專利名稱：一種燈盞花素輸液制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種輸液制劑，具體來(lái)說(shuō)是涉及一種以燈盞花素為主要成分的靜脈輸液制劑。本發(fā)明還涉及該輸液制劑的制備方法。
背景技術(shù)：
燈盞花素是由菊科短葶飛篷植物燈盞細(xì)辛[Erigron breviscapus(Vaniot)Hand Mazz]提取的黃酮類物質(zhì)，主要應(yīng)用于心腦血管疾病的治療，療效確切，對(duì)冠心病、心絞痛、腦血栓、腦梗塞所致的癱瘓等癥，總有效率達(dá)90％以上。燈盞花素的臨床應(yīng)用主要是片劑、凍干粉針、小水針，為方便使用，避免污染，另外為了提高燈盞花素針劑的穩(wěn)定性和澄明度問(wèn)題，從而進(jìn)行了燈盞花素輸液制劑的研究。
2003年6月25日公開(kāi)了申請(qǐng)?zhí)枮?2155001.8號(hào)發(fā)明名稱為“燈盞花素輸液制劑及其制備方法”的專利申請(qǐng)，該申請(qǐng)所述的燈盞花素輸液制劑是選用丙二醇和水作燈盞花素的混合溶媒，并加入了L-精氨酸、四乙胺二乙酸二鈉作為混合穩(wěn)定劑，還加入了抗氧化劑亞硫酸氫鈉。在制備方法中用0.1％的活性炭進(jìn)行了精制，并且用冰醋酸調(diào)節(jié)pH為4.5-6.5。
盡管如此，本發(fā)明選用了一種燈盞花素輸液制劑配方更合理，制備步驟更簡(jiǎn)單的另外一種燈盞花素輸液制劑，從而完成了本發(fā)明。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供另外一種大劑量使用的燈盞花素輸液制劑。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供該燈盞花輸液的制備方法。
本發(fā)明所述的燈盞花素輸液制劑，是以燈盞花素為有效成分，輔料為氯化鈉或葡萄糖、聚乙二醇-400、雙甘氨肽、乙二胺四乙酸二鈉和注射用水。其中氯化鈉或葡萄糖為等滲劑、聚乙二醇-400和注射用水為有效成分的混合溶媒，雙甘氨肽為有效成分的穩(wěn)定劑，乙二胺四乙酸二鈉為穩(wěn)定劑和抗氧化劑。
本發(fā)明所述燈盞花素輸液制劑的組份用量為燈盞花素0.01～0.3g/100ml、氯化鈉0.85～0.95g/100ml或葡萄糖4.8～5.6g/100ml、聚乙二醇-400 0.014～4ml/100ml、雙甘氨肽0.08～0.4g/100ml、乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.04g/100ml，余量為注射用水。
優(yōu)選為燈盞花素0.01～0.08g/100ml、氯化鈉0.85～0.95g/100ml或葡萄糖4.8～5.6g/100ml、聚乙二醇-400 0.05～1.0ml/100ml、雙甘氨肽0.1～0.36g/100ml、乙二胺四乙酸二鈉0.04g/100ml，余量為注射用水。
最佳為燈盞花素0.01～0.05g/100ml、氯化鈉0.85～0.95g/100ml或葡萄糖4.8～5.6g/100ml、聚乙二醇-400 0.1～0.7ml/100ml、雙甘氨肽0.10～0.30g/100ml、乙二胺四乙酸二鈉0.04g/100ml，余量為注射用水。
使用氯化鈉，為燈盞花素氯化鈉輸液；使用葡萄糖，為燈盞花素葡萄糖輸液。本發(fā)明所述的燈盞花素輸液一般為500ml、250ml、100ml、50ml瓶裝。
本發(fā)明提出的燈盞花素輸液制劑的制備方法如下按輸液制劑的組分劑量稱取各組分；燈盞花素以聚乙二醇-400和注射用水為混合溶劑，加入水溶性氨基酸，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6.5～8.5使之溶解完全，再加入氯化鈉或葡萄糖、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用；將燈盞花素濃溶液用注射用水定容，超濾，灌裝于500ml、250ml、100ml、50ml玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋、滅菌，即得。
在上述制備方法中pH調(diào)節(jié)劑優(yōu)選為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉，最佳為氫氧化鈉。
本發(fā)明所述的燈盞花素輸液制劑，選用了聚乙二醇-400和水作為混合溶媒，使得燈盞花素輸液制劑的澄明度優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)中使用丙二醇和水作混合溶媒。
在本發(fā)明輸液制劑的步驟中我們沒(méi)有采用活性炭脫色，因?yàn)樵陬A(yù)試中我們發(fā)現(xiàn)加入溶液體積的0.1％的活性炭，攪拌20min后，過(guò)濾，溶液顏色近乎無(wú)色，經(jīng)高效液相色譜法檢查有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果表明，野黃芩苷的峰大大降低。造成以上結(jié)果的主要原因是由于活性炭的用量較大，吸附作用過(guò)強(qiáng)造成的。它不僅吸附了色素，而且吸附了大部分的有效成分。小針的制備工藝中之所以用活性炭脫色，主要有兩個(gè)原因，一是由于有效成分含量高，且pH值偏堿性，顏色偏深；二是活性炭具有很好的脫熱原的作用。然而當(dāng)配制成100ml50mg的輸液后，溶液顏色已經(jīng)很淺；同時(shí)我們?cè)谠囼?yàn)過(guò)程中，比較了加與不加活性炭的處方中熱原的檢查，發(fā)現(xiàn)二者熱原檢查均合格，故只要有效的保證制備過(guò)程中的潔凈程度，處方中可以不用活性炭脫色，這不僅減少制劑過(guò)程的步驟，而且能保障制劑含量的穩(wěn)定性。
