專利名稱：Dppe與其它化學治療劑聯(lián)合治療乳腺癌的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及I期或II期乳腺癌的輔助性療法。
背景技術：
剛被確診患有乳腺癌的病人通過外科手術切除腫瘤后如果癌細胞已擴散至腋窩中的局部淋巴結(jié)(II期)，一般會接受全身性治療。在這種情況下，特別是對于腫瘤對雌激素不敏感(雌激素受體無效型腫瘤)的婦女，會建議采用輔助性療法。剛被確診患有乳腺癌的病人通過外科手術切除腫瘤后即使癌細胞尚未擴散至腋窩中的局部淋巴結(jié)(I期)但腫瘤細胞屬于雌激素受體無效型的，仍建議其采用輔助性化療。4或6個周期的輔助性化療包括使用藥物有效地對抗乳腺癌。所述的藥物包括蒽環(huán)類抗生素(阿霉素或表阿霉素)和紫杉烷類(泰素，Bristol-Myers Squibb公司紫杉醇的商標)或泰索地(AventisPharma公司多西他賽的商標)。使用這種方法可以減少共10％的復發(fā)危險率。
化學療法的目的是消滅全部的克隆腫瘤細胞或惡性細胞，同時將患者的損傷減至最小。然而，化學療法治療癌癥的主要缺陷之一就是抗癌藥一般不能辨別正常細胞和腫瘤細胞?？鼓[瘤藥對人體使用的任何藥物的治療indicies都是最低的，因此會產(chǎn)生顯著的和潛在的危及生命的毒性。某些常用的抗腫瘤藥對于特定組織具有特異的急性毒性。例如，長春花生物堿對于神經(jīng)組織具有顯著的毒性，阿霉素對于心臟組織具有特異性毒性，博萊霉素對于肺部組織具有毒性。一般而言，幾乎所有類別的抗腫瘤藥對胃腸、表皮和骨髓細胞生成組織的細胞都具有相當大的毒性。
通常來說，人類癌癥化學療法中的劑量限制主要考慮的是抗腫瘤藥對骨髓細胞生成組織多能干細胞的毒性。所述毒性是由下述情況引起的，即大多數(shù)抗癌藥優(yōu)選地對抗增育的細胞而不能辨別周期中的正常組織和腫瘤組織。
Manitoba大學的美國專利申請6,288,799、5,859,065、5,708,329、5,747,543和5,618,846公開的內(nèi)容在此引用作為參考，其公開了一種體內(nèi)化學治療癌癥的改良方法，先使用一種能夠在抑制正常細胞增殖的同時可以促進癌細胞增殖的化合物，特別是對細胞內(nèi)組胺受體具有選擇性的有效的拮抗劑，其用量足夠抑制細胞內(nèi)組胺與正常細胞和癌細胞內(nèi)受體的結(jié)合。在抑制細胞內(nèi)組胺結(jié)合充分長時間后，使用一種化學治療劑。與化學治療劑對于癌細胞增強的毒性作用相比，該化學治療劑對正常細胞特別是骨髓和胃腸細胞產(chǎn)生的任何不良作用均有顯著改善。一種有效的能夠抑制正常細胞增殖同時可以促進癌細胞增殖的化合物是N，N-二乙基-2-[4-(苯甲基)-苯氧基]乙酰胺，簡稱DPPE。
發(fā)明簡述現(xiàn)在令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，在III期臨床試驗中比較使用DPPE/阿霉素和單獨使用阿霉素，沒有接受過化學療法或沒有經(jīng)化學療法、放射療法和/或激素療法治療過的轉(zhuǎn)移性或再發(fā)性乳腺癌患者的總存活數(shù)有了顯著性增加(200-300％)。
這一結(jié)果提示，采用諸如DPPE和阿霉素結(jié)合的輔助性化學療法與現(xiàn)有方法相比能夠顯著提高I期或II期乳腺癌患者的總存活數(shù)。在本發(fā)明中，對I期或II期乳腺癌患者在手術后采用化學療法，包括在使用阿霉素、表阿霉素或?qū)θ橄侔┚哂谢钚缘钠渌飙h(huán)類抗生素化療劑之前使用DPPE和相關化合物進行預處理，任選地與癌癥活性化療劑紫杉烷聯(lián)合應用。
