專利名稱：一種以薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種用薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊。具體的說是以薄荷素油為原料，按一定比例與藥用輔料配方，制備成軟膠囊的中成藥，屬于制劑領域。本發(fā)明還涉及該藥物的制備方法。
2背景資料我國膽囊炎的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，但大多數(shù)膽囊炎都與膽囊結石密切相關，它們兩個猶如一對孿生姐妹，常常同時并存。我國于20世紀50年代至60年代，在全國各大醫(yī)院展開普查膽結石的發(fā)病率，調(diào)查結果表明膽囊結石的發(fā)病率占50％以下，膽管結石占50％以上。而到了20世紀80年代至90年代以后，膽囊結石的發(fā)病率占70％以上，而膽管結石下降到50％以下。膽石病在正常人群中的發(fā)病率在不同的國家、不同的種族、不同的地區(qū)、不同的性別以至不同的年齡段都有所不同。我國于1987年用B超普查37萬余人，發(fā)現(xiàn)膽石病在成年人中為7-9.0％。城市較農(nóng)村高，腦力勞動較體力勞動高，血脂高者較正常人高。上海市普查10589人，發(fā)現(xiàn)468例(4.42％)，腦力勞動者膽石發(fā)病率為8.8％，輕體力勞動者為5.09％。重體力勞動者為2.2％。由于在普查中對5f內(nèi)膽管的檢出率較低，故以上數(shù)字大部分為膽囊結石。以上所有的檢出人數(shù)中的30％，在檢出前無臨床癥狀。對經(jīng)證實的膽囊結石病人進行隨訪，5年中90％的病人均出現(xiàn)癥狀。因此膽囊炎為目前臨床的常見疾病薄荷始見于《唐本草》，蘇頌謂“薄荷處處有之，莖葉似荏而尖長，經(jīng)冬根不死，夏秋采莖葉暴干。”李時珍認為即西漢楊雄《甘草賦》中的茇括。在《本草綱目》中記載為“薄荷，人多裁蒔。二月宿根生苗，……入藥以蘇產(chǎn)為勝”。其味辛性涼，輕清芳香，歸肺、肝二經(jīng)。歷代醫(yī)家多作疏風、清熱佳品，用治外感風熱，咽痛，齒痛，皮膚風癢，以及作為芳香藥，調(diào)味藥及驅(qū)風藥，用于皮膚或黏膜產(chǎn)生清涼感，以減輕不適及疼痛?！侗静菪戮帯氛J為薄荷“亦能入肝、膽經(jīng)”?！夺t(yī)學衷中參西錄》云其力能“內(nèi)透筋骨，外達肌表，宣通肺臟，貫穿經(jīng)絡。服之能透發(fā)涼汗，為溫病易汗解者之要”。故薄荷善疏風散熱清頭目，透疹止痢利咽喉，并可伍柴胡、當歸、芍藥等收疏肝解郁之功，清熱利膽。自《唐本草》稱薄荷能“治惡氣，腹脹滿”之后，不少醫(yī)家在臨床中發(fā)現(xiàn)薄荷疏肝利膽的這一特殊功效。如陳士鐸在《本草新編》中說“薄荷，不特善解風邪，尤善解憂郁。用香附以解郁，不若用薄荷解郁更神。
薄荷入肝、膽之經(jīng)，善解半表半里之邪，較柴胡更為輕清。”黃宮繡在《本草求真》中談到薄荷在“古方逍遙(散)用以為開郁散氣之具”；張錫純在《醫(yī)學衷中參西錄》中也論述到薄荷“亦善調(diào)和內(nèi)傷；治肝氣膽火郁結作痛?！磺酗L火郁熱之疾，皆能治之，……又善消毒菌，逐除惡氣”。
現(xiàn)代醫(yī)學證明薄荷有利膽、保肝、溶石的作用。實驗證實[中草藥，1998，29(6)422-424]薄荷醇與薄荷酮260mol/kg給大鼠口服，有較強的利膽作用。給薄荷醇3-4小時后，膽汁排出量增加4倍，隨后作用減弱。薄荷酮的作用相似但持久，服藥5小時后，膽汁排出量增加了50％-100％。對四氯化碳造成大鼠肝損害的實驗模型，皮下注射薄荷注射液能使血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶活性明顯降低，但未能恢復正常，肝細胞腫脹、氣球樣變較對照組為輕，但壞死病變卻較對照組為重。實驗也發(fā)現(xiàn)[中藥藥理與臨床，2001，17(1)10-12]薄荷油十二指腸給藥，能顯著增加大鼠的膽汁分泌量，藥后1～2小時作用最明顯，4小時膽汁分泌總量明顯增加，且有一定的劑量相關性，表明薄荷油有明顯的利膽作用。發(fā)現(xiàn)純的薄荷油可將混合結石溶蝕到膽囊可自行排出的程度。文獻報道[山西醫(yī)科大學學報，2000，31(1)36]薄荷油不僅能溶膽固醇層，也能作用于色素層。純的薄荷油能將混合結石溶解到直徑為2mm，即膽囊可自行排出的程度。