專利名稱：一種治療胸痹心痛的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，是涉及以中藥為原料制成的治療胸痹心痛的藥物制劑。
背景技術(shù)：
胸痹(心痛)指因胸陽(yáng)不足，陰寒、痰濁留踞胸廓，或心氣不足，鼓動(dòng)乏力，使氣血痹阻，心失血養(yǎng)所致。本病以胸悶及發(fā)作性心胸疼痛為主要表現(xiàn)的內(nèi)臟痹病類疾病。本病相當(dāng)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所稱的冠心病心絞痛。當(dāng)前，治療冠心病心絞痛的常用藥物中成藥有復(fù)方丹參片、丹七片，西藥有長(zhǎng)效硝酸甘油，潘生丁阿斯匹林等，其療效均不夠理想，如西藥潘生丁、阿斯匹林其治療總有效率為65.0％，還有副作用，即使療效較好的中成藥復(fù)方丹參片其總有效率也只有64.28％。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常用的人工合成化學(xué)物質(zhì)已遍及人類生活的各個(gè)角落，化學(xué)合成藥成為藥物的主流，然而，隨著多種疑難重癥雜癥的出現(xiàn)，西醫(yī)治療呈現(xiàn)出不完美，人類生活和健康的現(xiàn)實(shí)以及最新的科學(xué)研究成果都對(duì)這種情況提出了質(zhì)疑，特別是隨著化學(xué)藥品毒副作用的不斷出現(xiàn)、疾病譜的改變以及醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，使現(xiàn)代醫(yī)學(xué)受到了前所未有的挑戰(zhàn)，而人們也逐漸把希望寄托在傳統(tǒng)醫(yī)藥的應(yīng)用和發(fā)展上。提倡回歸自然，重視植物藥的使用、熱衷于傳統(tǒng)療法、崇尚天然藥物的潮流正在形成，充分利用天然物質(zhì)是人類最佳的選擇。
目前，在全球范圍內(nèi)，天然藥物都有一定的市場(chǎng)，隨著人們對(duì)健康要求認(rèn)識(shí)水平的增高以及人口的老齡化，亞健康狀態(tài)化，人們更加渴望回歸自然，利用純天然程度高的藥物治療、預(yù)防一些化學(xué)合成藥物所不能解決的問題，因此天然植物藥的應(yīng)用已擴(kuò)展超出它原來(lái)民族傳統(tǒng)文化的背景。從天然藥物中尋求副作用小、且物美價(jià)廉的藥物成為世界各國(guó)醫(yī)藥企業(yè)所追逐的目標(biāo)。歐共體對(duì)草藥進(jìn)行了統(tǒng)一立法，加拿大和澳大利亞等國(guó)草藥地位已經(jīng)合法化，美國(guó)政府也已起草了植物藥管理辦法，開始接受天然藥物的復(fù)方混合制劑作為治療藥，這些為中藥作為治療藥進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)提供了良好的國(guó)際環(huán)境。另一方面，隨著全球經(jīng)濟(jì)一體化進(jìn)程的加快，特別是我國(guó)正式加入WTO，中國(guó)醫(yī)藥市場(chǎng)融入國(guó)際醫(yī)藥大市場(chǎng)的廣度和深度將進(jìn)一步加劇。面臨強(qiáng)大跨國(guó)醫(yī)藥集團(tuán)的激烈競(jìng)爭(zhēng)以及日本、韓國(guó)、印度、泰國(guó)等亞洲國(guó)家傳統(tǒng)醫(yī)藥產(chǎn)品和德國(guó)、法國(guó)等歐洲國(guó)家植物藥的巨大沖擊，我國(guó)傳統(tǒng)中藥產(chǎn)生的眾多產(chǎn)品由于尚不能符合國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的標(biāo)準(zhǔn)和要求而被拒之門外。
隨著市場(chǎng)全球范圍的拓展以及人類回歸自然要求，使用毒副作用低的藥物，尤其是純天然藥物越來(lái)越成為人們的首選，滴丸制劑是一種具有高效、速效新型中藥制劑，其克服了以往中藥制劑的缺點(diǎn)與不足，但目前的滴丸制劑普遍面臨以下問題1、滴丸輔料純天然程度不高目前，滴丸基質(zhì)輔料多為化學(xué)合成品，天然程度較低，新的替代基質(zhì)輔料的尋找、特別是天然程度高的替代基質(zhì)輔料的尋找及其制備工藝的確定，又是非常困難的事情，因?yàn)槟壳俺Ｒ娍赡艿奶烊换|(zhì)輔料替代品所需的制備條件非?？量蹋o料溫度及其滴丸滴制條件都是影響滴丸制備成型的關(guān)鍵。輔料熔融溫度過高則粘性低，可塑性差，輔料熔融溫度過低可塑性雖強(qiáng)，但滴丸有易粘丸、變形等缺點(diǎn)，因此，尋找純天然程度高，且適于替代現(xiàn)有滴丸基質(zhì)的輔料是非常艱辛的一項(xiàng)工作。2、滴丸出口遇到問題隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，市場(chǎng)越來(lái)越國(guó)際化，中國(guó)也正努力適應(yīng)這種趨勢(shì)，目前作為保健食品的中藥滴丸制劑，已成功的出口到許多國(guó)家，但目前也面臨許多問題，因?yàn)椴煌膰?guó)家對(duì)中藥滴丸制劑所選用的輔料的認(rèn)同有所不同，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲，對(duì)食品輔料及醫(yī)藥輔料的更為嚴(yán)格，而作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的化學(xué)合成輔料(如聚乙二醇)并不在某些國(guó)家的食品添加劑的目錄中，這對(duì)中藥滴丸制劑走向國(guó)際市場(chǎng)非常不利，成為中藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的絆腳石，因此，尋找一種或更多的新的、能為國(guó)際市場(chǎng)接受的基質(zhì)輔料尤為重要，也刻不容緩。3、口感及起效速度的缺點(diǎn)中藥及其制劑的口感較差是其一大特點(diǎn)，人們?cè)诜媚承┧幬飼r(shí)對(duì)藥物所具有的不良味道的恐懼甚至遠(yuǎn)遠(yuǎn)勝于對(duì)疾病的恐懼，更有甚者，一些患者因?yàn)椴荒芸朔兴幓蚱渲苿┑牟涣伎谖痘驓馕抖艞壷兴幍闹委?，如將藥物制成膠囊劑或糖衣片劑雖可改善口感，減少刺激，但崩解速度卻延長(zhǎng)，不利于藥物迅速起效，對(duì)某些疾病，特別是需藥物迅速起效的疾病不適用。4、滴丸工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝?yán)щy在滴丸制劑輔料的替換過程中，其工業(yè)化生產(chǎn)的制劑工藝的確定是非常困難的一件事情，如基質(zhì)輔料的熔融溫度、滴制溫度、輔料與藥物的配比、滴管口徑的比例、冷凝劑等均是影響滴丸的因素，因此，基質(zhì)的替換且能適于工業(yè)化生產(chǎn)是一件耗時(shí)、耗費(fèi)大量資金的工作。
