專利名稱：一種治療痛經的藥物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體而言是涉及以中藥為原料制成的治療痛經的藥物制劑。
背景技術：
痛經是婦科常見病和多發(fā)病，病因多，病機復雜，反復性大，嚴重影響了廣大婦女的工作和學習及日常生活，并造成心理和生活上緊張及不愉快感。
中醫(yī)藥治療痛經受到普遍重視及患者歡迎，大量資料證明，無論是傳統(tǒng)的辯癥施治，還是單方驗方，對于緩解痛經癥狀發(fā)揮了很大作用，目前國內市場治療婦女痛經常見的藥物有月月舒沖劑、烏雞白鳳丸、七制香附丸和少腹逐瘀湯等，但這些制劑也存在不足，上述藥物制劑存在著由于某些藥物的稀缺和產地不同而影響藥劑的穩(wěn)定性和療效等缺陷。西醫(yī)對痛經的止痛容易產生耐藥性和激素治療副作用大的狀況，如雌激素、孕激素、炔諾酮、安宮黃體酮等藥，這類藥物副作用較大，常會出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、頭痛、浮腫、困倦等癥狀，且此類藥多數只能獲得暫時的療效。應用止痛及解痙藥治療痛經如應用阿司匹林、安乃近、阿托品等藥，固定應用一種藥物，常常會在使用一段時間后療效逐漸遞減，故宜每用2-3個周期后調換另一種藥物，這些藥物也有副作用，出現(xiàn)頭痛、耳鳴、惡心、嘔吐、腹痛等癥狀。而作為現(xiàn)代醫(yī)學常用的人工合成化學物質已遍及人類生活的各個角落，化學合成藥成為藥物的主流，然而，隨著多種疑難重癥雜癥的出現(xiàn)，西醫(yī)治療呈現(xiàn)出不完美，人類生活和健康的現(xiàn)實以及最新的科學研究成果都對這種情況提出了質疑，特別是隨著化學藥品毒副作用的不斷出現(xiàn)、疾病譜的改變以及醫(yī)學模式的轉變，使現(xiàn)代醫(yī)學受到了前所未有的挑戰(zhàn)，而人們也逐漸把希望寄托在傳統(tǒng)醫(yī)藥的應用和發(fā)展上。提倡回歸自然，重視植物藥的使用、熱衷于傳統(tǒng)療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成，充分利用天然物質是人類最佳的選擇。
目前，在全球范圍內，天然藥物都有一定的市場，隨著人們對健康要求認識水平的增高以及人口的老齡化，亞健康狀態(tài)化，人們更加渴望回歸自然，利用純天然程度高的藥物治療、預防一些化學合成藥物所不能解決的問題，因此天然植物藥的應用已擴展超出它原來民族傳統(tǒng)文化的背景。從天然藥物中尋求副作用小、且物美價廉的藥物成為世界各國醫(yī)藥企業(yè)所追逐的目標。歐共體對草藥進行了統(tǒng)一立法，加拿大和澳大利亞等國草藥地位已經合法化，美國政府也已起草了植物藥管理辦法，開始接受天然藥物的復方混合制劑作為治療藥，這些為中藥作為治療藥進入國際醫(yī)藥市場提供了良好的國際環(huán)境。另一方面，隨著全球經濟一體化進程的加快，特別是我國正式加入WTO，中國醫(yī)藥市場融入國際醫(yī)藥大市場的廣度和深度將進一步加劇。面臨強大跨國醫(yī)藥集團的激烈競爭以及日本、韓國、印度、泰國等亞洲國家傳統(tǒng)醫(yī)藥產品和德國、法國等歐洲國家植物藥的巨大沖擊，我國傳統(tǒng)中藥產生的眾多產品由于尚不能符合國際醫(yī)藥市場的標準和要求而被拒之門外。
隨著市場全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質輔料多為化學合成品，天然程度較低，新的替代基質輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因為目前常見可能的天然基質輔料替代品所需的制備條件非?？量?，輔料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過低可塑性雖強，但滴丸有易粘丸、變形等缺點，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現(xiàn)有滴丸基質的輔料是非常艱辛的一項工作。2、滴丸出口遇到問題隨著經濟的發(fā)展，市場越來越國際化，中國也正努力適應這種趨勢，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國家，但目前也面臨許多問題，因為不同的國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的認同有所不同，尤其是工業(yè)發(fā)達的歐洲，對食品輔料及醫(yī)藥輔料的更為嚴格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國家的食品添加劑的目錄中，這對中藥滴丸制劑走向國際市場非常不利，成為中藥進入國際市場的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國際市場接受的基質輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點中藥及其制劑的口感較差是其一大特點，人們在服用某些藥物時對藥物所具有的不良味道的恐懼甚至遠遠勝于對疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因為不能克服中藥或其制劑的不良口味或氣味而放棄中藥的治療，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長，不利于藥物迅速起效，對某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業(yè)化生產的制劑工藝困難在滴丸制劑輔料的替換過程中，其工業(yè)化生產的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質的替換且能適于工業(yè)化生產是一件耗時、耗費大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質輔料長期以化學合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強國際市場的競爭能力；本發(fā)明通過大量的試驗及制劑工藝的研究，發(fā)明了一種毒副作用低、療效顯著、價格適中、適應工業(yè)化大生產的純中藥滴丸制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供一種以新型天然基質輔料制備的治療痛經的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療痛經藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明藥物僅用當歸一味，當歸味辛甘、微苦，性溫，是治療血分病最常用的藥，能使血各歸其所。