專利名稱：Tc標(biāo)記的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種99mTc標(biāo)記的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑，尤其涉及一種99mTc(CO)3核心的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑。
背景技術(shù)：
在正常生理?xiàng)l件下，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(DAT)的主要功能是再攝取釋放到突觸間隙的多巴胺(DA)，這個(gè)吸收過程對(duì)正常的腦功能非常重要，因?yàn)樗拗屏硕喟桶纺苁荏w激活的時(shí)間、程度和范圍，終止神經(jīng)細(xì)胞間的信息傳遞，調(diào)節(jié)多巴胺在突觸間隙的濃度。多巴胺的異常又與許多神經(jīng)疾病有關(guān)。如果DA減少，臨床上會(huì)出現(xiàn)震顫、運(yùn)動(dòng)減少、僵直等癥狀；而突觸間隙的DA濃度過高，臨床上會(huì)出現(xiàn)手足多動(dòng)精神紊亂等癥狀。因此，DAT是調(diào)節(jié)和維護(hù)DA神經(jīng)遞質(zhì)的最重要的因子，它的功能正常與否對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)正常生理功能的維持非常重要。DAT的功能活動(dòng)、密度變化是反映DA遞質(zhì)系統(tǒng)功能的又一重要指標(biāo)。
目前應(yīng)用DAT顯像研究最多的神經(jīng)系統(tǒng)疾病主要是與基底節(jié)功能異常有關(guān)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病。比較有代表性的是原發(fā)性帕金森病及其他病因引起的繼發(fā)性帕金森病，另外還有諸如老年癡呆，Huntington病，戒毒，高血壓等病癥。
帕金森病(PD)是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床上以運(yùn)動(dòng)遲緩、震顫、強(qiáng)直、姿勢(shì)反射消失等為特征。病理生化上以黑質(zhì)DA能神經(jīng)元變性死亡、造成DA缺失為特征。目前認(rèn)為帕金森病本身不會(huì)明顯縮短病人的壽命，但疾病嚴(yán)重限制病人的活動(dòng)能力，影響其生活質(zhì)量，致殘率高，病程長，給病人造成極大痛苦，也給其家庭和社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)。
目前帕金森病的診斷主要依賴于臨床表現(xiàn)、神經(jīng)系統(tǒng)特征及對(duì)多巴制劑的療效反應(yīng)，這種臨床診斷常不可靠，最新數(shù)據(jù)表明，即便是最富有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)?？漆t(yī)師，他們作出的PD臨床診斷與病理診斷的符合率約為85％。人們一直在尋求是否存在一種確診PD的客觀指標(biāo)，而對(duì)DAT的檢測(cè)有可能成為診斷PD的重要標(biāo)志之一，DAT的改變與PD嚴(yán)重度存在良好的相關(guān)性。
更重要的是，PD病人臨床上出現(xiàn)癥狀和體征，基底節(jié)DA通常要耗竭到正常的10％～15％的程度(在發(fā)病早期，腦部黑質(zhì)和紋狀體雖有多巴胺能神經(jīng)元的減少，但神經(jīng)細(xì)胞的多巴胺合成尚可得到代償性補(bǔ)充。早期病人腦內(nèi)的多馬胺減少未達(dá)到影響功能的程度。只有多巴胺能神經(jīng)破壞達(dá)到一定程度，多巴胺含量降低80％，才會(huì)出現(xiàn)典型的帕金森病癥狀)。在這之前的有一段很長時(shí)間的亞臨床期?，F(xiàn)有的資料表明，早期PD病人的基底節(jié)區(qū)DAT就較正常下降了31％～65％，因此通過神經(jīng)功能顯像(PET、SPECT)對(duì)DAT的檢測(cè)可成為早期甚至亞臨床期診斷PD的客觀標(biāo)準(zhǔn)。尤其是近年來伴隨新的延緩PD病程療法的問世，使得PD早期和亞臨床期診斷更顯得必要，以便早期治療干預(yù)。