相應地，在一個方面，本發(fā)明提供了一種治療I期或II期乳腺癌患者的輔助性化學療法，包括在外科手術切除腫瘤后(a)對所述患者首先使用至少一種聯(lián)苯化合物，分子式為 其中X和Y分別是氟、氯或溴，Z是1-3個碳原子的烯基基團或＝C＝O、或苯基連接在一起形成的三環(huán)結(jié)構，o和p是0或1，R1和R2分別是包含1-3個碳原子的烷基或連接在一起形成含有N原子的雜環(huán)，n是1、2或3，或藥物可接受的鹽；和(b)保持足夠長的時間以抑制細胞內(nèi)組胺的結(jié)合，隨后對患者使用乳腺癌活性化學治療劑。
在本發(fā)明中，聯(lián)苯化合物和化學治療劑通常為靜脈輸注給藥。在一個優(yōu)選的操作中，使用化學治療劑之前先對患者使用聯(lián)苯化合物溶液一定長的時間，然后在使用化學治療劑期間給予患者化學治療劑和聯(lián)苯化合物的聯(lián)合溶液。如果需要，在給予化學治療劑預期長時間后可以再次使用聯(lián)苯化合物溶液以改善化學治療劑帶來的副作用。
附圖簡介

圖1是III期臨床試驗中使用DPPE/DOX聯(lián)合治療與使用阿霉素單獨治療(實線，DPPE/DOX；虛線，DOX)治療結(jié)果相比較的圖解表示，說明了與沒有經(jīng)過化學治療的轉(zhuǎn)移性和/或再發(fā)性乳腺癌患者的存活時間相對應的患者存活率。
圖2是III期臨床試驗中使用DPPE/DOX聯(lián)合治療與使用阿霉素單獨治療(實線，DPPE/DOX；虛線，DOX)治療結(jié)果相比較的圖解表示，說明了與沒有經(jīng)過任何治療的轉(zhuǎn)移性和/或再發(fā)性乳腺癌患者的存活時間相對應的患者存活率。和圖3是III期臨床試驗中使用DPPE/DOX聯(lián)合治療與使用阿霉素單獨治療(實線，DPPE/DOX；虛線，DOX)治療結(jié)果相比較的圖解表示，說明了與轉(zhuǎn)移性和/或再發(fā)性乳腺癌患者的存活時間相對應的患者存活率，所述患者的腫瘤是雌激素(ER)無效型。
發(fā)明概述在本發(fā)明中使用了聯(lián)苯化合物，其是一種組胺與細胞內(nèi)組胺受體結(jié)合的有效拮抗劑，使用的量足夠大以抑制細胞內(nèi)組胺在正常細胞內(nèi)結(jié)合位點(HIC)的結(jié)合。這種化合物pKi值至少為約5，優(yōu)選至少約5.5。
本發(fā)明中特別有效的化合物是如下式所述的聯(lián)苯化合物 其中X和Y獨立地是氟、氯或溴，Z是1-3個碳原子的烯基基團或＝C＝O，o和p是0或1，R1和R2獨立地是包含1-3個碳原子的烷基或連接在一起形成含有N原子的雜環(huán)，n是1、2或3。也可使用聯(lián)苯化合物藥物可接受的鹽。
另外，苯環(huán)可結(jié)合在一起形成三環(huán)結(jié)構，結(jié)構為 在一個優(yōu)選的實施方式中，基團 是二乙基氨基，也可使用其它烷基氨基基團例如二甲基氨基；在另一個優(yōu)選的實施方式中，是嗎啉代基團，也可以是其它雜環(huán)基團例如哌嗪。Z是烯基時o和p通常為0，n為2。在一個特別優(yōu)選的實施方式中，Z是-CH2-，n為2，o和p均為0并且 是二乙基氨基。這個化合物命名為N，N-二乙基-2-[4-(苯甲基)-苯氧基]乙酰胺，其游離堿或鹽酸鹽或其它藥物可接受的鹽在此簡稱為DPPE。除了連接苯環(huán)的甲基外，還可以是其它連接基團例如＝C＝O。其它取代基可連接在除鹵素原子以外的苯環(huán)上例如咪唑基。
