以包括脂肪酸聚酯，聚酐和聚原酸酯。合成的可被吸收的聚合物通常由水解機(jī)制降解。這樣的合成的可被吸收的聚合物包括均聚物，例如聚乙交酯，聚丙交酯，聚ε-己內(nèi)酯，聚碳酸亞丙基酯和聚對二噁烷酮，以及共聚物，如聚(丙交酯-共-乙交酯)，聚(ε-己內(nèi)酯-共-乙交酯)，聚(乙交酯-共-碳酸亞丙基酯)。這些聚合物可以是統(tǒng)計(jì)學(xué)上無規(guī)的共聚物，多嵌段共聚物，嵌段共聚物或是接枝共聚物。
涂料工業(yè)中很多產(chǎn)品是使用由多元醇，多元酸，和脂肪酸的縮聚而獲得的醇酸型聚酯。這些產(chǎn)品包括化學(xué)樹脂，釉，清漆，以及油漆。這些聚酯也在食品工業(yè)中得到應(yīng)用，被用于生產(chǎn)組織化處理油(texturized oils)以及被用作脂肪替代品的乳劑。
在藥物傳輸以及醫(yī)用裝置中也對聚合物有著很大的需求，其中聚合物具有低熔點(diǎn)以及在熔點(diǎn)下的低粘度，這種性質(zhì)使得在制備醫(yī)用裝置以及組合物中應(yīng)用無溶劑處理技術(shù)成為可能。這種聚合物還能夠迅速結(jié)晶，并在六個(gè)月內(nèi)生物降解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及醫(yī)用裝置，藥物和農(nóng)業(yè)的組合物，以及種子，它們均包括一種合成的、生物可吸收且具有生物相容性的聚合蠟，該聚合蠟包括一種多元酸或其衍生物，一種脂肪酸和一種多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，且通過差示掃描量熱法鑒定該聚合蠟具有低于70℃的熔點(diǎn)。
發(fā)明詳述醇酸聚合物已通過現(xiàn)有技術(shù)中幾種已知的方法制備。例如Van Bemmelen(J.PRAKT.CHEM.，69(1856)84)用縮聚琥珀酰酐與丙三醇而獲得了醇酸型聚合物。在“脂肪酸”法(參見Parkyn等Polyesters(1967)，待Iliffe Books，Londons，Vol.2以及PattonAlkyd Resins Technology，Wiley-Inerscience New York(1962))中，一種脂肪酸，一種多元醇和一種酸酐混合在一起然后反應(yīng)?！爸舅?甘油單酯”法包括第一步用丙三醇酯化脂肪酸，和當(dāng)?shù)谝徊酵瓿蓵r(shí)，加入一酸酐。然后加熱反應(yīng)混合物，聚合反應(yīng)發(fā)生。在“油-甘油單酯”法中，一種油與丙三醇反應(yīng)形成一種甘油單酯，甘油雙酯以及甘油三酯的混合物。這種混合物然后通過與一種酸酐反應(yīng)得以聚合。
本發(fā)明中所用到的這種合成的，生物可吸收的且具有生物相容性的聚合蠟是一種多元酸或其衍生物，一種脂肪酸和一種多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物。這種聚合蠟也可以被稱為醇酸聚酯蠟。這里所述的蠟是一種固體低熔點(diǎn)物質(zhì)，當(dāng)受熱時(shí)有可塑性，由于其分子量相對較低，當(dāng)熔化時(shí)就會成為流體。優(yōu)選地，本發(fā)明的聚合蠟是通過一種多元酸或其衍生物和一種甘油單酯縮聚而獲得的，該甘油單酯含有活性羥基基團(tuán)和脂肪酸基團(tuán)。預(yù)期的水解副產(chǎn)物是丙三醇，二羧酸和脂肪酸，它們均是具有生物相容性的。優(yōu)選的是，經(jīng)凝膠滲透色譜法測定本發(fā)明的聚合蠟具有平均大約在1000g/mol到100000g/mol之間的分子量。該聚合蠟包括一種具有脂肪酸酯側(cè)基的脂肪族聚酯主鏈，該聚合蠟可以迅速結(jié)晶(這取決于脂肪酸鏈的長度)且具有低熔點(diǎn)，例如低于大約100℃，更優(yōu)選的低于大約70℃。更優(yōu)選的是，該聚合蠟的熔點(diǎn)在大約25至70℃之間。通常情況下，本發(fā)明中的聚合蠟在室溫下是固體。
本發(fā)明中用于制備聚合蠟的脂肪酸可以是飽和的或是不飽和的，可以是長度在C14至C30之間的。這樣的脂肪酸的例子包括但不限于以下幾種硬脂酸，棕櫚酸，十四烷酸，己酸，癸酸，月桂酸，亞油酸以及油酸。
能用于制備該聚合蠟的多元醇包括但不限于乙二醇，聚甘油，聚甘油酯，丙三醇，糖以及糖醇?？紤]到豐富和成本的問題，甘油是一種優(yōu)選的多元醇。
本發(fā)明中可以用于制備聚合蠟的甘油單酯包括但不限于單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單四烷酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油以及它們的組合。優(yōu)選的甘油單酯包括單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單十四烷酰甘油。
可使用的多元酸包括天然的多官能的羧酸，例如琥珀酸，戊二酸，己二酸，庚二酸，辛二酸以及癸二酸；羥基酸，例如二羥乙酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸；不飽和酸，例如反丁烯二酸，順丁烯二酸。多元酸衍生物包括酸酐，例如琥珀酸酐，二羥乙酸酐，戊二酸酐和順丁烯二酸酐，混合的酸酐，酯，活化的酯，?；u。上述多官能羧酸是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，該聚合蠟可通過多元酸或其衍生物，甘油單酯和此外至少額外的多元醇制備，該多元醇選自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3丙二醇，雙-2-羥乙基醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二碳二醇，及其它二醇，線形聚乙二醇，支鏈聚乙二醇，線形聚丙二醇，支鏈聚丙二醇，線形聚乙二醇-共-丙二醇和支鏈聚乙二醇-共-丙二醇。
在制備本發(fā)明使用的聚合蠟中，一定要考慮到聚合蠟在具體用途中所需要的特定的化學(xué)及機(jī)械特性。例如改變化學(xué)組成能夠改變物理和機(jī)械性能，包括吸收時(shí)間。共聚物可以通過二醇，三醇，多元醇，二元酸，三元酸和不同的單烷酰基甘油酯的混合物來制備，以獲得所需性質(zhì)。與之類似的是，可以制備兩種或更多醇酸聚酯混合物以適于不同應(yīng)用所需要的性質(zhì)。
在制備本發(fā)明的醇酸聚酯蠟的過程中，可通過增加脂肪酸側(cè)鏈或主鏈中二元酸的長度或是通過引入一個(gè)長鏈二醇的方式來提高產(chǎn)品疏水性?；蛘咴谥苽浔景l(fā)明的醇酸聚酯蠟的過程中，可通過在組成中使用羥基酸，例如蘋果酸，酒石酸，檸檬酸或一些氧雜二酸類；或者是在多嵌段共聚物的形成過程中使用聚乙二醇或通常稱為Pluronics的聚乙二醇和聚丙二醇共聚物的方式來提高親水性或兩親性。
含有除酯鍵之外其它鍵的共聚物也可被合成出來，列舉幾例如酯-酰氨，酯-碳酸酯，酯-酸酐和酯尿烷。
多官能單體可用來生產(chǎn)交聯(lián)聚合蠟網(wǎng)絡(luò)?；蛘撸梢酝ㄟ^使用含有至少一個(gè)能進(jìn)行光致交聯(lián)的雙鍵的多元醇，多元酸或是脂肪酸來引入雙鍵。只要聚合物具有充分水溶性或是膨脹性，通過這種方式就可以制備水凝膠。