目前多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑對(duì)帕金森病(PD)的臨床應(yīng)用主要有以下四個(gè)方面1.PD的早期診斷2.檢測(cè)疾病進(jìn)展、評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度和治療效果3.監(jiān)測(cè)PD患者移植胎盤組織生長和排斥4.鑒別原發(fā)性PD與表現(xiàn)有PD癥狀的其他神經(jīng)元變形疾病由于受體與配體結(jié)合具備飽和性、高親和性，高立體選擇性、可逆性等特征，以及腦內(nèi)受體的特殊分布、濃度極低的特點(diǎn)，因此對(duì)以腦受體為目標(biāo)的腦受體顯像劑提出更高的要求1.能穿過完整的腦血屏障(B.B.B)，在體內(nèi)不代謝或代謝很少；2.具有大于100Ci/mmol的高比度；3.與受體的特異結(jié)合高，Kd值在nM級(jí)；4.靶與非靶目標(biāo)比值高；具有較高的選擇性5.結(jié)合必須在低濃度時(shí)達(dá)到飽和。
99mTc由于其方便易得等優(yōu)點(diǎn)，一直是核醫(yī)學(xué)顯像的首選核素，99mTc標(biāo)記的受體顯像劑一直是近年來放藥研究的熱點(diǎn)；但由于其作為金屬元素，必須通過大的鰲合基團(tuán)才能連接到小分子上去，而通常造成螯合物親和力的下降，或者對(duì)于腦受體分子難以穿越血腦屏障，因而也一直是放藥研究的難點(diǎn)。
DAT顯像研究主要采取偶聯(lián)法。此方面發(fā)展較為成功的是將99mTc連接到苯托品環(huán)的不同位置。99mTc-trodat-1和99mTc-Technepine是兩種主要偶聯(lián)方法的較為成功的代表化合物。
一方面研究將99mTc螯合團(tuán)連接到托品環(huán)的2β位。研究證明此位置上連接一個(gè)大的取代基對(duì)親和性影響不大。H.F.Kung研究小組合成了一系列2β位取代的99mTc苯托品衍生物，其中以99mTc-trodat-1效果最好(Hunk F.Kung.Nuclear Medicine and Biology，Vol.28(2001)，505-508)。

但其對(duì)DAT選擇性不高，對(duì)5-HTT有一定的親和力，并且已經(jīng)用于5-HTT現(xiàn)象研究。
另一方面研究將含99mTc的基團(tuán)絡(luò)合到8-N原子上。Madras等人設(shè)計(jì)合成了Technepine(Madras B.K.，et al，Synapse，1996，22，239)。在猴腦中，IC50分別為7.38nM，4.04nM。注射后數(shù)分鐘，即在紋狀體中有濃集，顯像結(jié)果好于它的母體化合物CFT，這是第一個(gè)用于靈長目動(dòng)物多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像的99mTc標(biāo)記物。
與99mTc-trodat-1相比，其選擇性更好(DAT/5-HTT＝21)，但進(jìn)腦太低，限制了其進(jìn)一步的顯像應(yīng)用研究。
在同樣的設(shè)計(jì)思路下，近年來研究了較多的N2S2類配合物，但都沒有提高得到更好的進(jìn)腦量，更好的顯像結(jié)果。
最近的研究表明，锝標(biāo)記的受體顯像劑面臨的最大困難不再是锝標(biāo)記后配體分子的親和力的保持，而是標(biāo)記后分子性質(zhì)改變較大，難以穿越血腦屏障，腦攝取太低。以前的多數(shù)研究使用TcO3+核心作為標(biāo)記中心核，這種锝核心較高的極性以及它的四面體結(jié)構(gòu)均被認(rèn)為是限制腦攝取的重要因素。
近年來Tc(CO)3核心的制備獲得了重大突破，使得常壓下水相制備該核心簡單易行。羰基锝化合物以其體積小，極性低，八面體穩(wěn)定結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)成為近年來人們關(guān)注的熱點(diǎn)，也為DAT顯像劑的研究開辟了一個(gè)新的設(shè)計(jì)思路。
目前99mTc(CO)3核心的DAT顯像劑的初步研究已報(bào)道的工作為TROTEC-1(AlexanderHoepping，etal，J.Med.Chem.，1998，41，4429-4432)，其以CFT為母體化合物，其親和力較高，選擇性也較好，但其腦攝取一直未見報(bào)道。并且其為有機(jī)相制備。

發(fā)明內(nèi)容
近年來新的DAT顯像劑的開發(fā)總是面臨進(jìn)腦量低，或者選擇性較低的制約，[99mTc(CO)3(H2O)3]+前體的簡便水相制備對(duì)于放射性藥物研究是一次重大的突破，配位研究表明含芳香氨的N原子對(duì)羰基锝前體有高效的配位能力。本發(fā)明人在文獻(xiàn)調(diào)研的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)在苯托品的2β位引入含吡啶環(huán)的鰲合基團(tuán)，分別合成了一種新的三齒配體(Tropyna)和一種新的二齒配體(Tropyn)，并以之為標(biāo)記配體制備了五種99mTc(CO)3核心的配合物設(shè)合成了新的針對(duì)[99mTc(CO)3]+核心的DAT顯像劑。大小鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明它們有較高的進(jìn)腦量以及較高的選擇性，可用于進(jìn)一步的DAT顯像研究。