當歸在古代已廣泛用作補血劑，特別是用于婦女月經不調，經后或產后失血過多，經期疼痛，絕經期的壓抑，煩燥等癥狀。在東方當歸是婦女常用的補血調經中藥，并且已受到國際上醫(yī)學界重視。近代醫(yī)學研究證明當歸對子宮的作用具有“雙向性”，其水溶性非揮發(fā)物質能興奮子宮肌，使收縮加強，其揮發(fā)性成分則能抑制子宮，減少其節(jié)律性收縮，使子宮松馳。臨床上常用于1.治療月經不調、痛經、血虛經閉等血虛及血瘀癥；2.治療創(chuàng)傷、產后血瘀及癰腫血瘀癥；3.治療冠心病等癥。
本發(fā)明所選用的基質輔料是通過大量的試驗所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用更低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點，本發(fā)明所用基質輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點，是未來基質輔料發(fā)展的方向。
本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料的選擇也是經過發(fā)明人進行大量摸索總結得出的，各組分原料藥用量在下述范圍都有較好的療效當歸油基質輔料為1∶1～20，當歸油基質輔料為1∶1～20制成的制劑，其中輔料包括填充劑和增塑性基質，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結晶水化合物；所說的增塑性基質選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素；優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料為當歸油基質輔料為1∶5～15制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結晶水化合物；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；最佳的本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料為當歸油基質輔料為1∶9制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
上述敷料中還可以含有化學合成輔料和動物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
在對以上輔料的篩選中，我們發(fā)現(xiàn)植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具有粘度大、流動性差、冷凝后不凝固等特點，而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質，可配制成50％濃度的水溶液而仍具有流動性，這是其它親水膠體所不具備的特點之一，阿拉伯膠具有在高溫、低濃度下，可以滴出，但不冷凝，在低溫、高濃度下，不易滴出，但能冷凝等特點。多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、乳糖等多糖，在篩選中發(fā)現(xiàn)海藻酸具有粘度大、呈果凍樣，糊精具有膠體樣，乳糖凝固性差等特點；而淀粉及其衍生物是醫(yī)學輔料中常用的物質，故在多糖中優(yōu)選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88～102℃)、木糖醇(88～94.5℃)、乳糖醇(70～80℃)、甘露糖醇(166～169℃)、麥芽糖醇(135～140℃)、異麥芽醇(98～103℃)等多元醇進行篩選，發(fā)現(xiàn)其作為滴丸基質具有以下特點山梨醇、乳糖醇、異麥芽醇流動性差；甘露糖醇、麥芽糖醇熔點太高；木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后，在多元醇的選擇中優(yōu)選木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質具有以下特點91℃時，木糖醇已出現(xiàn)熔融狀態(tài)，但并未完全熔融，迅速降溫，其很快析出結晶，木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝為粉末狀物，結構松散，韌性極差，捏之即碎。有機酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機酸和鹽、堿，其作為滴丸基質具有熔點太高、與中藥浸膏無法混勻等缺點。