為了改變滴丸劑基質(zhì)輔料長(zhǎng)期以化學(xué)合成輔料為主的局面，解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來(lái)越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無(wú)毒副作用的純天然藥物的問題；也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)能力；本發(fā)明通過大量的試驗(yàn)及制劑工藝的研究，發(fā)明了一種毒副作用低、療效顯著、價(jià)格適中、適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)的純中藥滴丸制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以新型天然基質(zhì)輔料制備的治療胸痹心痛、冠心病、心絞痛的藥物。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療胸痹心痛、冠心病、心絞痛藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明藥物選擇辛、甘，大熱，歸腎、脾、心、肝經(jīng)的肉桂為其藥物組成，肉桂具有補(bǔ)火助陽(yáng)，引火歸源，散寒止痛，活血通經(jīng)的功效，用于治療陽(yáng)痿，宮冷，腰膝冷痛，腎虛作喘，陽(yáng)虛眩暈，目赤咽痛，心腹冷痛，虛寒吐瀉，寒疝，奔豚，經(jīng)閉，痛經(jīng)癥狀?，F(xiàn)代研究證明，本品有中樞性和末梢性擴(kuò)張血管作用，能增強(qiáng)血液循環(huán)。當(dāng)歸性辛，味溫，歸肝、膽、心包經(jīng)。具有活血行氣，祛風(fēng)止痛之功效，用于胸脅刺痛，頭痛，風(fēng)濕痹痛等癥狀。本品含揮發(fā)油、生物堿(如川芎嗪)等。川芎嗪能抑制血管平滑肌收縮，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加冠脈血流量，改善心肌缺氧狀況及腸系膜微循環(huán)，并能降低心肌耗氧量，增加腦及肢體血流量，降低外周血管阻力；能降低血小板表面活性，抑制血小板聚集，可預(yù)防血栓的形成等作用。香附性辛、味微苦、微甘、平歸肝、脾、三焦經(jīng)，具有疏肝理氣，調(diào)經(jīng)止痛之功效。其總生物堿、甙類、黃酮類及酚類化合物的水溶液有強(qiáng)心及降低血壓的作用。三藥組合，共奏溫經(jīng)活血，理氣止痛之功效。用于治療寒凝氣滯，血瘀阻絡(luò)，胸痹心痛，遇寒發(fā)作，舌苔色白，有瘀斑者。
本發(fā)明所選用的基質(zhì)輔料是通過大量的試驗(yàn)所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，純天然程度高，毒副作用更低，且能降低藥物刺激性氣味，口腔含服時(shí)具有改善口腔酸堿度，改善口腔氣味的特點(diǎn)，本發(fā)明所用基質(zhì)輔料為食品轎味劑，服用口感好、患者易接受的特點(diǎn)，是未來(lái)基質(zhì)輔料發(fā)展的方向。
本發(fā)明藥物組分的用量及其輔料的選擇也是經(jīng)過發(fā)明人進(jìn)行大量摸索總結(jié)得出的，各組分用量在下述范圍都有較好的療效肉桂20～60份、川芎200～600份、香附117～470份、適量輔料制成，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素；優(yōu)選的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為肉桂30～50份、川芎300～500份、香附180～300份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；最佳的本發(fā)明藥物組分用量及其輔料的選擇為肉桂39.2份、川芎392.4份、香附235.4份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來(lái)源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
在對(duì)以上輔料的篩選中，我們發(fā)現(xiàn)植物膠體如卡拉膠、西黃蓍膠、果膠、瓊脂、阿拉伯膠、印度膠、羅望子膠、刺槐豆膠、白芨膠、瓜兒豆膠、魔芋膠、刺梧桐膠等植物膠體具有粘度大、流動(dòng)性差、冷凝后不凝固等特點(diǎn)，而阿拉伯膠具有高濃低粘的性質(zhì)，可配制成50％濃度的水溶液而仍具有流動(dòng)性，這是其它親水膠體所不具備的特點(diǎn)之一，阿拉伯膠具有在高溫、低濃度下，可以滴出，但不冷凝，在低溫、高濃度下，不易滴出，但能冷凝等特點(diǎn)。多糖如淀粉及其衍生物(如膠化淀粉、羧甲基淀粉等)、纖維素衍生物(如甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素等)、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、乳糖等多糖，在篩選中發(fā)現(xiàn)海藻酸具有粘度大、呈果凍樣，糊精具有膠體樣，乳糖凝固性差等特點(diǎn)；而淀粉及其衍生物是醫(yī)學(xué)輔料中常用的物質(zhì)，故在多糖中優(yōu)選淀粉及其衍生物。多元醇如山梨醇(88～102℃)、木糖醇(88～94.5℃)、乳糖醇(70～80℃)、甘露糖醇(166～169℃)、麥芽糖醇(135～140℃)、異麥芽醇(98～103℃)等多元醇進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)其作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)山梨醇、乳糖醇、異麥芽醇流動(dòng)性差；甘露糖醇、麥芽糖醇熔點(diǎn)太高；木糖醇凝固性稍差。在初步篩選后，在多元醇的選擇中優(yōu)選木糖醇、乳糖醇、山梨醇，最佳是木糖醇。木糖醇作為滴丸基質(zhì)具有以下特點(diǎn)91℃時(shí)，木糖醇已出現(xiàn)熔融狀態(tài)，但并未完全熔融，迅速降溫，其很快析出結(jié)晶，木糖醇與浸膏在一定比例混合后流動(dòng)性好，可以滴下且可以冷凝，但冷凝為粉末狀物，結(jié)構(gòu)松散，韌性極差，捏之即碎。有機(jī)酸和鹽、堿如枸櫞酸(100℃)、山梨酸(133℃)、琥珀酸(181～189℃)、乙酸鈉(58℃)等有機(jī)酸和鹽、堿，其作為滴丸基質(zhì)具有熔點(diǎn)太高、與中藥浸膏無(wú)法混勻等缺點(diǎn)。