本發(fā)明涉及一種可作為DAT顯像劑的羰基锝核心的配合物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示 R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴；X1為氟、氯、溴、硫氰根。
本發(fā)明還涉及一種制備上述配合物的二齒配體，其結(jié)構(gòu)式如式III所示 R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
本發(fā)明涉及另一種可作為DAT顯像劑的羰基锝核心的配合物，其結(jié)構(gòu)式如式II所示
R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
本發(fā)明還涉及一種制備上述配合物的三齒配體，其結(jié)構(gòu)式如式IV所示 R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案，以下化合物作為優(yōu)選式I中的化合物R1為甲基；R2為氫；X為氯；X1為氟、氯、溴、硫氰根。
式III中的化合物R1為甲基；R2為氫；X為氯。
式II中的化合物R1為甲基；R2為氫；X為氯。
式IV中的化合物R1為甲基；R2為氫；X為氯。
本發(fā)明的式I與式II化合物都可作為DAT顯像劑，顯示出有相當(dāng)?shù)哪X攝取，在DAT濃集的紋狀體部位有特異性吸收，在其他部位無特異性吸收，同時(shí)具有較高選擇性。由于本領(lǐng)域獨(dú)特之處在于醫(yī)用放射性元素99mTc具有較短的半衰期(6h)，因此制備要求即時(shí)制備，即時(shí)使用，因此本發(fā)明還涉及一種制備式I或式II化合物的藥物組合物，其含有藥物有效量的式III或式IV化合物，和一種或多種可藥用輔料。其形態(tài)為冷凍干燥的無菌粉末藥盒。
主要組成成分為式III或式IV化合物 20～100微克磷酸二氫鈉 83mg；磷酸氫二鈉 17mgNaI30mg環(huán)糊精 1mg甘露醇 50mg藥盒控制PH值5～7，應(yīng)用羰基锝中間體標(biāo)記完成后調(diào)節(jié)PH7.0～7.4，即得到含有藥物有效量的式I或式II化合物。
下列反應(yīng)流程圖闡述本發(fā)明化合物的制備。除非另有指示，反應(yīng)流程中R1、R2、X定義如上所述。

在上述流程中化合物1為可卡因，是青海制藥廠產(chǎn)品。第一步反應(yīng)本領(lǐng)域所熟知的酯水解反應(yīng)，在公知條件下反應(yīng)，例如在鹽酸的酸性條件下。第二步是脫水酯化反應(yīng)一步完成，使用POCl3作為脫水劑生成不飽和烯，同時(shí)又作為中間體酰氯制備原料，使用甲醇生成甲醇酯，接著第三步為1，4不飽和酯加成反應(yīng)，通過本領(lǐng)域所熟知的格氏試劑，引入取代基R，R代表式3化合物中的被X與R2取代的苯基，該反應(yīng)要求反應(yīng)體系無水無氧，為一般格氏反應(yīng)通常條件，可使用無水乙醚，無水四氫呋喃等作為反應(yīng)溶劑，反應(yīng)在低溫下進(jìn)行；第四步反應(yīng)為經(jīng)典的去甲基化反應(yīng)，可使用ACE-Cl作為催化劑；第五步反應(yīng)為N-烴化反應(yīng)，通過常見的鹵代烴制備，可用常見叔胺(三乙胺、吡啶等)作為反應(yīng)催化劑；第六步先通過酯水解反應(yīng)生成對(duì)應(yīng)羧酸，然后再用常用的?；椒ǖ玫锦Ｂ戎虚g體，其和胺反應(yīng)，制備酰胺，反應(yīng)條件均為常規(guī)條件；第七步為酰胺還原反應(yīng)，使用硼烷作為還原劑，可以基本定量得到產(chǎn)物，從而制備目標(biāo)配體(式III化合物)；第八步反應(yīng)中，首先為為N-烴化反應(yīng)，原理與第五步相同，生成中間體，中間體再直接水解，即可得到另一目標(biāo)配體(式IV化合物)。
本發(fā)明中，式I或者II化合物通過如下所示的方法制備 放射性同位素99mTc由99Mo-99mTc發(fā)生器制備，使用生理鹽水作為淋洗劑，得到原料組成為Na99mTcO4，其在NaBH4作為還原劑等條件下，可以制備中間體[99mTc(CO)3(H2O)3]+，制備方法為文獻(xiàn)報(bào)道(R.Alberto.et.alJournal of the American Chemical Society.120，no.31，(1998)7987-7989)。然后通過配體交換反應(yīng)，利用配位能力更強(qiáng)的配體(式III或式IV化合物)來取代中間體中配位能力很弱的水分子，取一定量的上述配體和中間體在75℃時(shí)反應(yīng)30min即可制備目標(biāo)配合物(式I或者II化合物)。