在實驗研究[河南醫(yī)藥信息，3(9)，33-34]依地酸和薄荷油的含量對混合型膽結石溶石能力的影響中，薄荷油體積占25％的雙液制劑中，EDTA混合試液的加入可使膽石被溶的量由32.6％提高到37.6％。薄荷油和EDTA混合液配伍，可提高混合結石的溶石效果。薄荷油的量越大，混合結石被溶的程度越大，當雙液制劑的體積比為1∶1時可將混合型膽結石溶解到膽囊可自行排出的程度。但也有體外實驗報道[中藥藥理與臨床，2001，17(1)10-12]，5、0.5、0.05mg/L和熊去氧膽酸片10、1、0.1mg/L劑量組與生理鹽水組比較，受試藥液顏色、結石外觀、重量變化率均無顯著性差異，在4～5周時間內(nèi)對膽固醇結石、膽紅素結石均未見溶解作用，表明薄荷油在上述濃度范圍無明顯的溶石作用?？梢钥隙ǖ氖潜『捎驮谠黾幽懼置诘耐瑫r，還能輕度增加膽汁中膽汁酸的濃度，降低膽固醇的濃度，有利于防治膽固醇結石。原因在于內(nèi)源性膽固醇約80％在肝臟內(nèi)合成，進一步酯化為膽固醇酯或氧化成膽汁酸，膽汁酸是膽固醇的主要代謝產(chǎn)物，膽固醇/膽汁酸的比例增加是形成膽固醇結石的最基本原因。此外薄荷油有一定的解痙作用和較弱的抗炎鎮(zhèn)痛作用，薄荷油本身有抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜的作用。
以薄荷素油為主要成份的膽舒膠囊治療膽囊炎、膽石癥的臨床觀察已見報道。如趙環(huán)等[河南醫(yī)藥信息，3(9)，33-34]以膽舒和利膽酚作對照治療膽道感染膽石癥100例，結果表明，膽舒的臨床效果明顯優(yōu)于利膽酚。對結石性膽囊炎尤佳，有效率93.2％，其鎮(zhèn)痛作用不僅療效高而且生效快，副作用少。趙繼紅等[石河子科技，1998，3，40-42]用膽舒與利膽片和消炎利膽片對照治療慢性膽囊炎，膽舒組820例，利膽片和消炎利膽片組320例，結果膽舒組不論近期或遠期療效均優(yōu)于對照組。以上充分說明以薄荷油為主要成份的膽舒膠囊是目前市面上治療膽囊炎、膽石癥療效最佳的中成藥。
膽舒硬膠囊在治療上述疾病上有其獨特療效，但美中不足的是在制備工藝和劑型選擇上存在著一定的質(zhì)量不穩(wěn)定因素。膽舒硬膠囊的制備工藝是取一定重量的薄荷素油與一定重量的藥用淀粉混合均勻后裝入膠囊內(nèi)即成。由于這種配方(指薄荷素油與輔料藥用淀粉)和這種制備工藝和劑型(指將薄荷素油與輔料藥用淀粉混勻后裝入硬膠囊殼內(nèi)制成硬膠囊劑)對于具有揮發(fā)性的薄荷素油的穩(wěn)定性是不利的(見實驗例中的加速穩(wěn)定性比較試驗)，為了發(fā)揮中醫(yī)藥治療本類病癥的優(yōu)勢，又要克服目前市售該藥品在質(zhì)量穩(wěn)定性方面的不足，我們在總結傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療本病經(jīng)驗的基礎上，結合現(xiàn)代制藥的科研結晶，以較先進的制劑工藝，較高的質(zhì)量標準，研制出以薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊-膽舒軟膠囊。使新劑型比老劑型質(zhì)量更穩(wěn)定，更加符合國家對藥品的基本要求安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定。
3發(fā)明的公開本發(fā)明的目的是公開一種以薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊。該制劑在保持其原劑型療效的前提下?？擅黠@提高原制劑的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的另一目的是提供這種軟膠囊的制劑配方和制備方法。
本發(fā)明以薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊的配方為薄荷素油100g 精制玉米油170g制成軟膠囊1000粒本發(fā)明以薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊的制備方法為取薄荷素油1000g，檢驗合格后，與輔料精制玉米油1700g裝入容器，攪拌，混合均勻，備用。