此處使用的化學治療劑是對于乳腺癌有活性的物質(zhì)。這種對乳腺癌有活性的化學治療劑包括蒽環(huán)類抗生素例如阿霉素和表阿霉素；蒽二酮類物質(zhì)例如米托蒽醌；和紫杉烷類物質(zhì)例如泰素(Bristol-MyersSquibb公司紫杉醇的商標)或泰索地(Aventis Pharma公司多西他賽的商標)。化學治療劑或這些物質(zhì)的混合物以治療乳腺癌常規(guī)的任何方法給藥，即其溶液的靜脈輸注法。本發(fā)明中使用的化學治療劑的特殊組合包括阿霉素或表阿霉素與泰素或泰索地的組合。
在使用化學治療劑之前對患者使用聯(lián)苯化合物是必要的，其目的是為了讓聯(lián)苯化合物抑制正?；虬┘毎屑毎麅?nèi)組胺的結(jié)合，實際上是停止正常細胞的增殖而增加癌細胞的增殖。
使用化學治療劑之前給予聯(lián)苯化合物的時間長短取決于聯(lián)苯化合物、給藥形式和患者的體重。通常而言，使用化學治療劑之前給予患者聯(lián)苯化合物的時間為約30至約90分鐘，優(yōu)選約60分鐘。
給予患者的聯(lián)苯化合物的量取決于改善的副作用的大小，但至少對于抑制正常細胞細胞內(nèi)組胺的結(jié)合是足夠的。要達到本發(fā)明的有益效果所需要的量取決于使用的聯(lián)苯化合物，使用的化學治療劑及其用量。
一般而言，人體內(nèi)使用的聯(lián)苯化合物的量為約8至320mg/M2使用聯(lián)苯化合物的人體面積，胃腸和骨髓保護的最佳劑量分比為約8和240mg/M2。超過此劑量范圍，本發(fā)明化學治療劑對于乳腺癌細胞的化學治療作用增強，同時在傳統(tǒng)的化學療法所導致的不包含于疾病過程中的正常細胞或組織損傷等多種狀況中也保護正常細胞免于遭受化學治療劑造成的損害。
在I期或II期乳腺癌的治療中，聯(lián)苯化合物的優(yōu)選用量為約3至約10mg/kg患者體重，使用化學治療劑之前靜脈內(nèi)輸注聯(lián)苯化合物約30至約90分鐘并在使用化學治療劑期間繼續(xù)輸注聯(lián)苯化合物。在此處所述的轉(zhuǎn)移性和/或再發(fā)性乳腺癌患者特定的III期臨床試驗中，使用的DPPE游離堿的量為5.3mg/kg(相當于6mg/kgDPPE鹽酸鹽)，靜脈內(nèi)給予其水溶液80分鐘以上，最后20分鐘同時輸注特定的化學治療劑。
此處使用的乳腺癌活性化學治療劑優(yōu)選量阿霉素或表阿霉素為約50至約75mg/M2患者，泰素為約175至約225mg/M2和泰索地為約75至約100mg/M2。在此處所述的轉(zhuǎn)移性和/或再發(fā)性乳腺癌患者特殊III期臨床試驗中，在輸注DPPE溶液的最后20分鐘使用60mg/M2阿霉素。然而，表阿霉素同樣有效，也可以取代阿霉素的使用。
如此處所公開的，在轉(zhuǎn)移性和/或再發(fā)性乳腺癌患者特定的III期臨床試驗中一組患者先使用DPPE然后使用阿霉素，另一個對照組只使用阿霉素。從臨床試驗中收集到不同的數(shù)據(jù)并進行分析。臨床試驗的詳細內(nèi)容公開于實施例1，數(shù)據(jù)分析和未使用DPPE的對比研究公開于實施例2。
以前未公開的是在此處報道的III期臨床試驗中，患有轉(zhuǎn)移性和/或再發(fā)性乳腺癌的患者和以前沒有接受過化學治療的患者、以前沒有治療過的患者或有雌激素受體無效型腫瘤的患者使用DPPE進行預處理時均顯示出比沒有接受這種預處理的患者更多的總存活數(shù)。
相應地，本發(fā)明的另一個方面提供了一種提高I期或II期乳腺癌患者存活率的方法，包括(a)選擇進行化療的患者，這種患者以前沒有接受過化學治療或沒有進行過任何類型的治療或其腫瘤是雌激素受體無效型；和(b)對所選擇的患者進行多個周期的化學治療，周期之間的間期是預定的，每個所述的周期包括(i)首先對所選擇的患者使用至少一種下式所示的聯(lián)苯化合物 其中X和Y分別是氟、氯或溴，Z是1-3個碳原子的烯基基團或＝C＝O、或苯基連接在一起形成的三環(huán)結(jié)構，o和p是0或1，R1和R2分別是包含1-3個碳原子的烷基或連接在一起形成含有N原子的雜環(huán)，n是1、2或3，或藥物可接受的鹽；和(ii)保持足夠長的時間以抑制細胞內(nèi)組胺的結(jié)合，隨后對患者使用乳腺癌活性化學治療劑。