因以上單一輔料在作為滴丸制備過程中所存在的缺點，特別是我們通過上述初步篩選后，確定對二種輔料配合使用進行篩選主要是對以上各種輔料進行組合篩選，最終確定以下幾種植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復合輔料。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的配合為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復合使用，此種組合具有以下特點與甘露醇組合能滴，不冷凝；與山梨酸組合兩者不互溶；與乳糖醇組合能滴能冷凝，但易碎；與柚皮果膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉組合粘度大，無法滴下；與阿拉伯膠組合能滴、凝固性稍差；與糊精組合能滴、凝固性稍差；與淀粉組合能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。
在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中，對木糖醇與淀粉復合應用制備滴丸的過程中所需的一些因素加以考察，主要是對木糖醇類型、冷凝液、冷凝液溫度對滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對成型性影響、溫度對滴丸成型性的影響、浸膏量對滴丸成型性影響、攪拌時間對滴丸成型性影響、滴管口徑對滴丸粒徑的影響、滴丸劑的處方優(yōu)化、滴丸劑的初步測定、溶散時限進行考察。發(fā)現(xiàn)固體木糖醇有粉末、粒狀及結晶性三種類型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流動性好，滴落容易，粒狀和結晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它們與淀粉、浸膏形成的混合物流動性較差、粘度很大，幾乎沒法滴落，因此在滴丸滴制過程中首選粉末木糖醇。
在輔料配比對成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的組合中，低熔點基質輔料與增塑性基質輔料的重量之比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。在此范圍之內所組成的低熔點基質輔料與增塑性基質輔料，藥物基質熔融液均能滴出，并能冷凝。具體到各組合而言，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4。在溫度對滴丸成型性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，溫度對滴丸成型性影響特別大，當溫度太低時，由于基質的粘度太大而影響滴丸的滴出效果，當溫度太高時，滴丸不冷凝。在攪拌時間對滴丸成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，攪拌時間可影響到滴丸的成型性，攪拌時間太短，流動性差，影響滴出，攪拌時間太長，影響滴丸的冷凝。在滴制溫度下，攪拌時間在1～120分鐘內均可，較適宜攪拌時間在10～30分鐘?？紤]到工業(yè)化生產中攪拌時間不可能太短，采用低溫長時間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對滴丸粒徑的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質的流動性，影響滴制效果。滴丸隨著口徑變小而變小，但到1.4毫米以后，隨著口徑變小粒徑變化不明顯，但基質流動性降低，影響滴制。
故在制劑的制備方法中，藥物與基質輔料混合攪拌時間為10～30分鐘；藥物與基質輔料混合后的加熱熔融溫度為45～115℃，滴制溫度為45～95℃，冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷卻液的溫度為-20～25℃，滴管口內徑為1.0～4.0毫米，優(yōu)選加熱熔融溫度為60～85℃，滴制溫度為60～85℃，冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油，冷凝劑溫度為0～18℃，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴管口外徑與內徑之差較小為好；最佳加熱熔融溫度為64℃、滴制溫度為64℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米、冷凝劑為0℃的甲基硅油。
本發(fā)明最佳的基質輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
木糖醇是一種天然植物甜味劑，經世界衛(wèi)生組織認可，木糖醇是一種最安全的甜味劑，世界各國在食品和口腔用品等領域廣泛使用，木糖醇進入細胞內無需胰島素的幫助、在糖利用障礙時也不會引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強大抑制酮體生成的作用、能促進肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質、脂肪和類固醇的代謝異常；木糖是體內代謝中間產物，機體對它具有較高的耐受性。臨床實踐證明口服最高耐受量每日可達220g，每日靜脈滴注可達100g。半數致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，靜注6400mg/Kg，大鼠靜注6200mg/Kg。
本發(fā)明藥物中基質輔料與藥物的用量比可以是制劑學上允許的范圍，這里所述的藥物可以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好的發(fā)揮藥效，優(yōu)選對原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護范圍。
本發(fā)明藥物的制備方法如下(a)取當歸油基質輔料為1∶1～20的原料藥備用；(b)將適量的基質輔料置于容器中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，即得。