附圖1為紋狀體攝取與周圍組織(海馬、皮質(zhì)、腦余、前后丘)的攝取率比值隨時(shí)間變化圖。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施方式僅僅舉例說明本發(fā)明，而不是對(duì)本發(fā)明的限制。
在本發(fā)明中，Tropyn代表式III化合物之一，其中R1為甲基；R2為氫；X為氯；Tropyna代表式IV化合物之一，其中R1為甲基；R2為氫；X為氯；ACE-Cl為氯甲酸氯乙酯，THF為四氫呋喃(-)-cocaine為可卡因，PBS為磷酸鹽緩沖溶液實(shí)施例1Tropyn的制備以下中間產(chǎn)物以及目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)果以核磁譜圖數(shù)據(jù)表征，均為500MHz Bruker光譜儀測(cè)定。
化合物(2)的制備(-)-cocaine 15.0g(0.049mol)，與200mL、0.8N的HCl混合，回流；將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并以200mL乙醚萃??；水層濃縮至干；向殘留物中加入POCl360mL，加熱回流3h；減壓蒸去過量的POCl3；用干冰-丙酮浴將殘余物急速冷卻，加入甲醇60mL；將混合物緩緩加熱至室溫，在攪拌下，蒸去甲醇；殘余物加入水100mL，用氨水使之堿化，NaCl使之飽和，用二氯甲烷2*100mL萃??；合并二氯甲烷層，用快速色譜純化。得到產(chǎn)品6.0g，產(chǎn)率67％1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.45～1.49(m，1H)，1.79～1.83(m，2H)，2.08～2.18(m，2H)，2.31(s，3H)，2.57～2.61(d，1H)，3.20～3.22(m，1H)，3.71(s，3H)，3.74～3.75(d，1H)，6.79(m，1H).
MS m/z 181(M+)；IR 1711cm-1(C＝O)化合物(3)的制備將化合物(2)共6.0g(0.033mol)，溶于200mL乙醚，冷卻到-70℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，機(jī)械攪拌，滴加4-氯苯基溴化鎂65mL(0.065mol)；將得到的懸浮物在-60℃下攪拌1.5h，再冷卻到-70℃，滴加三氟乙酸7.6mL；然后再滴加1N的鹽酸50mL；隨后加入200mL水，分離出醚層；用濃氨水將水層調(diào)至堿性，所得的沉淀用乙醚萃??；無水硫酸鈉干燥，真空中濃縮，得到白色晶體帶有黃色雜質(zhì)，硅膠柱分離得到化合物(3)1.9g，產(chǎn)率20％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.63～1.76(m，3H)，2.13～2.14(m，1H)，2.22～2.24(m，1H)，2.25(s，3H)，2.57～2.58(m，1H)，2.89～2.90(m，1H)，2.97～2.99(m，1H)，3.39～3.40(m，1H)，3.53(s，3H)，3.58～3.59(d，1H)，7.20～7.29(q，4H)化合物(6)的制備將化合物(3)0.50g(1.7mmol)溶于10ml1mol/L的HCl，回流反應(yīng)2h；然后濃縮至干，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入10mL二氯甲烷中，滴加草酰氯0.2mL，回流，攪拌3小時(shí)后再真空濃縮，將得到的產(chǎn)物在氮?dú)獗Ｗo(hù)下溶于10mL二氯甲烷，加入2mL溶有0.065ml2-氨甲基吡啶的二氯甲烷，室溫下攪拌反應(yīng)2h。濃縮反應(yīng)液，得到淡黃褐色油狀物，硅膠柱純化產(chǎn)物(6)1H NMR(CDCl3)δ(ppm)δ1.58～1.62(m，1H)，1.65～1.69(t，2H)，2.06-2.08(m，1H)，2.16～2.17(m，1H)，2.19～2.28(m，4H)，2.58(s，1H)，3.06～3.09(t，1H)，3.31～3.34(d，2H)，4.39～4.47(m，2H)，6.99～7.00(d，2H)，7.07～7.09(d，3H)，7.13～7.18(m，1H)，7.55～7.58(m，1H)，8.53～8.54(d，1H)，10.23(s，1H).