本發(fā)明所述的燈盞花輸液制劑在制備過(guò)程中將pH調(diào)節(jié)為6.5-8.5，這是因?yàn)樽⑸鋭┑膒H應(yīng)盡量在中性，pH太高和太低都會(huì)刺激血管，使患者的依從性降低。根據(jù)燈盞花素的性質(zhì)，經(jīng)預(yù)試表明，在用注射用水溶解燈盞花素的過(guò)程中，只需調(diào)節(jié)pH在6.5～7.5時(shí)，就能全溶。在110℃高壓滅菌40min后，注射液的pH值略有下降。故選擇燈盞花素氯化鈉注射液的pH為6.5～8.5。
本發(fā)明所述的燈盞花輸液制劑中使用了乙二胺四乙酸二鈉作氧化劑。這是基于我們對(duì)燈盞花素在pH6.8～8.0的條件下的穩(wěn)定性進(jìn)行了考察，在48小時(shí)范圍內(nèi)對(duì)其吸收度進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果表明燈盞花素在pH為6.8左右的條件下有較好的穩(wěn)定性，當(dāng)pH值為8.0左右時(shí)，穩(wěn)定性受到影響，吸收度有少量的下降，同時(shí)，用高效液相色譜法同步檢查其有關(guān)物質(zhì)的含量，發(fā)現(xiàn)雜質(zhì)峰的峰面積有所增加。結(jié)果見(jiàn)下表1和2。
表1燈盞花素在p H＝6.8磷酸鹽緩沖液中穩(wěn)定性的考察時(shí)間(h)01610 24 48 RSD(％)吸收度A0.3670.3640.3640.3610.3570.3541.35表2 燈盞花素在pH＝7.8磷酸鹽緩沖液中穩(wěn)定性的考察時(shí)間(h)01610 24 48 RSD(％)吸收度A0.3460.3450.3430.3340.3180.3074.87由于燈盞花素的結(jié)構(gòu)中有鄰二酚羥基的結(jié)構(gòu)，極易被氧化。為了增加燈盞花素在溶液中的穩(wěn)定性，我們?cè)谌芤褐屑尤胍欢康目寡鮿?，參考小針劑中加入金屬螫合劑乙二胺四醋酸二鈉(EDTA-2Na)，具有一定的抗氧能力，我們對(duì)其加入金屬螯合劑進(jìn)行了穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明加入金屬螯合劑后，燈盞花素的穩(wěn)定性得到明顯的改善，結(jié)果見(jiàn)表3和4。
表3 pH＝6.8磷酸鹽緩沖液加入0.05％EDTA-Na中穩(wěn)定性的考察時(shí)間(h) 0 1 6 24 10 48 RSD(％)吸收度A 0.372 0.369 0.369 0.369 0.368 0.368 0.40表4 pH＝7.8磷酸鹽緩沖液加入0.05％EDTA-Na中穩(wěn)定性的考察時(shí)間(h) 0 1 6 10 24 48 RSD(％)吸收度A 0.359 0.357 0.358 0.358 0.359 0.359 0.23從以上結(jié)果可以看出，金屬螯合劑的加入有效的增加了燈盞花素在溶液中的穩(wěn)定性。此外，還由于金屬離子絡(luò)合劑與溶液中含有的微量金屬離子生成穩(wěn)定的水溶性的絡(luò)合物，從而阻止溶液的氧化變質(zhì)、變色以及避免有效成分受離子的破壞。
關(guān)于抗氧劑用量的確定，文獻(xiàn)報(bào)道[8]通常用量為0.03～0.05％，但我們參照美國(guó)藥典規(guī)定，輸液中EDTA-2Na的用量不超過(guò)0.04mg/ml，故我們對(duì)其用量進(jìn)行了單因素考察，結(jié)果未見(jiàn)有顯著性差異，結(jié)果見(jiàn)下表5，6，7。因此，最終確定其用量按輸液體積計(jì)算0.04mg/ml。
表5 抗氧劑用量的處方設(shè)計(jì)處方123燈盞花素500mg500mg500mg氯化鈉 9g 9g 9g
EDTA-2Na20mg30mg 40mg表6 100℃高壓流通蒸汽滅菌30min前后pH的變化處方1 23滅菌前 8.0 8.2 8.0滅菌后 7.1 7.5 7.6表7 100℃高壓滅菌30min前后吸收度的變化處方1 23滅菌前 0.375 0.3690.382滅菌后 0.397 0.3850.388從以上結(jié)果可以看出，處方1滅菌前后pH值及吸收度變化較明顯，而處方3在滅菌前后PH變化較小，其吸收度未有顯著性的變化，只是稍有些增加，通過(guò)HPLC法進(jìn)行有關(guān)物質(zhì)的檢查，發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)的含量未有改變，見(jiàn)試驗(yàn)原始記錄，故最終確定抗氧劑的用量為0.04mg/ml.。
此外，本發(fā)明的澄明度和穩(wěn)定性均好于現(xiàn)有技術(shù)的燈盞花素輸液制劑。當(dāng)然，各種容量的輸液使得臨床使用極為方便，避免了用小針配制輸液的操作環(huán)節(jié)，從而避免了配藥中的交叉感染，保障了用藥安全。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1燈盞花素氯化鈉輸液(500ml)燈盞花素 5.0g氯化鈉 450.0g聚乙二醇40070ml雙甘氨肽 80.0g乙二胺四乙酸二鈉 20.0g加入注射用水至50000ml。
制備燈盞花素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至50000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于500ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例2燈盞花素氯化鈉輸液(250ml)燈盞花素 5.0g氯化鈉 225.0g聚乙二醇400 50ml雙甘氨肽 35.0g乙二胺四乙酸二鈉 10.0g加入注射用水至25000ml。