優(yōu)選的制備方法包括下列步驟(a)取當歸油基質輔料為1∶5～15的原料藥備用；(b)將適量的基質輔料置于容器中，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，滴制，即得。
最佳的制備方法包括下列步驟(a)取當歸油∶基質輔料為1∶9的原料藥備用；(b)將適量的基質輔料置于容器中，混合均勻，混合物在64℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成滴丸，即得。
本發(fā)明藥物最佳制備方法為(a)取100g當歸、900g基質輔料備用；(b)將900g的重量之比為1∶0.2～1∶0.3的木糖醇和淀粉混合物；或為重量之比為1∶0.2～1∶0.3的乳糖醇和淀粉混合物；或為重量之比為1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯膠混合物置于容器中，混合均勻，混合物在64℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成1000g丸，包腸溶衣，即得。
以上組成在生產時可按照相應的比例增大或減少，如大規(guī)模生產可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
本發(fā)明的藥物在使用時可根據病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國家藥典用藥量為準，不超過藥典規(guī)定量。
本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸劑優(yōu)點如制備簡單、質量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優(yōu)點在于1、本發(fā)明所選用輔料純天然程度高本發(fā)明中所使用的基質輔料來源于天然植物或以天然植物來源的基質輔料為主，所選用的基質輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時限短，起效快，是一種新型基質輔料，可以用來替代目前的化學合成基質輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質所面臨的純天然程度低，越來越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無毒副作用的純天然藥物的問題。
2、解決中藥出口中的一些問題本發(fā)明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，解決因為不同的國家，尤其是工業(yè)發(fā)達的歐洲國家對中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國際市場，增強國際市場的競爭能力。
3、解決滴丸口味較差的問題并進一步提高藥物起效速度(溶散時限)以此種基質輔料制成的本發(fā)明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發(fā)明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時限，使藥物起效更快，是一種起效更快的治療痛經的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發(fā)明所選用的基質不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質輔料用，因此，就基質而言絕對安全、無毒副作用，大量試驗證明，此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點，可適宜工業(yè)化大生產。
本發(fā)明療效顯著，具有解痙止痛之功效，適用于婦女痛經，產后宮縮痛，感染性腹瀉引起的急性腹痛等。本發(fā)明藥物毒副作用低，克服了西藥治療痛經毒副作用較大、中藥療效低、藥味多、或以聚乙二醇為輔料制成的滴丸劑也存在質量不穩(wěn)定、粘丸、有效成分易析出的特點，是一種經濟、實惠、療效確定的治療痛經的藥物。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用新基質婦痛寧滴與以聚乙二醇為基質輔料制成的婦痛寧滴丸的溶散時限、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗說明本發(fā)明的優(yōu)點。
試驗例1溶散時限、重量差異對比實驗例體外試驗本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的婦痛寧滴丸進行比較，通過測定溶散時限，考察其良好的釋放效果；通過測定丸重差異等指標，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產。
1.試驗用藥本發(fā)明新基質婦痛寧滴丸(新)，以聚乙二醇為輔料制成的婦痛寧滴丸(舊)。
2.方法和結果溶散時限按《中國藥典》該項下方法進行測定；丸重差異按《中國藥典》該項下方法進行測定。試驗結果見表1。
表1三批以新型基質輔料制成的婦痛寧滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的婦痛寧滴丸(舊)溶散時限、重量差異比較

物起效更快，是一種起效更快的治療冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發(fā)明所選用的基質不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質輔料用，因此，就基質而言絕對安全、無毒副作用，大量試驗證明，此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點，可適宜工業(yè)化大生產。