通過適當(dāng)?shù)倪x擇單體可以制備出官能化的聚合蠟。可以通過在合成中加入羥基酸如蘋果酸，酒石酸合成出具有側(cè)羥基的聚合物。具有側(cè)氨基，羧基或其它官能基團(tuán)的聚合物也可以被合成出來。許多具有生物活性的物質(zhì)，下文稱之為生物活性試劑，可以通過已知的偶合化學(xué)能被共價(jià)連接于這些官能性的聚合蠟上，從而使生物活性試劑持久釋放。這里所述的生物活性試劑是包括那些對哺乳動物有治療作用的物質(zhì)或材料(例如藥物化合物)，對昆蟲和真菌具有不利作用的物質(zhì)或材料(例如殺蟲劑、殺昆蟲劑，殺真菌劑，除草劑，殺菌劑)以及其它一些有助于植物生長的物質(zhì)或材料，如肥料。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員一旦獲益于本發(fā)明所公開的內(nèi)容，就能夠確定適于特定用途的聚合蠟的特定的性質(zhì)，就能夠輕易的制備能具有這些特性的聚合蠟。
醇酸聚酯的聚合優(yōu)選在熔融縮聚反應(yīng)條件下進(jìn)行，該條件下存在有機(jī)金屬催化劑且具有升高的溫度。該有機(jī)金屬催化劑優(yōu)選錫基催化劑，如辛酸亞錫。這種催化劑優(yōu)選在混合物中以多元醇和多羧酸與催化劑的摩爾比例在15,000/l至80,000/l的量存在。反應(yīng)優(yōu)選在不低于120℃下進(jìn)行。較高的聚合溫度會導(dǎo)致共聚物分子量的進(jìn)一步增加，而這可能是許多應(yīng)用中所需要的。所選用的精確反應(yīng)條件取決于很多因素，包括所需的聚合物性質(zhì)，反應(yīng)混合物的粘度，聚合物的熔點(diǎn)溫度。在獲得了這些因素和其它因素之后就可以輕易測定優(yōu)選的反應(yīng)溫度，時(shí)間和壓力。
通常情況下，反應(yīng)混合物要保持在約180℃下。在這種溫度下，聚合反應(yīng)得以進(jìn)行直到獲得共聚物所需的分子量和轉(zhuǎn)化率。這個(gè)過程需要約15分鐘至24個(gè)小時(shí)。升高反應(yīng)溫度通常會縮短得到所需特定分子量的反應(yīng)時(shí)間。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，醇酸聚酯共聚物能夠通過以下方式制備在熔融縮聚反應(yīng)條件下先聚合形成一種醇酸聚酯預(yù)聚物，然后加入至少一種內(nèi)酯單體或內(nèi)酯預(yù)聚物。然后將混合物置于所需溫度和時(shí)間條件下反應(yīng)使預(yù)聚物與內(nèi)酯單體發(fā)生聚合。預(yù)聚物的分子量和成分都可以依據(jù)預(yù)聚物將要給予共聚物所需的性能而改變。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠意識到這里所說的醇酸聚酯預(yù)聚物能夠從一種以上的二元醇或二羥羧酸的混合物中制備出來。
本發(fā)明中的聚合物，共聚物以及其混合物能夠交聯(lián)以影響其機(jī)械性能。交聯(lián)可以通過加入交聯(lián)增強(qiáng)劑或輻射(例如γ輻射)或是它們的組合來進(jìn)行。具體而言，交聯(lián)可以用于控制本發(fā)明的材料在水中的溶脹量。
本發(fā)明中的醇酸聚酯的有效性能之一在于酯鍵具有水解不穩(wěn)定性，因此聚合物就具有生物相容性，因?yàn)楫?dāng)它暴露于濕的體組織時(shí)就可以輕易地裂解成小片段。在這一點(diǎn)上，盡管設(shè)想共反應(yīng)劑也能夠引入到由多元酸和二元醇組成的反應(yīng)混合物中以形成醇酸聚酯，但是優(yōu)選反應(yīng)混合物不含有任何一種能使得隨后產(chǎn)生不可吸收聚合物的濃度的共反應(yīng)劑。更優(yōu)選的是，反應(yīng)混合物基本上沒有任何此類共反應(yīng)劑，其使所得到的共聚物不可吸收。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的這種醇酸聚酯蠟?zāi)軌虮挥糜谧鳛橐环N在藥物傳送基質(zhì)中的藥物載體。為了形成這種基質(zhì)，該聚合蠟與一種具有有效量劑量的治療劑混合在一起以形成這種基質(zhì)。能與本發(fā)明中的聚合蠟結(jié)合在一起的治療劑的種類有很多。一般說來，通過本發(fā)明中的藥物組合物施用的治療劑包括但不限于抗感染的治療劑，例如抗生素，抗病毒劑；止痛劑和止痛劑組合物；厭食劑；驅(qū)蟲藥；抗關(guān)節(jié)炎藥；平喘劑；抗抽搐劑；抗抑郁劑；抗利尿劑；止瀉劑；抗組胺劑；抗炎癥劑；止偏頭痛制劑；止惡心劑；抗腫瘤劑；抗震顫麻痹藥；止癢劑；抗精神病劑；退熱劑；鎮(zhèn)痙劑；抗膽堿能劑；擬交感神經(jīng)藥；黃嘌呤衍生物；心血管制劑，包括鈣通道阻滯劑和β-阻滯劑，例如心得靜和抗心率失常藥；抗高血壓藥；利尿劑；血管舒張藥，包括全身的冠狀血管以及外周血管和小腦血管；中央神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑；咳嗽和感冒制劑，包括減充血?jiǎng)?；激素，例如雌二醇和其它的甾族化合物，包括皮質(zhì)甾；催眠藥；免疫抑制劑；肌肉遲緩劑；抗副交感神經(jīng)阻滯藥；精神興奮劑；鎮(zhèn)靜劑；鎮(zhèn)定藥；天然的或基因工程蛋白質(zhì)，多糖，糖蛋白，或者脂蛋白，寡核苷酸，抗體，抗原，膽堿能藥，化學(xué)治療劑，止血?jiǎng)?，血凝塊溶解劑，放射性劑以及細(xì)胞抑制劑(cystostatics)。
該藥物傳送基質(zhì)可以以任意適當(dāng)?shù)膭┬褪┯?，例如口服，胃腸外的，皮下植入的，陰道施用的或是作為栓劑。含有醇酸聚酯的基質(zhì)可以通過將一種或多種治療劑與聚合蠟混合的方式配制而成。治療劑可以是液體，細(xì)微粉碎的固體，或是任意其他適當(dāng)?shù)奈锢硇问?。具有代表性?但這是可選擇的)是基質(zhì)包括一種或更多種添加劑，例如但不局限于無毒的輔助物質(zhì)，如稀釋劑，載體，賦形劑，穩(wěn)定劑或其它類似物質(zhì)。其它適合的添加劑可以與聚合蠟以及藥物活性劑或者化合物一起配制。
治療劑的含量是由所施用的特定的藥以及所治療的醫(yī)學(xué)病癥決定的。通常，藥的含量占基質(zhì)重量的約0.001％至大約70％，或更常用的是約0.001％至大約50％，最常用的是約0.001％至大約20％。
摻入腸道外的醇酸聚酯蠟的量和類型是根據(jù)所期望的釋放曲線以及藥的用量而改變的。為了獲得所期望的釋放曲線或是為指定制劑提供稠度，該產(chǎn)品可以含有聚酯的混合物。
與等滲的鹽溶液的釋放相比，與體液(包括血液或者類似的)接觸的醇酸聚酯蠟主要通過水解作用逐步降解，與這種水解作用伴隨的是分散于其中的藥物的持續(xù)緩釋。這樣可實(shí)現(xiàn)輸送延長，例如約1小時(shí)以上至大約2000小時(shí)，更優(yōu)選的是大約2-800小時(shí)的有效劑量，例如0.0001mg/kg/小時(shí)至10mg/kg/小時(shí)。必要的被施用的劑型依賴于施用的對象，病情的嚴(yán)重程度，處方醫(yī)生的診斷以及類似的因素而定。