制備燈盞花素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至25000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于250ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例3燈盞花素氯化鈉輸液(100ml)燈盞花素 5.0g氯化鈉 90.0g聚乙二醇400 60ml雙甘氨肽 20.0g乙二胺四乙酸二鈉 4.0g加入注射用水至10000ml。
制備燈盞花素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至10000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例4燈盞花素氯化鈉輸液(50ml)燈盞花素 2.5g
氯化鈉 45.0g聚乙二醇40030ml雙甘氨肽 10.0g乙二胺四乙酸二鈉 2.0g加入注射用水至5000ml。
制備燈盞花素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至5000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于50ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例5燈盞花素氯化鈉輸液(50ml)燈盞花素 5.0g氯化鈉 45.0g聚乙二醇40035ml雙甘氨肽 12.0g乙二胺四乙酸二鈉 2.0g加入注射用水至5000ml。
制備燈盞花素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至5000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于50ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例6燈盞花素氯化鈉輸液(100ml)燈盞花素 10.0g氯化鈉 90.0g聚乙二醇40060ml雙甘氨肽 30.0g乙二胺四乙酸二鈉 4.0g加入注射用水至10000ml。
制備燈盞花素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至10000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例7燈盞花素葡萄糖輸液(500ml)燈盞花素 5.0g葡萄糖 2800.0g聚乙二醇40070ml雙甘氨肽 40.0g乙二胺四乙酸二鈉 20.0g加入注射用水至50000ml。
制備燈盞花素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至50000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于500ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例8燈盞花素葡萄糖輸液(250ml)燈盞花素 5.0g葡萄糖 1200.0g聚乙二醇40050ml雙甘氨肽 35.0g乙二胺四乙酸二鈉 10.0g加入注射用水至25000ml。
制備燈盞花素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用碳酸鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至25000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于250ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例9燈盞花素葡萄糖輸液(100ml)燈盞花素5.0g葡萄糖 500.0g聚乙二醇400 40ml雙甘氨肽20.0g乙二胺四乙酸二鈉4.0g加入注射用水至10000ml。
制備燈盞花素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至10000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例10燈盞花素葡萄糖輸液(50ml)燈盞花素 2.5g葡萄糖240.0g聚乙二醇400 30ml雙甘氨肽 14.0g乙二胺四乙酸二鈉 2.0g加入注射用水至5000ml。
制備燈盞花素氯化鈉輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至5000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于50ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例11燈盞花素葡萄糖輸液(50ml)燈盞花素 5.0g葡萄糖 260.0g聚乙二醇40030ml
雙甘氨肽12.0g乙二胺四乙酸二鈉2.0g加入注射用水至5000ml。
制備燈盞花素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至5000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于50ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
實(shí)施例12燈盞花素葡萄糖輸液(100ml)燈盞花素 10.0g葡萄糖 520.0g聚乙二醇40050ml雙甘氨肽 30.0g乙二胺四乙酸二鈉 4.0g加入注射用水至10000ml。