所選擇的患者接受治療約4至約6個周期，之間預定的間隔為約21至約28天。在這一過程中，不同的選擇、物質(zhì)和劑量如上文所述。
實施例實施例1本實施例描述了患者治療和轉(zhuǎn)移性和/或再發(fā)性乳腺癌治療的III期臨床試驗。
僅使用阿霉素(DOX)或使用阿霉素和DPPE的組合物對患者進行治療。以游離堿的形式靜脈輸注DPPE大于80分鐘，劑量為5.3mg/kg，并在最后20分鐘輸注60mg/M2阿霉素；對照組只使用60mg/M2阿霉素?；颊咧委煍?shù)個周期，每個周期之后有21至28天的休整期，直至患者使用的阿霉素的累積劑量達到450mg/M2。
共有305名患者加入此項研究中。隨即選擇152名患者使用DPPE/阿霉素，另外153名患者只使用阿霉素。年齡中間值為53歲，90％的患者沒有接受過轉(zhuǎn)移性腫瘤的化學治療，60％的患者具有viceral疾病。
實施例2本實施例對由實施例1所述的III期臨床試驗中獲得的數(shù)據(jù)進行分析。
測定下述患者的存活時間，分別是與接受過化療的患者相關的從未接受過化學治療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者、未進行過任何治療(即化療、放射性療法和/或激素療法)的患者和進行過治療的患者。測定接受DPPE/DOX組合治療的患者和僅使用DOX治療的患者的存活時間。
結(jié)果列于圖1(未接受過化學治療)、圖2(未進行過任何治療)和圖3(雌激素受體無效型腫瘤)。如圖所示，使用DPPE/DOX組合治療和僅使用DOX治療的以前未接受過化學治療的轉(zhuǎn)移性腫瘤患者相比，總存活數(shù)中間值有顯著增加，即使用DPPE/DOX組合治療的患者的存活時間是29.7個月(N＝87)，僅使用DOX治療的患者存活時間為16.2個月(N＝90)(P＝0.006)；或者對于沒有接受過治療的患者而言，使用DPPE/DOX組合治療的患者的存活時間超過24個月(N＝57)，僅使用DOX治療的患者存活時間為15個月(N＝60)(P＝0.001)；或者對于雌激素受體無效型腫瘤患者而言，使用DPPE/DOX組合治療的患者的存活時間是17.4個月(N＝43)，僅使用DOX治療的患者存活時間為9.3個月(N＝41)(P＝0.009)。
以上結(jié)果說明輔助性療法可能會對I期或II期乳腺癌患者產(chǎn)生類似的總存活時間延長作用。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了一種提高I期或II期乳腺癌患者存活率的方法。本發(fā)明范圍內(nèi)的任何變更都是可能的。
權利要求
1.一種治療I期或II期乳腺癌患者的輔助性化學療法，包括在外科手術切除腫瘤后(a)對所述患者首先使用至少一種聯(lián)苯化合物，分子式為 其中X和Y分別是氟、氯或溴，Z是1-3個碳原子的烯基基團或＝C＝O、或苯基連接在一起形成的三環(huán)結(jié)構，o和p是0或1，R1和R2分別是包含1-3個碳原子的烷基或連接在一起形成含有N原子的雜環(huán)，n是1、2或3，或藥物可接受的鹽；和(b)保持足夠長的時間以抑制細胞內(nèi)組胺的結(jié)合，隨后對患者使用乳腺癌活性化學治療劑。
2.權利要求1所述的方法，其中基團 是二乙基氨基、二甲基氨基、嗎啉代基團或哌嗪基。
