專利名稱：辛伐他汀滴丸及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說是辛伐他汀滴丸及其制備方法。
背景技術：
辛伐他汀本身無活性，口服吸收后的水解產物在體內競爭性地抑制膽固醇合成過程的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，使膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低，中度降低血清甘油三酯水平和增高血高密度脂蛋白水平。由此對動脈粥樣硬化和冠心病的防治產生作用。
辛伐他汀口服吸收良好，吸收后肝內的濃度高于其他組織，在肝內廣泛首過代謝，水解為代謝產物，以β-羥酸為主的三種代謝產物有活性。辛伐他汀及β-羥酸代謝物的蛋白結合率高達95％，達峰時間為1.3～2.4小時，T1/2為3小時。60％從糞便排出，13％從尿中排出。治療2周可見療效，4～6周達高峰，長期治療后停藥，作用持續(xù)4～6周。
目前上市銷售的有辛伐他汀片劑和膠囊，臨床用于1.高脂血癥(1)對于原發(fā)性高膽固醇血癥、雜合子家族性高膽固醇血癥或混合性高膽固醇血癥的患者，當飲食控制及其他非藥物治療不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B和甘油三酯。且辛伐他汀升高高密度脂蛋白膽固醇，從而降低低密度脂蛋白/高密度脂蛋白和總膽固醇/高密度脂蛋白的比率。
(2)對于純合子家族性高膽固醇血癥患者，當飲食控制及非飲食療法不理想時，辛伐他汀可用于降低升高的總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白B。
2.冠心病(1)減少死亡的危險性。
(2)減少冠心病死亡及非致死性心肌梗死的危險性。
(3)減少腦卒中和短暫性腦缺血的危險性。
(4)減少心肌血管再通手術(冠狀動脈搭橋術及經皮氣囊冠狀動脈成形術)的危險性。
(5)延緩動脈粥樣硬化的進展，包括新病灶及全堵塞的發(fā)生。
辛伐他汀在水中不溶，其片劑或膠囊崩解時間長，溶出度和溶出速率低，吸收差，生物利用度低，輔料用量比例大，兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用不方便，依從性差，影響了辛伐他汀治療作用的發(fā)揮。
本發(fā)明就是通過應用超微粉碎技術和滴丸制劑工藝技術制成辛伐他汀滴丸劑，從而克服辛伐他汀片和膠囊的以上缺陷，使辛伐他汀的治療作用得以充分發(fā)揮。

發(fā)明內容
通過應用超微粉碎技術和滴丸制劑工藝技術制成的辛伐他汀滴丸不僅具有崩解溶散快，溶出度和溶出速率提高，質量穩(wěn)定，藥丸體積小，既可以吞服也可以含服，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點，而且還具有生產條件和生產設備簡單，生產成本低，與片劑或膠囊劑相比輔料用量減少的優(yōu)點，充分體現了新藥研究開發(fā)以人為本的精神。
為達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術方案將1重量份經超微粉碎的辛伐他汀細粉加入至1～10重量份熔融的基質中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中辛伐他汀(Simvastatin)的化學名稱為2，2-二甲基丁酸-8-{(4R，6R)-6-(2-[(1S，2S，6R，8S，8aR)-1，2，6，7，8，8-α-六氫-8-羥基-2，6-二甲基-1-萘基]乙基)}四氫-4-羥基-2H-吡喃-2-酮酯，分子式為C25H38O5，分子量為418.57，結構式為 本發(fā)明中的基質包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經過檢測對照說明本發(fā)明的有益效果一、檢測指標及方法1.崩解(溶散)時限照崩解時限檢查法(中國藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
2.溶出速率取樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第二法)，以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀1.36g，加水900ml使溶解，用鹽酸或氫氧化鈉溶液調節(jié)pH值至4.5，加水至1000ml，搖勻，即得)—正丙醇(2∶1)900ml為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經10、20、30、40和50分鐘時，取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。另取辛伐他汀對照品適量，精密稱定，加上述溶液溶解并制成每1ml中約含6μg的溶液作為對照品溶液。分別取供試品溶液和對照品溶液各20μl注入液相色譜儀，照高效液相色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VD)測定。用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.025mol/L磷酸二氫鈉溶液(pH4.5)(65∶35)為流動相；檢測波長為238nm；理論板數按辛伐他汀峰計算應不低于2000。按外標法以峰面積計算溶出量。
二、市售辛伐他汀片檢測結果1.崩解時間57分鐘2.溶出速率時間(分鐘)10 203040 50溶出度(％)22.3 37.6 61.4 73.5 87.2三、實例1樣品檢測結果1.溶散時間4分鐘2.溶出速率時間(分鐘)10 20304050溶出度(％)46.5 71.2 95.4 99.7 100.5四、實例2樣品檢測結果
1.溶散時間4分鐘2.溶出速率時間(分鐘)1020304050溶出度(％)46.3 71.2 93.4 98.6 99.0五、實例3樣品檢測結果1.溶散時間5分鐘2.溶出速率時間(分鐘)1020304050溶出度(％)38.9 69.4 91.2 99.7 98.6六、實例4樣品檢測結果1.溶散時間7分鐘2.溶出速率時間(分鐘)1020304050溶出度(％)35.1 59.2 84.5 96.3 97.8七、實例5樣品檢測結果1.溶散時間8分鐘2.溶出速率時間(分鐘)1020304050溶出度(％)37.2 60.4 83.5 95.3 97.6八、實例6樣品檢測結果1.溶散時間10分鐘2.溶出速率時間(分鐘)1020304050溶出度(％)40.4 58.2 80.1 95.3 96.7
具體實施例方式
一、實例1處方辛伐他汀 5g聚乙二醇6000 15g制成 1000粒制法取經超微粉碎過200目篩的辛伐他汀細粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實例2處方辛伐他汀 5g聚乙二醇4000 15g制成 1000粒制法取經超微粉碎過200目篩的辛伐他汀細粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實例3處方辛伐他汀 5g聚乙二醇6000 5g聚乙二醇4000 10g制成 1000粒制法取經超微粉碎過200目篩的辛伐他汀細粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實例4處方辛伐他汀 5g單硬脂酸甘油酯 15g制成 1000粒制法取經超微粉碎過200目篩的辛伐他汀細粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實例5處方辛伐他汀 5g聚乙二醇6000 10g泊洛沙姆 5g制成 1000粒制法取經超微粉碎過200目篩的辛伐他汀細粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實例6處方辛伐他汀 5g單硬脂酸甘油酯 15g泊洛沙姆 1g制成 1000粒制法取辛伐他汀和泊洛沙姆經超微粉碎過200目篩的混合細粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權利要求
1.辛伐他汀滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經超微粉碎的辛伐他汀細粉加入至1～10重量份熔融的基質中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權利要求1所述的辛伐他汀Simvastatin的分子式為C25H38O5，分子量為418.57，結構式為
3.權利要求1所述的基質包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲蠟等。
4.權利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過應用超微粉碎和滴丸劑生產工藝技術制成的辛伐他汀滴丸，可以達到提高崩解溶散速度、溶出速率和溶出度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，降低生產成本，攜帶和服用方便的目的。它既可以含服也可以吞服，依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人、吞咽困難患者服用。
文檔編號A61P3/00GK1528292SQ20031010092
公開日2004年9月15日 申請日期2003年10月8日 優(yōu)先權日2003年10月8日
發(fā)明者錢進, 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂, 錢 進 申請人:南昌弘益科技有限公司