制備燈盞花素葡萄糖輸液的方法如下準(zhǔn)確稱取處方量的水溶性氨基酸溶于適量注射用水中，再加入處方量的聚乙二醇，加入處方量的燈盞花素用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH＝6～8，充分?jǐn)嚢枋篃舯K花素完全溶解，再加入處方量的葡萄糖、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用。將燈盞花素濃溶液稀釋用注射用水至10000ml，超濾，經(jīng)半成品檢驗(yàn)合格后，灌裝于100ml玻璃輸液瓶中，加膜，加塞，軋蓋，110℃40分鐘滅菌即得。
試驗(yàn)例1燈盞花素氯化鈉注射液臨床試驗(yàn)用藥品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)考察方法在臨床試驗(yàn)用藥品的包裝條件下，對(duì)燈盞花素氯化鈉注射液三批(100ml批號(hào)為20020601，20020602，20020603；50ml批號(hào)為20020606、20020607、20020608)按新藥研究初步穩(wěn)定性試驗(yàn)的要求，自然條件下貯存12個(gè)月，前三月每月按擬訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)考察一次，三個(gè)月后每半年考察一次，考察時(shí)間2002年6月至2003年6月考察項(xiàng)目性狀、鑒別、澄明度、熱原、無(wú)菌、pH值、含量測(cè)定等項(xiàng)。
考察結(jié)果見(jiàn)三批樣品的初步穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告結(jié)論通過(guò)12個(gè)月的自然貯存，對(duì)燈盞花素氯化鈉注射液各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)的考察結(jié)果表明該制劑的各項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)符合燈盞花素氯化鈉注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，初步穩(wěn)定性良好。
表8制劑初步穩(wěn)定性考察結(jié)果樣品名稱燈盞花素氯化鈉注射液批號(hào)20020601生產(chǎn)日期2002/06/01規(guī)格100ml50mg/瓶 結(jié)論基本穩(wěn)定表9制劑初步穩(wěn)定性考察結(jié)果樣品名稱燈盞花素氯化鈉注射液批號(hào)20020602生產(chǎn)日期2002/06/02規(guī)格100ml50mg/瓶

結(jié)論基本穩(wěn)定表10制劑初步穩(wěn)定性考察結(jié)果樣品名稱燈盞花素氯化鈉注射液批號(hào)20020603生產(chǎn)日期2002/06/03規(guī)格100ml50mg/瓶

結(jié)論基本穩(wěn)定表11制劑初步穩(wěn)定性考察結(jié)果樣品名稱燈盞花素氯化鈉注射液批號(hào)20020606生產(chǎn)日期2002/06/05規(guī)格50ml25mg/瓶


結(jié)論基本穩(wěn)定表12制劑初步穩(wěn)定性考察結(jié)果樣品名稱燈盞花素氯化鈉注射液批號(hào)20020607生產(chǎn)日期2002/06/06規(guī)格50ml25mg/瓶

結(jié)論基本穩(wěn)定表13制劑初步穩(wěn)定性考察結(jié)果樣品名稱燈盞花素氯化鈉注射液批號(hào)20020608生產(chǎn)日期2002/06/07規(guī)格50ml25mg/瓶


結(jié)論基本穩(wěn)定
權(quán)利要求
1.一種燈盞花素輸液制劑，其特征在于它是由下列用量的組份組成燈盞花素0.01～0.3g/100ml、氯化鈉0.85～0.95g/100ml或葡萄糖4.8～5.6g/100ml、聚乙二醇-400 0.014～4ml/100ml、雙甘氨肽0.08～0.4g/100ml、乙二胺四乙酸二鈉0.01～0.04g/100ml，余量為注射用水。
2.按照權(quán)利要求1所述的燈盞花輸液制劑，其中組份的用量為燈盞花素0.01～0.08g/100ml、氯化鈉0.85～0.95g/100ml或葡萄糖4.8～5.6g/100ml、聚乙二醇-400 0.05～1.0ml/100ml、雙甘氨肽0.1～0.36g/100ml、乙二胺四乙酸二鈉0.02～0.04g/100ml，余量為注射用水。
3.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中組份的用量為燈盞花素0.01～0.05g/100ml、氯化鈉0.85～0.95g/100ml或葡萄糖4.8～5.6g/100ml、聚乙二醇-400 0.1～0.7ml/100ml、雙甘氨肽0.10～0.30g/100ml、乙二胺四乙酸二鈉0.03～0.04g/100ml，余量為注射用水。
4.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶500ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素 5.0g氯化鈉 450.0g聚乙二醇-400 70ml雙甘氨肽 80.0g乙二胺四乙酸二鈉 20.0g加入注射用水至50000ml。
5.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶250ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素 5.0g氯化鈉 225.0g聚乙二醇-400 50ml雙甘氨肽 35.0g乙二胺四乙酸二鈉 10.0g加入注射用水至25000ml。