因以上單一輔料在作為滴丸制備過程中所存在的缺點(diǎn)，特別是我們通過上述初步篩選后，確定對(duì)二種輔料配合使用進(jìn)行篩選主要是對(duì)以上各種輔料進(jìn)行組合篩選，最終確定以下幾種植物膠體與植物膠體配合、多元醇與多元醇的配合、多元醇與植物膠體的配合、木糖醇與阿拉伯膠的配合、乳糖醇與阿拉伯膠的配合、以木糖醇為主的復(fù)合輔料。發(fā)現(xiàn)優(yōu)選的配合為木糖醇、乳糖醇與其它輔料復(fù)合使用，此種組合具有以下特點(diǎn)與甘露醇組合能滴，不冷凝；與山梨酸組合兩者不互溶；與乳糖醇組合能滴能冷凝，但易碎；與柚皮果膠、西黃蓍膠、海藻酸鈉組合粘度大，無(wú)法滴下；與阿拉伯膠組合能滴、凝固性稍差；與糊精組合能滴、凝固性稍差；與淀粉組合能滴、凝固性也較好。最后確定最佳組合為木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的配合。
在木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠組合的研究中，對(duì)木糖醇與淀粉復(fù)合應(yīng)用制備滴丸的過程中所需的一些因素加以考察，主要是對(duì)木糖醇類型、冷凝液、冷凝液溫度對(duì)滴丸成型性影響、木糖醇與淀粉比例對(duì)成型性影響、溫度對(duì)滴丸成型性的影響、浸膏量對(duì)滴丸成型性影響、攪拌時(shí)間對(duì)滴丸成型性影響、滴管口徑對(duì)滴丸粒徑的影響、滴丸劑的處方優(yōu)化、滴丸劑的初步測(cè)定、溶散時(shí)限進(jìn)行考察。發(fā)現(xiàn)固體木糖醇有粉末、粒狀及結(jié)晶性三種類型，而粉末木糖醇最易熔融，又可很好溶解與分散在淀粉、浸膏形成的混合液中，流動(dòng)性好，滴落容易，粒狀和結(jié)晶木糖醇不易熔融，溶解性能也略差，它們與淀粉、浸膏形成的混合物流動(dòng)性較差、粘度很大，幾乎沒法滴落，因此在滴丸滴制過程中首選粉末木糖醇。
在輔料配比對(duì)成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，木糖醇與淀粉、乳糖醇與淀粉、木糖醇與阿拉伯膠的組合中，低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料的重量之比為1∶0～1∶1.5，優(yōu)選為1∶0.1～1∶0.9，最佳為1∶0.1～1∶0.5。在此范圍之內(nèi)所組成的低熔點(diǎn)基質(zhì)輔料與增塑性基質(zhì)輔料，藥物基質(zhì)熔融液均能滴出，并能冷凝。具體到各組合而言，木糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，乳糖醇與淀粉的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.3，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比優(yōu)選為1∶0.2～1∶0.4。在溫度對(duì)滴丸成型性的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，溫度對(duì)滴丸成型性影響特別大，當(dāng)溫度太低時(shí)，由于基質(zhì)的粘度太大而影響滴丸的滴出效果，當(dāng)溫度太高時(shí)，滴丸不冷凝。在攪拌時(shí)間對(duì)滴丸成型性影響的研究中發(fā)現(xiàn)，攪拌時(shí)間可影響到滴丸的成型性，攪拌時(shí)間太短，流動(dòng)性差，影響滴出，攪拌時(shí)間太長(zhǎng)，影響滴丸的冷凝。在滴制溫度下，攪拌時(shí)間在1～120分鐘內(nèi)均可，較適宜攪拌時(shí)間在10～30分鐘。考慮到工業(yè)化生產(chǎn)中攪拌時(shí)間不可能太短，采用低溫長(zhǎng)時(shí)間攪拌、高溫滴制的方法。在滴管口徑對(duì)滴丸粒徑的影響的研究中發(fā)現(xiàn)，滴管口徑影響滴丸的大小和熔融基質(zhì)的流動(dòng)性，影響滴制效果。滴丸隨著口徑變小而變小，但到1.4毫米以后，隨著口徑變小粒徑變化不明顯，但基質(zhì)流動(dòng)性降低，影響滴制。
故在制劑的制備方法中，藥物與基質(zhì)輔料混合攪拌時(shí)間為10～30分鐘；藥物與基質(zhì)輔料混合后的加熱熔融溫度為45～115℃，滴制溫度為45～95℃，冷卻液為液體石蠟、甲基硅油或植物油(豆油、蓖麻油等)，冷卻液的溫度為-20～25℃，滴管口內(nèi)徑為1.0～4.0毫米，；優(yōu)選加熱熔融溫度為60～85℃，滴制溫度為60～85℃，冷凝劑為液體石蠟、甲基硅油，冷凝劑溫度為0～18℃，滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴管口外徑與內(nèi)徑之差較小為好；最佳加熱熔融溫度為64℃、滴制溫度為64℃、滴管口徑為1.2～2.5毫米、冷凝劑為0℃的甲基硅油。
本發(fā)明最佳的基質(zhì)輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槿樘谴己偷矸?，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或?yàn)槟咎谴己桶⒗z，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
木糖醇是一種天然植物甜味劑，經(jīng)世界衛(wèi)生組織認(rèn)可，木糖醇是一種最安全的甜味劑，世界各國(guó)在食品和口腔用品等領(lǐng)域廣泛使用，木糖醇進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)無(wú)需胰島素的幫助、在糖利用障礙時(shí)也不會(huì)引起血糖升高、能改善糖尿病患者的癥狀、具有強(qiáng)大抑制酮體生成的作用、能促進(jìn)肝糖元的生成、直接滲入組織參加代謝、能糾正蛋白質(zhì)、脂肪和類固醇的代謝異常；木糖是體內(nèi)代謝中間產(chǎn)物，機(jī)體對(duì)它具有較高的耐受性。臨床實(shí)踐證明口服最高耐受量每日可達(dá)220g，每日靜脈滴注可達(dá)100g。半數(shù)致死量(LD50)小鼠口服25700mg/Kg，靜注6400mg/Kg，大鼠靜注6200mg/Kg。
本發(fā)明藥物中基質(zhì)輔料與藥物的用量比可以是制劑學(xué)上允許的范圍，這里所述的藥物可以是原藥材也可以是藥物有效成分提取物，為了適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)，本發(fā)明中基質(zhì)輔料與藥物的配比范圍指的是輔料與藥物提取浸膏的重量配比，基質(zhì)輔料與藥物提取物的重量之比為1∶0.1～1∶1；優(yōu)選的基質(zhì)輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1～1∶0.6；最佳的基質(zhì)輔料與藥物的提取浸膏重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
本發(fā)明藥物可以采用中藥制劑常規(guī)方法制備。本發(fā)明藥物有效成分的制備可以采用以下方法水提法、水提醇沉法、萃取法、浸漬法、滲漉法、回流提取法、連續(xù)回流提取法、大孔樹脂吸附法制備。例如，可將這些原料藥研成粉末混合均勻制成散劑沖服；也可以將這些藥物一起水煎，然后濃縮水煎液，制成口服液；但是為了使該藥物各原料藥更好的發(fā)揮藥效，優(yōu)選對(duì)原料采用如下工藝提取，但是這不能限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