本發(fā)明藥物是經過大量試驗證實的，具有治療冠心病心絞痛、高血壓病、減輕自由基對心血管內皮細胞損傷、減輕自由基對心肌細胞損傷、抗血管通透性、血管通透性增強微循環(huán)障礙、肝臟疾病、糖尿病及其并發(fā)癥均有療效。
為了更好地理解本發(fā)明，下面用冰七滴丸的溶散時限、重量差異、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗說明本發(fā)明的優(yōu)點。
試驗例1冰七滴丸的溶散時限、重量差異對比實驗例體外試驗本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的冰七滴丸進行比較，通過測定溶散時限，考察其良好的釋放效果；通過測定丸重差異等指標，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產。
1.試驗用藥本發(fā)明新基質冰七滴丸(新)，以聚乙二醇為輔料制成的冰七滴丸(舊)。
2.方法和結果溶散時限按《中國藥典》該項下方法進行測定；丸重差異按《中國藥典》該項下方法進行測定。試驗結果見表1。
表1三批以新型基質輔料制成的冰七滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的冰七滴丸(舊)溶散時限、重量差異比較


表2.2三批以新型基質輔料制成的婦痛寧滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的婦痛寧滴丸(舊)性狀觀察比較

以上試驗結果顯示，新基質輔料滴丸的滴丸軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的婦痛寧滴丸相似，稍強；新基質婦痛寧滴丸粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的婦痛寧滴丸相似。結果說明，新舊基質輔料制成的滴丸的粘丸變化、硬度變化相似，說明此天然基質輔料可替代目前化學合成輔料，可工業(yè)化生產。
具體實施例方式
實施例1(a)取100g當歸油、木糖醇750g、淀粉150g備用；(b)將木糖醇和淀粉置于容器中，混合均勻，混合物在64℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成1000g丸，包腸溶衣，即得。
實施例2(a)取取100g當歸油、乳糖醇693g、淀粉207g備用；
(b)將乳糖醇和淀粉置于容器中，混合均勻，混合物在64℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成1000g丸，包腸溶衣，即得。
實施例3(a)取100g當歸油、木糖醇643g、淀粉257g備用；(b)將木糖醇和阿拉伯膠置于容器中，混合均勻，混合物在64℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成1000g丸，包腸溶衣，即得。
實施例4(a)取當歸油100g、木糖醇1520g、淀粉380g的原料藥備用；(b)將將木糖醇和淀粉置于容器中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為5～30分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的甲基硅油中，滴制成2000g丸，即得。
實施例5(a)取當歸油100g、乳糖醇185g、淀粉15g備用；(b)將乳糖醇、淀粉置于容器中，充分混合，混合物在55～75℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在60～70℃溫度下滴制、滴管口徑為1.20～3.0毫米，滴入10～15℃的液體石蠟中，制成300g丸，即得。
實施例6(a)取當歸油100g木糖醇267g、環(huán)糊精133g備用；(b)將木糖醇和環(huán)糊精置于容器中，充分混合，混合物在100～115℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為2～12分鐘，保溫，在75～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.30～3.5毫米，滴入-20～25℃的植物油中，制成500g滴丸，即得。
實施例7(a)取當歸油100g、山梨醇85g、木糖醇345g、紅藻膠70g藥備用；(b)將山梨醇、木糖醇、紅藻膠置于容器中，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟中，滴制600g滴丸，即得。
實施例8(a)取當歸油100g、木糖醇1339g、西黃蓍膠161g備用；
(b)將木糖醇和西黃蓍膠置于容器中，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的甲基硅油中，滴制1600g滴丸，即得。
實施例9(a)取100g當歸油、木糖醇625g、甲基纖維素375g備用；(b)將木糖醇、甲基纖維素置于容器中，混合均勻，混合物在64℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成1000g丸，即得。
實施例10(a)取100g當歸油、乳糖醇910g、羥丙基甲基纖維素95g、阿拉伯膠230g備用；(b)將乳糖醇、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠置于容器中，混合均勻，混合物在65加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.9毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成1135g丸，即得。