Tropyn的制備化合物(6)(0.1g，0.27mmol)溶于約20mlTHF溶液，加入2mlBH3溶液，室溫反應(yīng)6h。加入1mol/L的HCl至無明顯氣泡放出，濃縮至干，濃縮反應(yīng)液，以氨水堿化，乙醚萃取，然后濃縮至干，殘余物用硅膠柱分離，得到淡黃色油狀物(80mg)，產(chǎn)率83％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)1.27(s，1H)，1.52～1.54(d，2H)，1.63～1.68(m，2H)，1.85(s，1H)，2.05～2.09(m，2H)，2.11～2.23(m，2H)，2.25(s，3H)，2.76～2.79(m，1H)，3.05～3.08(d，1H)，3.26～3.36(m，2H)，3.67～3.68(m，2H)，7.08～7.12(m，4H)，7.23～7.29(t，2H)，7.55～7.58(t，1H)，8.48～8.49(d，1H).
IR(KBr)3291cm-1(NH).
實(shí)施例2Tropyna的制備以Tropyn為原料(40mg，0.11mmol)加入到10mlTHF溶液中，然后加入氯乙酸甲酯10uL(0.011mmol)，回流反應(yīng)過夜，除去溶劑，殘余物中加入1NHCl，回流反應(yīng)2h，再濃縮至干，殘余物溶于少量的甲醇，滴加濃鹽酸酸化，得到白色固體。
以乙醇和乙醚為溶劑多次重結(jié)晶，最終得到Tropyna(以鹽酸鹽形式存在)30mg。產(chǎn)率62％1H NMR(D2O)δ(ppm)1.82～1.85(d，1H)，2.04～2.06(t，2H)，2.15～2.35(m，3H)，2.35～2.36(s，2H)，2.61～2.73(m，3H)，3.24～3.46(m，3H)，3.81～3.85(d，1H)，3.94～3.98(m，2H)，4.12～4.14(d，1H)，7.09～7.10(d，2H)，7.22～7.24(d，2H)，7.68～7.70(d，1H)，7.81～7.84(m，1H)，8.34～8.38(m，1H)，8.53～8.54(d，1H).
IR(KBr)3416cm-1(OH)，1727cm-1(C＝O).