3.權利要求1所述的方法，其中基團 是二乙基氨基，Z是-CH2，n是2并且o和p分別為0。
4.權利要求3所述的方法，其中聯(lián)苯化合物是鹽酸鹽或游離堿的形式。
5.權利要求1所述的方法，其中所述的乳腺癌活性化學治療劑是阿霉素。
6.權利要求4所述的方法，其中所述的乳腺癌活性化學治療劑僅是阿霉素或表阿霉素，或是阿霉素或表阿霉威與紫杉烷類物質(zhì)(泰素或泰索地)的組合。
7.權利要求1所述的方法，其中所述的聯(lián)苯化合物在使用所述化學治療劑之前約30至約90分鐘對患者使用。
8.權利要求7所述的方法，其中所述時間約為60分鐘。
9.權利要求6所述的方法，其中使用化學治療劑之前靜脈輸注聯(lián)苯化合物溶液約90分鐘，并在使用所述化學治療劑期間繼續(xù)輸注聯(lián)苯化合物溶液。
10.權利要求9所述的方法，其中使用化學治療劑之前使用聯(lián)苯化合物約60分鐘，并在靜脈輸注所述化學治療劑約20分鐘期間繼續(xù)使用聯(lián)苯化合物。
11.權利要求7所述的方法，其中所述聯(lián)苯化合物的用量為約8至約240mg/M2患者。
12.權利要求11所述的方法，其中所述的用量為約3至約10mg/kg患者體重。
13.權利要求9所述的方法，其中所述聯(lián)苯化合物的用量為約3至約10mg/kg患者體重。
14.權利要求10所述的方法，其中所述聯(lián)苯化合物的用量為鹽酸鹽約6mg/kg或游離堿約5.3mg/kg。
15.權利要求11的方法，其中所述化學治療劑的用量阿霉素或表阿霉素為約50至約75mg/M2患者、泰素為約175至約225mg/M2和泰索地為約75至約100mg/M2。
16.權利要求14的方法，其中所述化學治療劑的用量為約60mg/M2患者。
17.權利要求1所述的方法，其中所述I期或II期乳腺癌患者未接受過化學治療。
18.權利要求1所述的方法，其中所述I期或II期乳腺癌患者沒有接受過任何類型的治療。
19.權利要求1所述的方法，其中所述I期或II期乳腺癌患者的腫瘤為雌激素受體無效型。
20.一種提高I期或II期乳腺癌患者存活率的方法，包括(a)選擇進行化療的患者，這種患者以前沒有接受過化學治療或沒有進行過任何類型的治療或其腫瘤是雌激素受體無效型；和(b)對所選擇的患者進行多個周期的化學治療，周期之間的間期是預定的，每個所述的周期包括(i)首先對所選擇的患者使用至少一種下式所示的聯(lián)苯化合物 其中X和Y分別是氟、氯或溴，Z是1-3個碳原子的烯基基團或＝C＝O、或苯基連接在一起形成的三環(huán)結(jié)構，o和p是0或1，R1和R2分別是包含1-3個碳原子的烷基或連接在一起形成含有N原子的雜環(huán)，n是1、2或3，或藥物可接受的鹽；和(ii)保持足夠長的時間以抑制細胞內(nèi)組胺的結(jié)合，隨后對患者使用乳腺癌活性化學治療劑。
21.權利要求20所述的方法，其中所述選擇的患者治療約4至約6個周期，預定的間期為約21至約28天。
全文摘要
一種改良的I期或II期乳腺癌的輔助性療法，其中患者使用乳腺癌活性化學治療劑和聯(lián)苯化合物，聯(lián)苯化合物是組胺與細胞內(nèi)組胺受體結(jié)合的有效拮抗劑，使用化學治療劑之前先使用聯(lián)苯化合物。這種預處理對于沒有接受過化學治療或沒有進行過任何類型治療(化學治療、放射性治療和/或激素治療)或雌激素受體無效型腫瘤患者而言，可產(chǎn)生較高的總存活數(shù)。
文檔編號A61P35/00GK1703212SQ03825003
公開日2005年11月30日 申請日期2003年9月5日 優(yōu)先權日2002年9月11日
發(fā)明者洛恩·J·布蘭德斯 申請人:馬尼托巴大學