本發(fā)明藥物的制備方法如下(a)按配比稱取各原料藥肉桂20～60份、川芎200～600份、香附117～470份備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為0.5～5小時(shí)，第二次為0.5～4小時(shí)，合并煎液，濃縮至在30～70℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用70～95％乙醇作溶劑，浸漬12～36小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取適量輔料，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制，滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，滴制成丸，即得。
優(yōu)選的制備方法包括下列步驟(a)按配比稱取各原料藥肉桂30～50份、川芎300～500份、香附180～300份備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為1～4小時(shí)，第二次為1～3小時(shí)，合并煎液，濃縮至在40～60℃時(shí)相對(duì)密度為115～1.30，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用75～90％乙醇作溶劑，浸漬18～30小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約1000～3000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至50～150ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取適量輔料，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
最佳的制備方法包括下列步驟(a)按配比稱取各原料藥肉桂39.2份、川芎392.4份、香附235.4份備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；
(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液(e)取500份輔料，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
本發(fā)明藥物最佳制備方法為(a)按配比稱取各原料藥肉桂39.2份、川芎392.4份、香附235.4份備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(e)取500份木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或加入乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3；或加入木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4的混合物，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，滴制成丸，即得。
以上組成在生產(chǎn)時(shí)可按照相應(yīng)的比例增大或減少，如大規(guī)模生產(chǎn)可以以公斤或以噸為單位，小規(guī)模生產(chǎn)也可以以克為單位，重量可以增大或減小，但各組成之間的生藥材料重量配比比例不變。
以上各組成中的單味中藥，尤其是佐藥、使藥或佐藥與使藥，可以單獨(dú)或同時(shí)被適當(dāng)?shù)木哂邢嗤幮?、功效的中藥替換，替換后中藥制劑及其藥物作用不變。
本發(fā)明的藥物在使用時(shí)可根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日1-3次，每日各生藥用量以國(guó)家藥典用藥量為準(zhǔn)，不超過藥典規(guī)定量。
本發(fā)明所制備的滴丸，除了具有常規(guī)滴丸劑優(yōu)點(diǎn)如制備簡(jiǎn)單、質(zhì)量穩(wěn)定、可使液體藥物固體化、給藥方便、高效、速效外，其最大的優(yōu)點(diǎn)在于1、本發(fā)明所選用輔料純天然程度高本發(fā)明中所使用的基質(zhì)輔料來(lái)源于天然植物或以天然植物來(lái)源的基質(zhì)輔料為主，所選用的基質(zhì)輔料為木糖醇與淀粉或乳糖醇與淀粉或木糖醇與阿拉伯膠，此基質(zhì)輔料具有純天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散時(shí)限短，起效快，是一種新型基質(zhì)輔料，可以用來(lái)替代目前的化學(xué)合成輔料，以此種輔料制成的滴丸，可以解決目前滴丸基質(zhì)所面臨的純天然程度低，越來(lái)越不能滿足人們要求回歸自然、服用低毒、無(wú)毒副作用的純天然藥物的問題。
2、解決中藥出口中的一些問題本發(fā)明藥物也可解決中藥制劑，特別是滴丸制劑在出口過程中所遇到的一些問題，解決因?yàn)椴煌膰?guó)家，尤其是工業(yè)發(fā)達(dá)的歐洲國(guó)家對(duì)中藥滴丸制劑所選用的輔料的不同認(rèn)定，克服作為保健食品出口的滴丸制劑所選用的輔料聚乙二醇并不在某些國(guó)家的食品添加劑目錄中的缺陷，提高中藥滴丸制劑走向國(guó)際市場(chǎng)，增強(qiáng)國(guó)際市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)能力。
3、解決滴丸制劑口味較差的問題并進(jìn)一步提高藥物起效速度(溶散時(shí)限)以此種基質(zhì)輔料制成的本發(fā)明藥物滴丸，可改善中藥制劑、特別是目前滴丸制劑口味不佳的缺點(diǎn)，改善口感，更易為患者接受，而且采用本發(fā)明藥物所選用的輔料制成的滴丸具有更短的溶散時(shí)限，使藥物起效更快，是一種起效更快的治療胸痹心痛、冠心病、心絞痛、心肌缺血的藥物。
4、更高的安全性及解決滴丸存貯過程中的一些問題本發(fā)明所選用的基質(zhì)不僅是食品工業(yè)中常用的添加劑、營(yíng)養(yǎng)劑，而且也可作藥用，但未見其作為藥物基質(zhì)輔料用，因此，就基質(zhì)而言絕對(duì)安全、無(wú)毒副作用，大量試驗(yàn)證明，以此輔料制成的滴丸可降低有效成分在貯存過程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮變軟等缺點(diǎn)，可適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。