藥物和醇酸聚酯蠟的單個(gè)配方可以通過在合適的體內(nèi)和體外模型中進(jìn)行測試以獲得所期望的藥物釋放曲線。舉個(gè)例子，一種藥物可以與一種醇酸聚酯蠟混合在一起然后給一種動物口服。藥物的釋放曲線就可以通過適當(dāng)?shù)姆绞竭M(jìn)行檢測，例如通過在特定時(shí)間采血樣，測試血樣中的藥物濃度。按照這種方法或類似方法，本領(lǐng)域的技術(shù)人員就能夠配制出多種的配方。
除了包含前面所述的治療劑的組合物之外，本發(fā)明的組合物還可以含有對某些生命形式具有毒性的生物活性劑，例如殺蟲劑，殺昆蟲劑，除真菌劑，除草劑，殺菌劑，以及肥料。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可以用含有聚合蠟，含有或者不含有所述生物活性劑的組合物涂布種子。
本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施方案中，聚合蠟以及其混合物能被用于組織工程中，例如作為細(xì)胞的支持物?，F(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)獲知適當(dāng)?shù)慕M織骨架結(jié)構(gòu)，例如U.S.專利5,306,311中所描述的人工關(guān)節(jié)軟骨，WO 94/25079所描述的多孔的具有生物可降解性的骨架結(jié)構(gòu)，WO 93/08850所描述的預(yù)形成血管的植入體(上述均作為參考資料)。組織骨架結(jié)構(gòu)中的接種和/或培養(yǎng)細(xì)胞的方法在現(xiàn)有技術(shù)中也是已知的，如EPO 422 209 B1，WO 88/03785，WO 90/12604和WO 95/33821(上述均作為參考資料)所公開的方法。
本發(fā)明的聚合物可以通過許多方法熔融加工制備成許多有用的裝置。這些聚合物可以被注射或者壓縮成形制備成可被植入的藥物和外科裝置，尤其是創(chuàng)傷愈合裝置。優(yōu)選的創(chuàng)傷愈合裝置是外科手術(shù)夾，外科手術(shù)釘以及縫合線。
可選擇地，該醇酸聚酯蠟可以擠出以制備長絲。可通過現(xiàn)有技術(shù)將這樣制成的長絲編織成縫合線或縛帶，系于手術(shù)針上，包裝并滅菌。本發(fā)明中的聚合物可以被紡成復(fù)絲紗或是編織/機(jī)織成海綿或紗布，(或者可以制備無紡片材)或者與其它被塑成具有壓縮性的結(jié)構(gòu)結(jié)合在一起作為在人體或動物體內(nèi)的假體裝置，在人體或動物體內(nèi)期望其具有高拉伸強(qiáng)度的張力和理想的柔順性和/或可塑性。有效的實(shí)例包括管子，這種管子是包括支狀管的。這些管子用于動脈，靜脈或腸內(nèi)的修復(fù)，神經(jīng)連接，腱連接，以及用于固定和支撐受損表面磨損的板，尤其是嚴(yán)重的磨損或是皮膚和下面組織受損傷或是手術(shù)摘除的部位。
此外，聚合物可以模塑成薄膜，滅菌后可以用作抗粘連屏障。另一種可供選擇的加工本發(fā)明中的聚合物的技術(shù)包括溶劑流延法，尤其是對那些需要藥物輸送基質(zhì)的應(yīng)用。
更詳細(xì)的說，本發(fā)明中的絲，薄膜以及模塑制品的外科以及藥物用途包括但不限于編織產(chǎn)品，機(jī)織物或非機(jī)織物和模塑產(chǎn)品，包括但不限于燒傷敷料，疝補(bǔ)片(hernia patches)，網(wǎng)，含藥的敷料，筋膜的替代品，紗布，布，薄片，用于肝止血的氈或海綿，紗布繃帶，動脈移植物或其替代品，皮膚表面的繃帶，縫合結(jié)夾，矯形針，夾子，螺釘，板，夾子(例如用于靜脈腔)，環(huán)，鉤，鈕，撳鈕，骨的替代品(例如下顎骨假體)，子宮內(nèi)的裝置(例如殺精子的裝置)，引流管或檢測管或毛細(xì)管，外科器械，血管植入物或支撐物或它們的組合(例如支架或移植物)，椎骨板，用于腎及心肺機(jī)的體外造管，人造皮膚，以及在組織工程應(yīng)用中的細(xì)胞的支撐物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，聚合蠟被用于涂布外科制品以提高其涂層表面的光滑度。該聚合物可按常規(guī)技術(shù)用作涂層。例如，該聚合物可以溶解于一種稀釋的揮發(fā)性有機(jī)溶劑(例如丙酮，甲醇，乙酸乙酯或甲苯)中，然后將制品浸入到該溶液中以涂布其表面。一旦該外科制品表面被涂布，就可以從溶液中將其取出，該外科制品可在升高溫度下干燥直至溶液和殘留的反應(yīng)物被移除。
盡管認(rèn)為許多外科制品(包括但不限于內(nèi)窺鏡裝置)能夠被本發(fā)明的聚合蠟涂布以提高制品表面的性能，優(yōu)選的外科制品為縫合線和針。最優(yōu)選的外科制品是縫合線，尤其是和針系在一起的縫合線。優(yōu)選的是縫合線是合成的可被吸收的。舉例來說，這些縫合線源自于內(nèi)酯單體的均聚物和共聚物，例如乙醇酸，丙交酯(包括L-丙交酯D-丙交酯)，內(nèi)消旋丙交酯，外消旋丙交酯，ε-己內(nèi)酯，對-二噁烷酮，1，4-二噁烷酮，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one和三亞甲基碳酸酯。優(yōu)選的縫合線是由聚乙交酯或乙交酯-丙交酯共聚物構(gòu)成的編織的復(fù)絲縫合線。
編織的縫合線的表面的包衣聚合物的用量很容易根據(jù)經(jīng)驗(yàn)確定，同時(shí)該用量也由所選用的特定的共聚物和線所決定。理想的情況是，施用于縫合線表面的包衣共聚物的量為包衣縫合線的重量的約0.5至大約30％，更優(yōu)選的是約1.0至大約20％的重量百分比，最優(yōu)選的是約1至大約5％的重量百分比。如果縫合線上的包衣的量超過大約30％重量百分比，那么就會增加縫合線穿過組織時(shí)包衣層脫落的危險(xiǎn)。
用本發(fā)明聚合物涂布的縫合線是可取的，因?yàn)樗鼈兙哂懈饣谋砻?，這使得更有利于外科醫(yī)生在外科創(chuàng)傷處打結(jié)。此外，這種縫合線更易彎，因此這就使得外科醫(yī)生在使用時(shí)更易于操作。這些優(yōu)點(diǎn)是與表面沒有涂有本發(fā)明這種聚合物的縫合線作對比而顯現(xiàn)的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)所述制品是外科手術(shù)針時(shí)，所施用到該制品表面的涂布量是能夠在針表面形成厚度在約2-大約20微米，更優(yōu)選的是約4-約8微米的層的量。如果涂布在針上的量會使得涂層厚于20微米或薄于2微米，那么當(dāng)針穿過組織時(shí)，將不能獲得理想的效果。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，醫(yī)療裝置包括一種由聚合蠟和無機(jī)填料構(gòu)成的骨替換材料。有機(jī)填料可選自α-三磷酸鈣，β-三磷酸鈣，碳酸鈣，碳酸鋇，硫酸鈣，硫酸鋇，羥基磷灰石，及其混合物。在某些實(shí)施方案中，那些無機(jī)填料含有磷酸鈣的多晶型物。優(yōu)選的是，無機(jī)填料是羥基磷灰石。骨替換材料可進(jìn)一步包含一種治療有效劑量的治療劑，例如生長因子，以促進(jìn)骨組織的生長。而且，該骨替換材料可以含有一種生物衍生物質(zhì)，該衍生物質(zhì)可以從下列物質(zhì)組成的組中選出脫礦質(zhì)骨，血小板富集血漿，骨髓抽出物，以及骨碎片。本領(lǐng)域技術(shù)人員在受益于本發(fā)明所公開的內(nèi)容后，便可容易的確定聚合蠟和無機(jī)填料的相對用量。