實施例11(a)取100g當歸油、木糖醇350g、甲殼素50g、田箐膠85g備用；(b)將木糖醇、甲殼素、田箐膠置于容器中，混合均勻，混合物在75℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在70℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入10℃的甲基硅油中，滴制成1000g丸，包腸溶衣，即得。
實施例12(a)取1g當歸油、木糖醇15.6g、阿拉伯膠4.4g備用；(b)將木糖醇和阿拉伯膠混合物置于容器中，加熱至80～90℃，待全部熔融后加入1g新鮮當歸油，攪拌溶解10～15分鐘，保溫滴制成1000粒滴丸，包腸溶衣，即得。
實施例13(a)取1g當歸油、木糖醇6.9g、淀粉2.1g備用；(b)將木糖醇和淀粉混合物置于容器中，混勻，加熱至100～110℃，待全部熔融后加入1g新鮮當歸油，攪拌溶解，滴制成1000粒滴丸，包腸溶衣，即得。
實施例14(a)取5g當歸油、木糖醇25g、阿拉伯膠15g備用；(b)將木糖醇和阿拉伯膠混合物置于容器中，加熱至80～90℃，待全部熔融后加入5g新鮮當歸油，攪拌溶解，滴制成1000粒滴丸，包腸溶衣，即得。
實施例15(a)取8g當歸油、乳糖醇30g、阿拉伯膠10備用；(b)將乳糖醇和阿拉伯膠混合物置于容器中，加熱至90～100℃，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，滴制成1000粒滴丸，包腸溶衣，即得。
權利要求
1.一種治療痛經的藥物，其特征在于它主要是由下列重量配比的原料藥制成當歸油∶基質輔料為1∶1～20制成的制劑，其中輔料包括填充劑和增塑性基質，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結晶水化合物；所說的增塑性基質選自下述一種或一種以上植物來源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
2.如權利要求1所述的治療痛經的藥物，其特征在于其中各原料藥的量為當歸油∶基質輔料為1∶5～15制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結晶水化合物；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料預膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。
3.如權利要求1所述的治療痛經的藥物，其特征在于其中各原料藥的量為當歸油∶基質輔料為1∶9制成的制劑，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質選自下述一種或一種以上的植物來源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4.如權利要求1、2或3所述的治療痛經的藥物，其特征在于它在上述敷料中還可以含有化學合成輔料和動物來源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
5.如權利要求3所述的治療痛經的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
6.如權利要求3所述的治療痛經的藥物，其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
7.如權利要求3所述的治療痛經的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
8.權利要求1、2或3所述的治療痛經藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取當歸油∶基質輔料為1∶1～20的原料藥備用；(b)將適量的基質輔料置于容器中，充分混合，混合物在45～115℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，即得。
9.如權利要求8所述的治療痛經藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取當歸油∶基質輔料為1∶5～15的原料藥備用；(b)將適量的基質輔料置于容器中，充分混合，混合物在60～85℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌均勻，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，滴制，即得。
10.如權利要求8所述的治療痛經藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)取當歸油∶基質輔料為1∶9的原料藥備用；(b)將適量的基質輔料置于容器中，混合均勻，混合物在64℃加熱熔融，待全部熔融后加入新鮮當歸油，攪拌溶解，攪拌時間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成滴丸，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療痛經的藥物，本發(fā)明克服了目前滴丸所用輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學合成輔料不在某些國家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點，是一種天然程度更高，安全性更強、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號A61K9/20GK1626150SQ200310107309
公開日2005年6月15日 申請日期2003年12月11日 優(yōu)先權日2003年12月11日
發(fā)明者李永強, 陳建明, 祝國光, 鄭永鋒, 朱永宏, 李旭, 章順楠, 劉金平, 葉正良, 魏峰 申請人:天津天士力制藥股份有限公司