6.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶100ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素 5.0g氯化鈉 90.0g聚乙二醇-400 60ml雙甘氨肽 20.0g乙二胺四乙酸二鈉 4.0g加入注射用水至10000ml。
7.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶50ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素 2.5g氯化鈉 45.0g聚乙二醇-400 30ml雙甘氨肽 10.0g乙二胺四乙酸二鈉 2.0g加入注射用水至5000ml。
8.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶50ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素 5.0g氯化鈉 45.0g聚乙二醇-400 35ml雙甘氨肽 12.0g乙二胺四乙酸二鈉 2.0g加入注射用水至5000ml。
9.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶100ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素 10.0g氯化鈉 90.0g聚乙二醇-400 60ml雙甘氨肽30.0g乙二胺四乙酸二鈉4.0g加入注射用水至10000ml。
10.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶500ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素5.0g葡萄糖 2800.0g聚乙二醇-40070ml雙甘氨肽40.0g乙二胺四乙酸二鈉20.0g加入注射用水至50000ml。
11.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶250ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素5.0g葡萄糖 1200.0g聚乙二醇-40050ml雙甘氨肽35.0g乙二胺四乙酸二鈉10.0g加入注射用水至25000ml。
12.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶l00ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素5.0g葡萄糖 500.0g聚乙二醇-40040ml雙甘氨肽20.0g乙二胺四乙酸二鈉4.0g加入注射用水至10000ml。
13.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶50ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素2.5g葡萄糖 240.0g聚乙二醇-40030ml雙甘氨肽14.0g乙二胺四乙酸二鈉2.0g加入注射用水至5000ml。
14.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶50ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素5.0g葡萄糖 260.0g聚乙二醇-40030ml雙甘氨肽12.0g乙二胺四乙酸二鈉2.0g加入注射用水至5000ml。
15.按照權(quán)利要求2所述的燈盞花輸液制劑，其中100瓶100ml輸液制劑的組份用量為燈盞花素10.0g葡萄糖 520.0g聚乙二醇-40050ml雙甘氨肽30.0g乙二胺四乙酸二鈉4.0g加入注射用水至10000ml。
16.一種如權(quán)利要求1-15中任何一項(xiàng)所述的燈盞花素輸液制劑的制備方法，其特征在于具體步驟如下按輸液制劑的組分劑量稱取各組分；燈盞花素以聚乙二醇-400和注射用水為混合溶劑，加入雙甘氨肽，用氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為6.5～8.5使之溶解完全，再加入氯化鈉或葡萄糖、乙二胺四乙酸二鈉溶解后，過(guò)濾，制備成燈盞花素濃溶液備用；將燈盞花素濃溶液用注射用水定容，超濾，灌裝于500ml、250ml、100ml、50ml玻璃輸液瓶中，加膜、加塞、軋蓋、滅菌，即得。
17.按照權(quán)利要求16所述的制備方法，其中所述的pH調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉、碳酸氫鈉或碳酸鈉。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種燈盞花素輸液制劑，它是以燈盞花素為活性成分，輔料為氯化鈉或葡萄糖、聚乙二醇－400、雙甘氨肽、乙二胺四乙酸二鈉和注射用水組成。該輸液制劑選用聚乙二醇－400和水作為燈盞花素的混合溶媒，使得輸液制劑澄明度更好，穩(wěn)定性更好。本發(fā)明還公開(kāi)了該輸液制劑更為簡(jiǎn)便的制備方法。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1605342SQ20031010010
公開(kāi)日2005年4月13日 申請(qǐng)日期2003年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月8日
發(fā)明者冉立新, 和芳, 何謂清, 胡玉霞, 晉仲民, 高嶷 申請(qǐng)人:云南創(chuàng)立投資管理有限公司