圖1繪制的是在體外從聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中持續(xù)釋放利培酮(Pisperidone)
圖2繪制的是在體外從聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中持續(xù)釋放利培酮雙羥萘酸酯(Pamoate)圖3繪制的是在體外從聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中持續(xù)釋放利培酮雙羥萘酸酯圖4繪制的是在體外從聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)薄膜中持續(xù)釋放利培酮圖5繪制的是在體外從聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)圓柱體中持續(xù)釋放利培酮圖6繪制的是在體外從聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)中持續(xù)釋放白蛋白具體實(shí)施方式
下列實(shí)施例的給出僅僅是為了說明本發(fā)明，無論如何并不是要限定本發(fā)明所要求的范圍。其他大量落于本發(fā)明范圍和實(shí)質(zhì)之內(nèi)的實(shí)施方案對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
下列實(shí)施例中，通過差示掃描量熱法(DSC)，凝膠滲透色譜法(GPC)和核磁共振(NMR)光譜測定合成聚合蠟的性質(zhì)。差示掃描量熱法是在用鋁樣品盤以及樣品重量為5-10mg的2920調(diào)制差示掃描量熱儀(2920 ModulatedDifferential Scanning Calorimeter，來源于TA Instrument)上進(jìn)行的。樣品以10℃/分鐘由室溫被加熱至100℃；以30℃/分鐘被冷卻至-40℃，然后以10℃/分鐘加熱至100℃。對于GPC，使用一種Waters System和Millennium 32軟件以及440折射指數(shù)監(jiān)測器(410 Refractive Index Detector)。分子量通過以THF作為溶液相對于聚苯乙烯標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行測定。質(zhì)子NMR在氘化氯仿中在一臺400MHzNMR光譜儀上用Varian軟件完成。
實(shí)施例1聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成將8.0gms(22.3mmol)單硬脂酰甘油加入到50ml干燥的單頸圓底燒瓶中。再加入一個(gè)攪拌棒并連接一個(gè)氮進(jìn)氣口接管。將該反應(yīng)燒瓶置于一室溫油浴中并啟動氮?dú)獗Ｗo(hù)。當(dāng)燒瓶加熱到140℃時(shí)加入4.46gms(44.6mmol)琥珀酸酐，將溫度升高到200℃后持續(xù)反應(yīng)3小時(shí)。3小時(shí)以后將燒瓶從油浴中取出并冷卻至室溫。溶液一旦結(jié)晶，立即將其去玻璃化，并將玻璃碎片清理干凈。這種聚合物是一種琥珀色的固體。
經(jīng)過DSC測定得知其熔融溫度為46.84℃，比熱為63.57J/gm。GPC測量得出其數(shù)量平均分子量為2,688，重量平均分子量為5,848。其1H NMR顯示下列峰δ0.86三重譜線(3H)，1.26多重譜線(28H)，1.61多重譜線(2H)，2.30多重譜線(2H)，2.65多重譜線(4H)，4.16多重譜線(2H)，4.34多重譜線(2H)，5.28多重譜線(2H)。
實(shí)施例2聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成除了反應(yīng)在200℃持續(xù)22.5小時(shí)之外，同實(shí)施例1的步驟進(jìn)行操作。
經(jīng)過DSC測定得知其熔融溫度為48.41℃，比熱為73.98J/gm。GPC測量得出其數(shù)量平均分子量為2,546，重量平均分子量為43,002。其1H NMR顯示的峰與實(shí)施例1中顯示的峰相同。
實(shí)施例3具有5％PEG的聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成將9.50gms(26.49mmol)外消旋單硬脂酰甘油和247.5μL(1.39mmol)聚乙二醇(Mw＝200)加入到50ml干燥的單頸圓底燒瓶中。再加入一個(gè)攪拌棒并連接一個(gè)氮進(jìn)氣口接管。反應(yīng)燒瓶置于一室溫油浴中，并啟動氮?dú)獗Ｗo(hù)。將溫度加熱到140℃，當(dāng)達(dá)到140℃時(shí)，加入2.79gms(27.89mmol)琥珀酸酐，并將溫度升高到200℃。反應(yīng)器的頂端用加熱帶包住。在200℃持續(xù)反應(yīng)21小時(shí)，然后將燒瓶從油浴中取出并使其冷卻。溶液一旦結(jié)晶，立即將其去玻璃化，并將玻璃碎片清理干凈。這種聚合物是一種淺褐色的固體。
經(jīng)過DSC測定得知其玻璃化溫度為-33.59℃，熔融溫度為50.42℃，比熱為85.18J/gm。GPC測量得出其數(shù)量平均分子量為2,397，重量平均分子量為36,197。1H NMR顯示下列峰δ0.86三重譜線(3H)，1.28多重譜線(28H)，1.61多重譜線(2H)，2.32多重譜線(2H)，2.66多重譜線(4H)，4.14多重譜線(2H)，4.34多重譜線(2H)，5.27多重譜線(1H)。
實(shí)施例4具有5％PEG的聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)的合成除了反應(yīng)在200℃持續(xù)3小時(shí)之外，同實(shí)施例3的步驟進(jìn)行操作。
經(jīng)過DSC測定得知其玻璃化溫度為7.52℃，熔融溫度為50.86℃，比熱為70.55J/gm。GPC測量得出其數(shù)量平均分子量為1,828，重量平均分子量為3,855。其1H NMR顯示的峰與實(shí)施例4中顯示的峰相同。
實(shí)施例5聚(單硬脂酰甘油-共-己二酸酯)的合成將20.01gm(56.0mmol)單硬脂酰甘油，8.19g(56.0mmol)己二酸和11μL辛酸亞錫加入到一個(gè)100ml干燥的單頸圓底燒瓶中。再加入一個(gè)攪拌棒并連接一個(gè)氮進(jìn)氣口接管。反應(yīng)燒瓶置于一室溫油浴中，并使用氮?dú)獗Ｗo(hù)。將燒瓶加熱到170℃，在此溫度下持續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。然后將燒瓶從油浴中取出并冷卻至室溫。這種聚合物是一種褐色的固體。打碎玻璃并用刷子將玻璃碎片清理干凈來分離出上述聚合物。