本發(fā)明是在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，經(jīng)過大量的制備工藝試驗(yàn)以及藥理學(xué)、藥效學(xué)試驗(yàn)所得到的制劑。本發(fā)明療效顯著，具有溫經(jīng)活血，理氣止痛之功效，臨床上用于治療胸痹心痛，如治療冠心病、心絞痛、心肌缺血等疾病，適用于治療寒凝氣滯，血瘀阻絡(luò)，遇寒發(fā)作，舌苔色白，有瘀斑藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明組方合理，藥物毒副作用低，克服了目前滴丸制劑存在的缺點(diǎn)，是一種經(jīng)濟(jì)、實(shí)惠、療效確定的治療胸痹心痛的藥物。
為了更好地理解本發(fā)明，為了更好地理解本發(fā)明，下面用新基質(zhì)心痛寧滴與以聚乙二醇為基質(zhì)輔料制成的心痛寧滴丸的溶散時(shí)限、丸重差異、滴丸軟硬度、滴丸粘丸等試驗(yàn)說明本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)。
試驗(yàn)例1本發(fā)明與以聚乙二醇6000為輔料制成的心痛寧滴丸軟硬度、滴丸粘丸比較觀察體外試驗(yàn)本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的心痛寧滴丸進(jìn)行比較，通過測(cè)定以下等指標(biāo)，考察其效果。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)心痛寧滴丸(新)，由天津市金士力藥物研究開發(fā)有限公司提供；以聚乙二醇為輔料制成的心痛寧滴丸(舊)，北京同仁堂科技發(fā)展股份有限公司制藥廠生產(chǎn)。
2.方法和結(jié)果取新、舊基質(zhì)心痛寧滴丸三批次，分別裝于瓷瓶?jī)?nèi)，并用瓶塞密封好。將其放入底部有飽和Nacl(濕度75％)溶液的干燥器中，再將干燥器放入恒溫40℃干燥箱中，定時(shí)取樣，觀察滴丸軟硬度、滴丸粘丸等情況，結(jié)果見表1.1、表1.2。
表1.1三批以聚乙二醇6000為輔料制成的心痛寧滴丸留樣觀察比較

表1.2三批以新型基質(zhì)輔料制成的心痛寧滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的心痛寧滴丸(舊)性狀觀察比較

以上試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)心痛寧滴丸軟硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的心痛寧滴丸相似，稍強(qiáng)；新基質(zhì)滴丸的滴丸粘丸變化、硬度變化與以聚乙二醇為輔料制成的心痛寧滴丸相似。試驗(yàn)結(jié)果說明，新舊基質(zhì)輔料制成的心痛寧滴丸的粘丸變化、硬度變化相似，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
試驗(yàn)例2溶散時(shí)限、重量差異對(duì)比實(shí)驗(yàn)例體外試驗(yàn)本發(fā)明與以聚乙二醇為輔料制成的牛尾蒿油滴丸進(jìn)行比較，通過測(cè)定溶散時(shí)限，考察其良好的釋放效果；通過測(cè)定丸重差異等指標(biāo)，考察其制備工藝是否成熟，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)。
1.試驗(yàn)用藥本發(fā)明新基質(zhì)心痛寧滴丸(新)，以聚乙二醇為輔料制成的心痛寧滴丸(舊)。
2.方法和結(jié)果溶散時(shí)限按《中國(guó)藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定；丸重差異按《中國(guó)藥典》該項(xiàng)下方法進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)結(jié)果見表2。
表2三批以新型基質(zhì)輔料制成的心痛寧滴丸(新)與以聚乙二醇6000為輔料制成的心痛寧滴丸(舊)溶散時(shí)限、重量差異比較

試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，新基質(zhì)心痛寧滴丸的溶散時(shí)限較以聚乙二醇為輔料制成的心痛寧滴丸的少；新舊基質(zhì)制成的心痛寧滴丸的丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)。試驗(yàn)結(jié)果說明，以新型輔料制成的心痛寧滴丸的溶散速度更快，更利于藥物在最短的時(shí)間發(fā)揮作用；丸重差異均控制在藥典規(guī)定范圍以內(nèi)，說明此天然基質(zhì)輔料可替代目前化學(xué)合成輔料，可工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1(a)取肉桂39.2g、川芎392.4g、香附(醋炙)235.4g、木糖醇417g、淀粉83g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(e)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例2(a)取肉桂39.2g、川芎392.4g、香附(醋炙)235.4g、乳糖醇385g、淀粉115g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(e)取乳糖醇和淀粉混和均勻，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例3
(a)取肉桂39.2g、川芎392.4g、香附(醋炙)235.4g、木糖醇357g、阿拉伯膠143g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(e)取木糖醇和阿拉伯膠混和均勻，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例4(a)取肉桂20g、川芎200g、香附117g、木糖醇154g、淀粉46g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用90～95％乙醇作溶劑，浸漬20小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取木糖醇和淀粉混合均勻，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在55～95℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在55～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入-10～10℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例5(a)取肉桂60g、川芎500g、香附470g、乳糖醇363g、淀粉37g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為4小時(shí)，第二次為3小時(shí)，合并煎液，濃縮至在30～70℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.20，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；