實(shí)施例3[99mTc(CO)3(H2O)3]+中間體的制備將4mg碳酸鈉，20mg酒石酸鉀納，5～6mg硼氫化鈉裝入一個(gè)10ml的安瓿瓶中，密封后通入一氧化碳?xì)?0min，將瓶中空氣排凈并壓好鋁蓋備用。用注射器向安瓿瓶中加入一定量的高锝酸納淋洗液(1～3ml，活度1mCi以上)，75℃水浴反應(yīng)30min制得[99mTc(CO)3(H2O)3]+。
在制得的中間體溶液中加入PBS緩沖溶液及1mol/L的HCl溶液調(diào)其pH值為5～6，備用。
實(shí)施例4式I化合物之一(其中R1為甲基；R2為氫；X為氯；X1為氟、氯、溴、硫氰根)的制備[99mTc(CO)3(Tropyn)X1](X1＝Cl-、Br-、I-、SCN-)的制備取5個(gè)10ml的安瓿瓶，分別加入7.5mg(0.1mmol)KCl，23.8mg(0.2mmol)KBr，33.2mg(0.2mmol)KI，9.7mmg(0.2mmol)KSCN，再加入0.1ml(140ug/0.1ml)Tropyn溶液、0.5ml(pH值5.0)PBS緩沖溶液和0.4ml中間體溶液(pH值5～6)，混合液75℃水浴反應(yīng)30min即可。通過薄層色譜(TLC)分析方法以及高壓液相分析方法，均證明標(biāo)記率＞90％。
實(shí)施例5式II化合物之一(其中R1為甲基；R2為氫；X為氯)的制備[99mTc(CO)3(Tropyna)]的制備在一個(gè)10ml的安瓿瓶中加入0.2ml的Tropyna(70ug/0.1ml)配體溶液，0.5ml(pH值6.0)PBS緩沖溶液，0.3ml中間體溶液(pH值5～6)，混合液75℃水浴反應(yīng)30min即可。
實(shí)施例6藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)小鼠實(shí)驗(yàn)取15只ICR小鼠，隨機(jī)分成五組，尾靜脈內(nèi)注射已制備好的代選藥物(式I或式II)溶液0.1ml(約25uCi)，分別在注射后2min、5min、15min、30min、60min將其斷頸處死，取心、肝、脾、肺、腎、腦、肉、骨組織及血樣稱重并測(cè)計(jì)數(shù)，計(jì)算每克組織的吸收劑量(％ID/g)及全組織的吸收劑量。
由于本文的目標(biāo)組織為腦組織，以下僅列出部分必要數(shù)據(jù)小鼠腦攝取

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明配合物均具有相當(dāng)?shù)男∈竽X攝取，可以滿足受體顯像劑的進(jìn)腦要求。
大鼠實(shí)驗(yàn)(以[99mTc(CO)3(Tropyn)I]為例)取20只SD大鼠隨機(jī)分成五組，每組四只，乙醚麻醉，0.2ml藥物(活度50～100uCi)通過尾靜脈注射到體內(nèi)。
分別在2min，30min，60min，120min斷頸處死。一般組織取血、心、肝、脾、肺、腎、肌肉、骨骼，測(cè)重及放射性計(jì)數(shù)。重點(diǎn)目標(biāo)為腦區(qū)域分布，分離出小腦、紋狀體、海馬、皮質(zhì)，稱重及測(cè)量放射性計(jì)數(shù)，全腦吸收為以上各部分吸收的加和(加上其余腦組織吸收)。計(jì)算ID％/g以及各腦區(qū)與紋狀體的攝取率比值，其結(jié)果見附圖1。
實(shí)驗(yàn)結(jié)論[99mTc(CO)3(Tropyn)I]在紋狀體部位有特異性濃集，而在海馬組織(5-HTT濃集部位)沒有特異性攝取，證明其選擇性較高；而在腦皮質(zhì)部位無攝取，也使其具有較高的靶與非靶比。
以上小鼠及大鼠實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，配合物[99mTc(CO)3(Tropyn)I]有相當(dāng)?shù)哪X攝取，在DAT濃集的紋狀體部位有特異性吸收，在其他部位無特異性吸收，可作為優(yōu)良的DAT顯像劑。
權(quán)利要求
1.式I化合物， R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴；X1為氟、氯、溴、硫氰根。
2.權(quán)利要求1的式I化合物，其中R1為甲基，R2為氫，X為氯。
3.式III化合物， R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
4.權(quán)利要求3的式III化合物，其中R1為甲基，R2為氫，X為氯。
5.式II化合物， R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
6.權(quán)利要求5的式II化合物，其中R1為甲基，R2為氫，X為氯。
7.式IV化合物， R1為C1～C4烷基；R2為氫、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、氟、氯、溴；X為氟、氯、溴。
8.權(quán)利要求7的式IV化合物，其中R1為甲基，R2為氫，X為氯。
9.權(quán)利要求1或5的化合物用于制備多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白顯像劑的應(yīng)用。
10.一種藥物組合物，其含有藥物有效量的式I或式II化合物。
全文摘要
本發(fā)明人通過設(shè)計(jì)在苯托品的2β位引入含吡啶環(huán)的螯合基團(tuán)，提供一種新的可卡因類似物，并以之制備得到一種新的羰基锝核心的配合物，該配合物可用于進(jìn)一步的DAT顯像研究。
文檔編號(hào)A61K49/22GK1539843SQ20031010339
公開日2004年10月27日 申請(qǐng)日期2003年10月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者張小波, 朱霖, 劉伯里, 國毓智, 林春平 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué), 北京智博高科生物技術(shù)有限公司