經(jīng)過GPC測量得出其數(shù)量平均分子量為2,000，重量平均分子量為6,000。其1H NMR顯示下列峰δ0.86三重譜線(3H)，1.26多重譜線(28H)，1.65多重譜線(6H)，2.35多重譜線(6H)，4.16多重譜線(2H)，4.34多重譜線(1H)，5.28多重譜線(2H)。
實(shí)施例6聚(單硬脂酰甘油-共-戊二酸酯)的合成將20.0gm(56.0mmol)單硬脂酰甘油，7.40gm(56.0mmol)戊二酸和11μL辛酸亞錫加入到100ml干燥的單頸圓底燒瓶中。再加入一個(gè)攪拌棒并連接一個(gè)氮進(jìn)氣口接管。反應(yīng)燒瓶置于一室溫油浴中，并施加一恒定氮?dú)鈱?。加熱?70℃后，在此溫度下持續(xù)反應(yīng)24小時(shí)。然后將燒瓶從油浴中取出并冷卻至室溫。溶液一旦結(jié)晶，立即將其去玻璃化，并將玻璃碎片清理干凈。這種聚合物是一種深褐色的固體。
經(jīng)過DSC測定得知其熔融溫度為52.41℃，比熱為76.14J/gm。GPC測量得出其數(shù)量平均分子量為2,100，重量平均分子量為8800。1H NMR顯示下列峰δ0.86三重譜線(3H)，1.26多重譜線(28H)，1.61多重譜線(4H)，1.95多重譜線(2H)，2.32多重譜線(2H)，2.45多重譜線(4H)，4.16多重譜線(2H)，4.34多重譜線(1H)，5.28多重譜線(2H)。
實(shí)施例7聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中利培酮在體外的持續(xù)釋放按照實(shí)施例2所述方式制備聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物。將10gms聚合物裝入50mL燒杯中，加熱到110℃使得聚合物熔融。將3.34gms粉末狀的利培酮藥物分散懸浮于聚合物熔體中，通過磁力攪拌器形成25％的藥物在聚合物中的共混物，利培酮購于Janssen Phannaceutica Inc.，Beerse，比利時(shí)，其商品名為RISPERDAL。用梯度加熱機(jī)理限制藥物在高溫中接觸聚合物熔體幾秒鐘。
藥物/聚合物共混物通過一個(gè)旋轉(zhuǎn)盤裝置制成藥物/聚合物微粒。先將藥物/聚合物共混物的溫度平衡在110℃，然后放在轉(zhuǎn)速為8000RPM的4英寸旋轉(zhuǎn)盤中央，調(diào)節(jié)其速率為3.5gms/sec。圓盤的表面用一個(gè)感應(yīng)加熱器加熱到130℃以保證藥物/聚合物共混物在圓盤的表面為液體狀態(tài)。圓盤的旋轉(zhuǎn)使得藥物/聚合物共混物在圓盤的表面形成一層薄液膜。液膜被放射狀地從圓盤表面拋出，通過與旋轉(zhuǎn)盤裝置腔室中的氮?dú)饨佑|使得被拋出的液滴固化，從而制成藥物/聚合物微粒。這個(gè)過程在氮?dú)鈱又羞M(jìn)行以免聚合物在升高的溫度下降解。固體微粒用旋風(fēng)分離器收集起來。通過上述過程制得的微粒平均粒徑為100μm左右。
在生理?xiàng)l件下研究這些微粒在緩沖液中的體外釋放。將大約20mg微粒置于50mL試管中，再加入30ml的磷酸鹽緩沖溶液。試管放入一恒溫水浴中，并在實(shí)驗(yàn)過程中將溫度持續(xù)保持在37℃。為了測定每一時(shí)間點(diǎn)的藥物釋放情況，移出5mL緩沖液，用0.2μm過濾器過濾。藥物的釋放量是在HP1100儀上相對利培酮標(biāo)準(zhǔn)物通過HPLC檢測法來測定的。
25％藥物的聚合物微粒的體外釋放如圖1所示。圖形顯示7天中80％的藥物被釋放出來。
實(shí)施例8聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中利培酮雙羥萘酸酯在體外的持續(xù)釋放按照實(shí)施例2所述方式制備聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物。如實(shí)施例7所述的方式熔融適量聚合物，再與實(shí)施例8所述一定量的利培酮雙羥萘酸酯藥物混合成25％和30％藥物的聚合物共混物。
將藥物/聚合物共混物通過一個(gè)旋轉(zhuǎn)盤裝置制成藥物/聚合物微粒，并同實(shí)施例7中所述，在生理?xiàng)l件下研究這些微粒在緩沖液中的體外釋放。25％和30％藥物的聚合物微粒的體外釋放如圖2所示。圖形顯示7天中大約60％和25％的藥物分別從含25％和30％藥物的聚合物微粒中釋放出來。
實(shí)施例9聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中利培酮雙羥萘酸酯體內(nèi)的持續(xù)釋放用來自于聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)微粒中的利培酮雙羥萘酸酯在Beagle狗體內(nèi)進(jìn)行單劑量的肌內(nèi)藥代動力學(xué)研究。本研究所用的動物按照Animal Welfare Act的現(xiàn)行要求進(jìn)行處理和養(yǎng)護(hù)。通過遵守Animal Welfare規(guī)定(9 CFR)并遵守在Guide for Care and Use of Laboratory Animals中頒布的現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)以符合上述公法。
含25％和30％藥物的聚合物微粒按照實(shí)施例8所述的方法制得。使用水性載體(透明質(zhì)酸)將微粒以5mg/kg的劑量進(jìn)行注射給藥。通過HPLC測定作為時(shí)間函數(shù)的平均血漿濃度值。
作為時(shí)間函數(shù)的平均血漿濃度值如圖3所示。在10ng/mL時(shí)達(dá)到治療水平。圖形顯示含25％藥物的聚合物微粒沒有藥物突現(xiàn)(burst)，并且在30天內(nèi)持續(xù)在治療水平釋放。含32％藥物的聚合物微粒出現(xiàn)輕微藥物突現(xiàn)后在治療水平上持續(xù)釋放21天以上。
實(shí)施例10聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)薄膜中利培酮在體外的持續(xù)釋放按照實(shí)施例2所述方式制備聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物。將10gms聚合物裝入50mL燒杯中，并加熱到110℃使得聚合物熔融。將4.25gms粉末狀的利培酮藥物分散懸浮于聚合物熔體中，通過磁力攪拌器制得30％藥物的聚合物共混物。