(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用75～85％乙醇作溶劑，浸漬12～36小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取乳糖醇和淀粉混均勻，加入上述清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在45～75℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為20～60分鐘，保溫，在55～68℃溫度下滴制、滴管口徑為1.21～2.5毫米，滴入0～8℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例6(a)取肉桂100g、川芎500g、香附300g、木糖醇625g、阿拉伯膠375g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為4小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在30～70℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.20，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用90～95％乙醇作溶劑，浸漬12～36小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入上述清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例7(a)取肉桂30g、川芎500g、香附180g、乳糖醇350g、阿拉伯膠60g、海藻糖90g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3.5小時(shí)，第二次為2.5小時(shí)，合并煎液，濃縮至在40～60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15～1.30，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80～90％乙醇作溶劑，浸漬20小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約1000～3000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至50～150ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；
(e)取乳糖醇、海藻糖和阿拉伯膠混合均勻，加入上述清膏及揮發(fā)油增溶液，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的植物油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例8(a)取肉桂50g、川芎300g、香附200g、木糖醇102g、阿拉伯膠85g、甲殼素63g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為1.5小時(shí)，合并煎液，濃縮至在40～60℃時(shí)相對(duì)密度為1.15～1.20，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用75～90％乙醇作溶劑，浸漬18～30小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約1000～3000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至50～150ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取甲殼素、木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～10℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例9(a)取肉桂20g、川芎400g、香附280g、山梨醇410g、紅藻膠52g、田箐膠48g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為1.5小時(shí)，第二次為1.5小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50～55℃時(shí)相對(duì)密度為1.15～1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用85～90％乙醇作溶劑，浸漬20～28小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約1000～3000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至50～150ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取山梨醇、紅藻膠、田箐膠混合均勻，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，50～100℃保溫滴制，滴入植物油中，制成滴丸，即得。
實(shí)施例10(a)按配比稱取各原料藥肉桂39.2g、川芎392.4g、香附235.4g、木糖醇384g、阿拉伯膠116g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(e)取木糖醇和阿拉伯膠混合均勻，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入-10～10℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
實(shí)施例11(a)取肉桂39.2g、川芎392.4g、香附235.4g、麥芽糖320g、羧甲基淀粉120g、黃原膠60g、備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(e)取麥芽糖、羧甲基淀粉、黃原膠混合物基質(zhì)輔料，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的植物油中，滴制成丸，即得。
實(shí)施例12(a)取肉桂40g、川芎450g、香附(醋炙)180g、木糖醇346g、預(yù)膠化淀粉103g、田箐膠51g備用；