在經(jīng)過浸泡消毒、清洗干凈后的化膠鍋中，按比例先后加入純凈水、甘油、明膠(75∶30∶75)和適量尼泊金甲酯、乙酯的乙醇溶液，加熱，溶脹明膠，完全均勻溶解后，啟動真空泵，待鍋內(nèi)真空度達到-0.05MPa后，進行攪拌，保持鍋內(nèi)溫度在70℃以上，用真空除去甘油明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊除去溶液中的部份水分，直至水分含量達到25-29％時，將其轉(zhuǎn)入保溫(65℃)明膠罐中，用軟管送入充填機一側。將已混合均勻的薄荷素油與精制玉米油混和液放入貯藥罐中，開啟軟膠囊機，在軟膠囊機中制成軟膠囊。
將不合格的軟膠囊選出另置，合格的軟膠囊放入干燥室中，在低溫(22-23℃)和低濕(RH23-26％)條件下干燥14h以上。
取成品抽檢(粒重、殼重、內(nèi)容物重、定性鑒別、含量測定、衛(wèi)生學檢驗)合格后包裝。
上述制備方法中，加入純凈水、甘油、明膠的重量比例為75∶30∶75。
上述制備方法中，加熱，溶脹明膠，完全均勻溶解后，啟動真空泵，待鍋內(nèi)真空度達到-0.05MPa后，進行攪拌，保持鍋內(nèi)溫度在70℃以上，用真空除去甘油明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊除去溶液中的部份水分，直至水分含量達到25-29％時，將其轉(zhuǎn)入保溫(65℃)明膠罐中，用軟管送入充填機一側。
上述制備方法中，合格的軟膠囊放入干燥室中，在低溫(22-23℃)和低濕(RH23-26％)條件下干燥14h以上。
將上述各組份制成發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法可以是常規(guī)的制劑工藝，對于本發(fā)明藥物的制備工藝條件沒有嚴格的限定，本技術領域的專業(yè)人員完全可以實施。
實驗例1為證明膽舒軟膠囊確實比膽舒硬膠囊的穩(wěn)定性更好，我們參照中國藥典2000年版二部附錄XIX C《藥物穩(wěn)定性試驗指導原則》項下有關內(nèi)容將膽舒硬膠囊與膽舒軟膠囊放在60℃溫度、相對濕度75％的相同條件下進行了加速穩(wěn)定性試驗，結果見表1。
表1 硬膠囊與軟膠囊加速穩(wěn)定性試驗品種 批號試驗前薄荷腦含量 試驗6天后薄荷腦含量 損耗率mg/粒)(mg/粒) (％)硬膠囊021101 23.40 17.35 25.85軟膠囊030103 24.42 20.87 14.54-11.31從表1可見，在相同溫度、濕度下軟膠囊比硬膠囊中薄荷腦的損耗率少11.31個百分點，故證明軟膠囊比硬膠囊的質(zhì)量更穩(wěn)定。
實驗例2為了了解將硬膠囊改劑為軟膠囊后其藥效是否會受影響，經(jīng)藥理對比實驗研究，結果如下(1)CCL4性肝損傷大鼠用α-萘異氰酸酯致急性黃疸后，大鼠血清T-bil、D-bil、ALT和AST均極顯著升高(P＜0.001)。0.15-0.05g/kg軟膠囊分別能極顯著或明顯降低血清T-Bil(P＜0.001，P＜0.001，P＜0.01)，亦顯著或明顯降低血清D-bil(P＜0.01，P＜0.05，P＞0.05)，但對ALT和AST無明顯影響(P＞0.05)。
(2)0.2g/kg軟膠囊在給藥30min后有明顯促進豚鼠膽汁的分泌(P＜0.05)。軟膠囊主要對膽汁中膽固醇排出量極顯著抑制作用(P＜0.001)，同時增加膽汁酸排出量(P＜0.001)，對膽汁中鈣和膽紅素排出影響不大。
(3)在試驗中，0.2-0.05g/kg軟膠囊能明顯降低豚鼠膽管奧狄氏括約肌張力(P＜0.05)。
(4)鎮(zhèn)痛試驗表明0.2-0.05g/kg軟膠囊能顯著或極顯著減少醋酸所致小鼠腹痛反應的扭體次數(shù)(P＜0.01或0.001)，延長疼痛發(fā)作的潛伏期(P＜0.01或0.001)。0.2-0.05g/kg膽舒硬膠囊對熱板所致小鼠疼痛無明顯抑制作用(P＞0.05)結論膽舒硬膠囊改劑為膽舒軟膠囊后，其退黃作用、促進膽分泌排泄作用、降低膽管奧狄氏括約肌張力作用和鎮(zhèn)痛作用與原劑型膽舒硬膠囊比較，無明顯差異(P＞0.05)。
以上兩項實驗例說明將原膽舒硬膠囊改劑為膽舒軟膠囊后，其藥品的穩(wěn)定性明顯提高而藥效并未因劑型改變而降低。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式 實施例配方薄荷素油1000g 精制玉米油1700g制成軟膠囊10000粒制備方法取薄荷素油1000g，檢驗合格后，與輔料精制玉米油1700g裝入容器，攪拌，混合均勻，備用。