薄膜是將藥物/聚合物共混物用Carver實(shí)驗(yàn)室壓縮機(jī)(#2696型Fred S.Carver Inc.，Menomonee Falls，WI)熔融壓縮制得的。將一4”×4”×0.03”的聚(四氟乙烯)或PTFE片材放置在壓機(jī)的底板上。將大約2gms的聚合物共混物放在PTFE片材上。將250μm的金屬墊片圍繞共混物來控制薄膜的厚度。聚合物共混物和墊片上另外覆蓋一層4”×4”×0.03”的PTFE薄膜。將底板的溫度上升到80℃，這高于聚合物熔融的溫度。壓力在1000-2000psi的范圍內(nèi)持續(xù)5分鐘，5分鐘以后，用圍繞壓縮模具的循環(huán)水來使系統(tǒng)冷卻。
壓塑的聚合物共混物薄膜被切割成大約1cm×1cm×250μm的樣品。如實(shí)施例7所述在生理?xiàng)l件下用20mg的薄膜樣品在緩沖液中進(jìn)行釋放研究。30％藥物的聚合物薄膜的釋放如圖4所示。圖形顯示4周中大約40％的藥物從30％藥物的聚合物薄膜中釋放出來。
實(shí)施例11聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)圓柱體中利培酮在體外的持續(xù)釋放按照實(shí)施例2所述方式制備聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物。將8.0gms聚合物裝入50mL燒杯中，加熱到110℃使得聚合物熔融。在氮?dú)鈱酉掠么帕嚢杵鲗?gms粉末狀的利培酮藥物分散懸浮于聚合物熔體中，制得20％藥物的聚合物共混物。
將熔化的聚合物/藥物混合物吸入內(nèi)徑為1mm的毛細(xì)管中，并在室溫中固化。然后將毛細(xì)管在液氮中驟冷1到2分鐘。驟冷以后，用金屬棒將固化的圓柱體從毛細(xì)管中推出。圓柱體在真空中持續(xù)放置48小時(shí)，使其除去殘余水分，然后切割成直徑大約1mm，長1cm的圓柱體樣品，用此樣品來進(jìn)行藥物釋放研究。
如實(shí)施例7所述在生理?xiàng)l件下用20mg的圓柱體樣品在緩沖液中進(jìn)行釋放研究。20％藥物的聚合物圓柱體的釋放如圖5所示。圖形顯示4周中大約40％的藥物從含20％藥物的聚合物圓柱體中釋放出來。
實(shí)施例12聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)中白蛋白在體外的持續(xù)釋放按照實(shí)施例1所述方式制備聚(單硬脂酰甘油-共-琥珀酸酯)聚合物。將0.5gms聚合物裝入5mL小瓶中，在油浴中加熱到50℃使得聚合物熔融。單獨(dú)地，將0.05gms從獲自Sigma，St.Louis，MO的牛血清蛋白(BSA)溶解于1mL去離子水中得到BSA溶液。將熔融的微分散體從油浴中移出，并將50μL的BSA溶液加入到其中。手工地用刮刀充分?jǐn)嚢鐱SA溶液/微分散體熔融混合物，直至混合物固化。將3mL的磷酸鹽緩沖液(PBS)加入到該小瓶中，然后將小瓶轉(zhuǎn)移到在37℃恒溫的水浴中。
每一個(gè)時(shí)間點(diǎn)，將PBS全部取出并用0.2μm的過濾器過濾。相對于白蛋白標(biāo)準(zhǔn)用HP8453 UV分光光度計(jì)在280nm處測量樣品的吸光度。
BSA/聚合物樣品的釋放如圖6所示。圖形顯示4周中大約80％的BSA釋放出來。
權(quán)利要求
1.一種醫(yī)療設(shè)備，其中包含一種合成的、可生物吸收的生物相容的聚合蠟，所述蠟含有多元酸或者其衍生物、脂肪酸和多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，通過差示掃描量熱法測得所述聚合蠟的熔點(diǎn)低于約70℃。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟含有多元酸或者其衍生物和單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，所述的單酸甘油酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的多元酸或者其衍生物選自琥珀酸，琥珀酸酐，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，二羥乙酸，二羥乙酸酐，戊二酸，戊二酸酐，己二酸，庚二酸，辛二酸，癸二酸，延胡索酸，馬來酸，馬來酸酐，混合酸酐，酯，活化酯和酰鹵。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的單酸甘油酯選自單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的多元酸衍生物是琥珀酸酐。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的多元酸是琥珀酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟以聚苯乙稀為標(biāo)準(zhǔn)通過凝膠滲透色譜法測得的數(shù)量平均分子量在約1,000g/mol至約100,000g/mol之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟是支化的。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟包括一種共聚物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟共聚物包括所述脂肪酸、所述多元醇與選自下列的至少兩種多元酸或者其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物琥珀酸，琥珀酸酐，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，二羥乙酸和二羥乙酸酐。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟共聚物包括所述多元酸或者其衍生物與選自下列中的至少兩種單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油。
12.根據(jù)權(quán)利要求9的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟共聚物包括所述多元酸或者其衍生物、一種單酸甘油酯與至少一種另外的多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述單酸甘油酯選自單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油；所述多元醇選自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，二-2-羥乙基乙醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二碳二醇，其它的二醇，線性聚乙二醇，支鏈聚乙二醇，線性聚丙二醇，支鏈聚丙二醇，線性聚乙二醇共丙二醇，支鏈聚乙二醇共丙二醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，還包括有效量的生物活性試劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，還包括由單體制得的脂肪族聚酯，其中所述單體選自乙交酯，L-丙交酯，D-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯，外消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，三亞甲基碳酸酯，對-二噁烷酮，1，4-二噁烷酮，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one及其取代衍生物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，還包括所述聚合蠟的涂層。