(b)以上三味，肉桂、川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。香附粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液。
(c)取木糖醇、預(yù)膠化淀粉、田箐膠混合，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在45～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為2～12分鐘，保溫，在55～75℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～3.0毫米，滴入-20～25℃的甲基硅油或植物油中，滴制成丸，即得。
實(shí)施例13(a)取肉桂60g、川芎500g、香附(醋炙)180g、赤蘚糖醇315g、硬脂酸鈉124g、紅藻膠61g備用；(b)以上三味，肉桂、川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。香附粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液。
(c)取赤蘚糖醇、硬脂酸鈉、紅藻膠混合物，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在85～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～15分鐘，保溫，在75～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入0～5℃的液體石蠟中，滴制成丸，即得。
實(shí)施例14(a)取肉桂45g、川芎450g、香附(醋炙)、250g、木糖醇240g、和阿拉伯膠180g、海藻酸50g、甲基纖維素30g備用；(b)以上三味，肉桂、川芎提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集。藥渣加水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次2小時(shí)，合并煎液，濃縮至相對(duì)密度為1.20～1.25(50℃)，加等量乙醇使沉淀，吸取上清液，濾過，濾液備用。香附粉碎成粗粉，照流浸膏劑與浸膏劑項(xiàng)下的滲漉法(附錄IO)用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，并濃縮至約70ml。取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液。
(c)取木糖醇、阿拉伯膠、海藻酸和甲基纖維素混合物基質(zhì)輔料，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在85～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為20～50分鐘，保溫，在55～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～3.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，滴制成丸，即得。
實(shí)施例15(a)按配比稱取各原料藥肉桂20g、川芎200g、香附117g、異麥芽醇360g、蟲膠110g、羅望子膠30g備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為3小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用90～95％乙醇作溶劑，浸漬20小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取異麥芽醇、蟲膠、羅望子膠混合，加熱熔融，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，60～90℃保溫滴制，滴入0～20℃甲基硅油中，制成滴丸，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療胸痹心痛的藥物，其特征在于它是由肉桂20～60份、川芎200～600份、香附117～470份、適量輔料制成，其中輔料包括填充劑和增塑性基質(zhì)，所說的填充劑選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料赤蘚糖醇、山梨醇、果糖、D-核糖酸-γ-內(nèi)酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔點(diǎn)瓊脂糖、蟲膠、木糖醇、棉子糖、葡萄糖、蘋果酸、枸櫞酸、異麥芽醇、乳糖醇、麥芽糖等，以及它們含結(jié)晶水化合物；所說的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上植物來(lái)源的天然輔料淀粉及其衍生物、纖維素及其衍生物、阿拉伯膠、右旋糖酐、甲殼素、田箐膠、卡拉膠、印度膠、紅藻膠、西黃蓍膠、角叉菜膠、羅望子膠、果膠、黃原膠、海藻酸及其鹽、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖；所述淀粉及其衍生物如預(yù)膠化淀粉、變性淀粉、羥丙基淀粉、羧甲基淀粉，所述纖維素及其衍生物如甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥乙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素。
2.如權(quán)利要求1所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于它是由肉桂30～50份、川芎300～500份、香附180～300份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖，以及它們含結(jié)晶水化合物；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料預(yù)膠化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、乳糖。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于它是由肉桂39.2份、川芎392.4份、香附235.4份、適量輔料制成，其中的填充劑輔料選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基質(zhì)選自下述一種或一種以上的植物來(lái)源天然輔料淀粉、阿拉伯膠。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于它在上述敷料中還可以含有化學(xué)合成輔料和動(dòng)物來(lái)源輔料，其中填充劑包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸鈉、硬脂酸甘油酯、棕櫚酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基質(zhì)包括聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸樹脂、泊洛沙姆、明膠。