在經(jīng)過浸泡消毒、清洗干凈后的化膠鍋中，按比例先后加入純凈水、甘油、明膠(75∶30∶75)和適量尼泊金甲酯、乙酯的乙醇溶液，加熱，溶脹明膠，完全均勻溶解后，啟動真空泵，待鍋內(nèi)真空度達到-0.05MPa后，進行攪拌，保持鍋內(nèi)溫度在70℃以上，用真空除去甘油明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊除去溶液中的部份水分，直至水分含量達到25-29％時，將其轉(zhuǎn)入保溫(65℃)明膠罐中，用軟管送入充填機一側。將已混合均勻的薄荷素油與精制玉米油混和液放入貯藥罐中，開啟軟膠囊機，在軟膠囊機中制成軟膠囊。
將不合格的軟膠囊選出另置，合格的軟膠囊放入干燥室中，在低溫(22-23℃)和低濕(RH23-26％)條件下干燥14h以上，即得。
取成品抽檢(粒重、殼重、內(nèi)容物重、定性鑒別、含量測定、衛(wèi)生學檢驗)合格后包裝。
4工業(yè)應用性本發(fā)明藥物生產(chǎn)原材料充足，成本低廉，制備工藝先進，經(jīng)濟效益高，是一個高新技術產(chǎn)品，也是目前用于治療膽囊疾病安全有效、質(zhì)量穩(wěn)定的現(xiàn)代中藥，投產(chǎn)后必將取得顯著的社會經(jīng)濟效益。
5權利要求一種以薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊。其特征在于該制劑為軟膠囊劑型。該軟膠囊的制劑配方為薄荷素油100g 精制玉米油170g制成軟膠囊1000粒
權利要求
1.一種以薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊劑，其特征在于該軟膠囊劑是由如下方法制備的取薄荷素油1000g，檢驗合格后，與輔料精制玉米油1700g裝入容器，攪拌，混合均勻，備用。在經(jīng)過浸泡消毒、清洗干凈后的化膠鍋中，按比例先后加入純凈水、甘油、明膠(75∶30∶75)和適量尼泊金甲酯、乙酯的乙醇溶液，加熱，溶脹明膠，完全均勻溶解后，啟動真空泵，待鍋內(nèi)真空度達到-0.05MPa后，進行攪拌，保持鍋內(nèi)溫度在70℃以上，用真空除去甘油明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊除去溶液中的部份水分，直至水分含量達到25-29％時，將其轉(zhuǎn)入保溫(65℃)明膠罐中，用軟管送入充填機一側。將已混合均勻的薄荷素油與精制玉米油混和液放入貯藥罐中，開啟軟膠囊機，在軟膠囊機中制成軟膠囊。將不合格的軟膠囊選出另置，合格的軟膠囊放入干燥室中，在低溫(22-23℃)和低濕(RH23-26％)條件下干燥14h以上。取成品抽檢(粒重、殼重、內(nèi)容物重、定性鑒別、含量測定、衛(wèi)生學檢驗)合格后包裝。
2.如權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于該軟膠囊制劑配方為薄荷素油100g精制玉米油170g制成軟膠囊1000粒
3.如權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于該軟膠囊制備過程中加入純凈水、甘油、明膠的重量比例為75∶30∶75。
4.如權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于該軟膠囊制備過程中加熱，溶脹明膠，完全均勻溶解后，啟動真空泵，待鍋內(nèi)真空度達到-0.05MPa后，進行攪拌，保持鍋內(nèi)溫度在70℃以上，用真空除去甘油明膠溶液中的氣泡，邊加熱邊除去溶液中的部份水分，直至水分含量達到25-29％時，將其轉(zhuǎn)入保溫(65℃)明膠罐中，用軟管送入充填機一側。
5.如權利要求1所述的軟膠囊，其特征在于該軟膠囊制備過程中合格的軟膠囊放入干燥室中，在低溫(22-23℃)和低濕(RH23-26％)條件下干燥14h以上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以薄荷素油為原料藥制成用于治療膽囊疾病的軟膠囊。它是用薄荷素油為原料與脂溶性藥用輔料按一定比例配方，用現(xiàn)代制備工藝制成軟膠囊。該制劑在保持其原劑型療效的前提下?？擅黠@提高原制劑的穩(wěn)定性。
文檔編號A61P1/16GK1606989SQ20031010111
公開日2005年4月20日 申請日期2003年10月16日 優(yōu)先權日2003年10月16日
發(fā)明者唐賢俊 申請人:成都華森藥物高新技術有限公司