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的一種醫(yī)療設(shè)備，還包括由單體制得的脂肪族聚酯，其中所述單體選自乙交酯，L-丙交酯，D-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯，外消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，三亞甲基碳酸酯，對-二噁烷酮，1，4-二噁烷酮，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one及其取代衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，包括含有所述聚合蠟和一種無機(jī)填充物的骨代用品。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟是琥珀酸酐和單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，其中單酸甘油酯選自單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的無機(jī)填充物選自α-磷酸三鈣，β-磷酸三鈣，碳酸鈣，碳酸鋇，硫酸鈣，硫酸鋇和羥基磷灰石。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的無機(jī)填充物包括一種磷酸鈣的多晶型物。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的無機(jī)填充物是羥基磷灰石。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的一種醫(yī)療設(shè)備，還包括有效量的生物活性試劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的生物活性試劑是一種生長因子。
24.根據(jù)權(quán)利要求17的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的骨代用品包括一種生物獲得的物質(zhì)，所述物質(zhì)選自去礦化骨，血小板富集血漿，骨髓抽出物和骨碎片。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的聚合蠟是琥珀酸酐和單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，其中單酸甘油酯選自單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的無機(jī)填充物選自α-磷酸三鈣，β-磷酸三鈣，碳酸鈣，碳酸鋇，硫酸鈣，硫酸鋇和羥基磷灰石。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的骨代用品還包括有效量的生物活性試劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的一種醫(yī)療設(shè)備，其中所述的生物活性試劑是一種生長因子。
29.根據(jù)權(quán)利要求17的一種醫(yī)療設(shè)備，還包括由單體制得的脂肪族聚酯，其中所述單體選自乙交酯，L-丙交酯，D-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯，外消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，三亞甲基碳酸酯，對-二噁烷酮，1，4-二噁烷酮，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one及其取代衍生物。
30.根據(jù)權(quán)利要求22的一種醫(yī)療設(shè)備，還包括由單體制得的脂肪族聚酯，其中所述單體選自乙交酯，L-丙交酯，D-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯，外消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，三亞甲基碳酸酯，對-二噁烷酮，1，4-二噁烷酮，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one及其取代衍生物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1的一種醫(yī)療設(shè)備，其選自縫合線，支架，血管接枝物，支架-接枝物組合，篩網(wǎng)，組織工程支架，針，夾，釘，薄膜，片材，泡沫，錨，螺旋釘和板。
32.一種組合物，其中包括有效量的生物活性試劑和一種蠟，所述蠟含有多元酸或者其衍生物、脂肪酸和多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，通過差示掃描量熱法測得所述蠟的熔點(diǎn)低于約70℃。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物，其中所述的聚合蠟含有多元酸或者其衍生物和單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，所述的單酸甘油酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物，其中所述的多元酸或者其衍生物選自琥珀酸，琥珀酸酐，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，二羥乙酸，二羥乙酸酐，戊二酸，戊二酸酐，己二酸，庚二酸，辛二酸，癸二酸和其衍生物。
35.根據(jù)權(quán)利要求33的一種組合物，其中所述的單酸甘油酯選自單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的一種組合物，其中所述的多元酸衍生物是琥珀酸酐。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的一種組合物，其中所述的多元酸是琥珀酸。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物,其中所述的聚合蠟以聚苯乙稀為標(biāo)準(zhǔn)通過凝膠滲透色譜法測得的數(shù)量平均分子量在約1,000g/mol至約100,000g/mol之間。
39.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物，其中所述的聚合蠟是支化的。