5.如權(quán)利要求3所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和淀粉，木糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
6.如權(quán)利要求3所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于所述輔料為乳糖醇和淀粉，乳糖醇與淀粉的重量之比為1∶0.2～1∶0.3。
7.如權(quán)利要求3所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于所述輔料為木糖醇和阿拉伯膠，木糖醇和阿拉伯膠的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
8.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1～1∶1。
9.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.1～1∶0.6。
10.如權(quán)利要求1、2或3所述的治療胸痹心痛的藥物，其特征在于輔料與藥物提取浸膏的重量之比為1∶0.2～1∶0.4。
11.權(quán)利要求1、2或3所述的治療胸痹心痛藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)按配比稱取各原料藥肉桂20～60份、川芎200～600份、香附117～470份備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為0.5～5小時(shí)，第二次為0.5～4小時(shí)，合并煎液，濃縮至在30～70℃時(shí)相對(duì)密度為1.10～1.35，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用70～95％乙醇作溶劑，浸漬12～36小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取適量輔料，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，混合物在45～115℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為1～120分鐘，保溫，在45～95℃溫度下滴制、滴管口徑為1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液體石蠟、甲基硅油或植物油中，滴制成丸，即得。
12.如權(quán)利要求11所述的治療胸痹心痛藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)按配比稱取各原料藥肉桂30～50份、川芎300～500份、香附180～300份備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為1～4小時(shí)，第二次為1～3小時(shí)，合并煎液，濃縮至在40～60℃時(shí)相對(duì)密度為115～1.30，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用75～90％乙醇作溶劑，浸漬18～30小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約1000～3000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至50～150ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加適量增溶劑，制成增溶液；(e)取適量輔料，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在60～85℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在60～85℃溫度下滴制、滴管口徑為1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液體石蠟、甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
13.如權(quán)利要求11所述的治療胸痹心痛藥物的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(a)按配比稱取各原料藥肉桂39.2份、川芎392.4份、香附235.4份備用；(b)肉桂、川芎、提取揮發(fā)油，揮發(fā)油另器收集，藥渣水煎煮二次，第一次為2.5小時(shí)，第二次為2小時(shí)，合并煎液，濃縮至在50℃時(shí)相對(duì)密度為1.25，加等量乙醇使沉淀，吸取上清夜，濾過，濾液備用；(c)取香附，照中國(guó)藥典95版附錄IO流浸膏與浸膏項(xiàng)下的滲漉法制備其活性成分，用80％乙醇作溶劑，浸漬24小時(shí)后進(jìn)行滲漉，收集滲漉液約2000ml，與肉桂、川芎過濾液合并，回收乙醇，濃縮至70ml；(d)取揮發(fā)油，加乙醇適量溶解，加4ml吐溫-80，制成增溶液；(e)取500份輔料，加入清膏及揮發(fā)油增溶液，攪拌均勻，混合物在64℃加熱熔融，攪拌均勻，攪拌時(shí)間為10～30分鐘，保溫，在64℃溫度下滴制、滴管口徑為1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，滴制成丸，將形成的滴丸瀝盡并擦去冷卻液，待干燥后分裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用于治療冠心病、心絞痛的藥物，本發(fā)明克服了目前滴丸輔料純天然程度不高、以及目前常用的化學(xué)合成輔料不在某些國(guó)家的食品添加劑目錄中、滴丸口感較差的缺點(diǎn)，是一種天然程度更高，安全性更強(qiáng)、毒副作用更低的藥物制劑。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1626140SQ200310107299
公開日2005年6月15日 申請(qǐng)日期2003年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月11日
發(fā)明者李永強(qiáng), 陳建明, 祝國(guó)光, 鄭永鋒, 朱永宏, 李旭, 章順楠, 劉金平, 葉正良, 魏峰 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司