40.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物，其中所述的聚合蠟包括一種共聚物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的一種組合物，其中所述的聚合蠟共聚物包括所述脂肪酸、所述多元醇與選自下列中至少兩種多元酸或者其衍生物的反應(yīng)產(chǎn)物琥珀酸，琥珀酸酐，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，二羥乙酸和二羥乙酸酐。
42.根據(jù)權(quán)利要求40的一種組合物，其中所述的聚合蠟共聚物包括所述多元酸或者其衍生物與選自下列中至少兩種單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油。
43.根據(jù)權(quán)利要求40的一種組合物，其中所述的聚合蠟共聚物包括所述多元酸或者其衍生物、單酸甘油酯與至少一種另外的多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述單酸甘油酯選自單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油，所述多元醇選自乙二醇，1，2-丙二醇，1，3-丙二醇，二-2-羥乙基乙醚，1，4-丁二醇，1，5-戊二醇，1，6-己二醇，1，8-辛二醇，1，10-癸二醇，1，12-十二碳二醇，其它的二醇，線性聚乙二醇，支鏈聚乙二醇，線性聚丙二醇，支鏈聚丙二醇，線性聚乙二醇共丙二醇，支鏈聚乙二醇共丙二醇。
44.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物，其中所述的生物活性試劑選自抗感染藥，鎮(zhèn)痛劑，減食欲藥，驅(qū)腸蟲藥，抗動脈粥樣硬化藥，平喘藥，抗驚厥藥，抗抑郁藥，制尿藥，止瀉藥，抗組胺劑，抗炎藥制劑，抗偏頭痛制劑，抗嘔吐劑，抗腫瘤藥，抗震顫麻痹藥，止癢劑，抗精神病藥，退熱藥，鎮(zhèn)痙藥，抗膽堿能藥，擬交感神經(jīng)藥，黃嘌呤衍生物，鈣通道阻斷劑，β-阻斷劑，抗心律失常藥，抗高血壓藥，利尿劑，血管擴(kuò)張劑，中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，減充血?jiǎng)に?，類固醇，安眠藥，免疫抑制劑，肌肉弛緩劑，副交感神?jīng)阻滯藥，神經(jīng)興奮藥，鎮(zhèn)靜劑，安定劑，天然獲得或基因工程蛋白質(zhì)，多糖，糖蛋白或脂蛋白，寡核苷酸，抗體，抗原，類乙酰膽堿能藥，化療劑，止血?jiǎng)?，血塊溶解劑，放射性制劑和細(xì)胞抑制劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的一種組合物，其中所述的生物活性試劑是利培酮。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的一種組合物，其中所述的生物活性試劑是促紅細(xì)胞生成素。
47.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物，其中所述的生物活性試劑選自殺蟲劑，殺昆蟲劑，殺真菌劑，殺菌劑和肥料。
48.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物，還包括由單體制得的脂肪族聚酯，其中所述單體選自乙交酯，L-丙交酯，D-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯，外消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，三亞甲基碳酸酯，對-二噁烷酮，1，4-二噁烷酮，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one及其取代衍生物。
49.一種種子，其包含一種合成的、可生物吸收的生物相容的聚合蠟的涂層，所述蠟含有多元酸或者其衍生物、脂肪酸和多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物，通過差示掃描量熱法測得所述聚合蠟的熔點(diǎn)低于約70℃。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的一種種子，其中所述的聚合蠟含有所述多元酸或者其衍生物和單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，所述的單酸甘油酯包括所述脂肪酸和所述多元醇的反應(yīng)產(chǎn)物。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的一種種子，其中所述的單酸甘油酯選自單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的一種種子，其中所述的聚合蠟包含琥珀酸酐和單酸甘油酯的反應(yīng)產(chǎn)物，其中所述的單酸甘油酯選自單硬脂酰甘油，單棕櫚酰甘油，單肉豆蔻酰甘油，單己酰甘油，單癸酰甘油，單月桂酰甘油，單亞油酰甘油，單油酰甘油。
53.根據(jù)權(quán)利要求49的一種種子，還包括由單體制得的脂肪族聚酯，其中所述單體選自乙交酯，L-丙交酯，D-丙交酯，內(nèi)消旋-丙交酯，外消旋-丙交酯，ε-己內(nèi)酯，三亞甲基碳酸酯，對-二噁烷酮，1，4-二噁烷酮，1，4-dioxepan-2-one，1，5-dioxepan-2-one及其取代衍生物。
54.根據(jù)權(quán)利要求49的一種種子，其中所述的聚合物蠟包括有效量的生物活性試劑，其中所述的生物活性試劑選自殺蟲劑，殺昆蟲劑，殺真菌劑，殺菌劑和肥料。
55.根據(jù)權(quán)利要求49的一種種子，其中所述的聚合蠟以聚苯乙稀為標(biāo)準(zhǔn)通過凝膠滲透色譜法測得的數(shù)量平均分子量在約1,000g/mol至約100,000g/mol之間。
56.根據(jù)權(quán)利要求1的一種設(shè)備，其中所述的聚合蠟的熔點(diǎn)在約25℃至約70℃之間。
57.根據(jù)權(quán)利要求32的一種組合物，其中所述的聚合蠟的熔點(diǎn)在約25℃至約70℃之間。
58.根據(jù)權(quán)利要求49的一種種子，其中所述的聚合蠟的熔點(diǎn)在約25℃至約70℃之間。
全文摘要
本申請涉及醫(yī)療設(shè)備，藥物或農(nóng)業(yè)組合物和種子。每種均包含一種合成的、可生物吸收的生物相容的聚合蠟，所述聚合蠟是多元酸或者其衍生物、多元醇和脂肪酸的反應(yīng)產(chǎn)物。通過差示掃描量熱法測得，所述聚合蠟的熔點(diǎn)低于約70℃。
文檔編號A61K31/4745GK1517380SQ20031011471
公開日2004年8月4日 申請日期2003年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月18日
發(fā)明者A·納坦, J·羅森布拉特, S·C·阿諾, A 納坦, 祭, 阿諾 申請人:伊西康公司