專利名稱：用于治療或預(yù)防眼部紊亂的角膜或基質(zhì)內(nèi)給藥試劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明大體上涉及藥物制劑和醫(yī)學(xué)治療方法，特別的是用于治療或預(yù)防特定眼部紊亂的單獨(dú)或相互(或與其他試劑)組合使用的試劑(即脲、脲衍生物、非甾類消炎藥物及抗代謝藥物)。
背景技術(shù)：
脲在眼科學(xué)中的現(xiàn)有用途美國(guó)專利5,629,344(Charlton)和5,470,881(Charlton)描述了脲制劑對(duì)眼睛的特定治療應(yīng)用。這些現(xiàn)有專利具體描述了用于眼睛部的脲非水軟膏和其他非水制劑，指出脲水溶液對(duì)于眼部治療是不切實(shí)際的。例如，這些現(xiàn)有專利有如下陳述“脲尚未用于治療眼部紊亂的一個(gè)原因是其在水溶性載體中會(huì)發(fā)生水解，從而產(chǎn)生副產(chǎn)物氨。氨對(duì)眼睛是有毒的，因而脲的水溶液用作眼部藥劑是不切實(shí)際的?！币虼耍诒旧暾?qǐng)人的發(fā)明之前，一直認(rèn)為脲或脲衍生物水溶液不穩(wěn)定，并且對(duì)眼睛具有潛在的毒性。
角膜的解剖學(xué)和物理學(xué)特性角膜是眼部視覺系統(tǒng)的第一也是最有力的屈光表面。視網(wǎng)膜受體上清晰影象的產(chǎn)生要求角膜必須透明并且具有合適的屈光力。年齡25歲以下人群正常角膜的平均角膜厚度是0.56mm，這個(gè)厚度會(huì)隨年齡緩慢增長(zhǎng)，對(duì)年齡超過65歲以上人群會(huì)增至0.57mm。角膜外周厚度往往大于中心厚度。睡眠后閉眼一段時(shí)間，角膜厚度會(huì)達(dá)到最大，而當(dāng)眼睛睜開并且暴露于空氣脫水效應(yīng)后，該厚度會(huì)略微減少。
角膜由六層組成a)上皮，b)基膜，c)Bowman氏膜，d)基質(zhì)，e)后彈性膜(Descemet′s membrane)，f)內(nèi)皮。
a)上皮上皮由5-6層細(xì)胞組成。最表層的細(xì)胞是扁平重疊鱗狀細(xì)胞。隨著往更深層接近，中間層由變得更象柱狀的細(xì)胞組成。最內(nèi)層(基底的)由相互排列很緊密的柱狀細(xì)胞組成。所有的細(xì)胞通過一種粘合質(zhì)緊密結(jié)合。同樣，細(xì)胞表面形成與鄰近細(xì)胞的對(duì)應(yīng)凹入相吻合的細(xì)胞突起，并且在適當(dāng)位置通過稱為橋粒的連接體進(jìn)行連接?；准?xì)胞通過半橋粒連接至基膜。上皮占了角膜總濕重的10％。上皮中水占了濕重的70％。
雖然上皮由5-6層細(xì)胞組成，健康的上皮能通過橋粒相互緊密連接并通過半橋粒與基膜緊密連接。
b)基膜柱狀上皮細(xì)胞和Bowman氏膜之間是60-65nm厚的基膜。已通過組織化學(xué)法檢測(cè)了基膜并發(fā)現(xiàn)所述基膜與其它基膜類似。
c)Bowman氏膜通過光學(xué)顯微鏡可以看到Bowman氏層是約12μm厚的看不出結(jié)構(gòu)的透明組織薄片。在電子顯微鏡下可以看出它是由可能為膠原材料的均一纖絲組成，平行延伸直至表面。Bowman氏層對(duì)任何病理過程幾乎沒有抵抗力，很容易被破壞，并且永無再生能力。
d)基質(zhì)基質(zhì)構(gòu)成整個(gè)角膜的約90％?；|(zhì)由多個(gè)片層組成，每一層延至角膜的全長(zhǎng)；雖然各束之間相互交錯(cuò)，但他們與表面幾乎平行。稱為角膜細(xì)胞的細(xì)胞體是展平的，因此他們不與表面平行，并且他們之間的細(xì)胞突起彼此交錯(cuò)。這種纖維排列使角膜具有視覺均一性?；|(zhì)構(gòu)成整個(gè)角膜的約90％?；|(zhì)由含有以濕重計(jì)75％至80％水的分化結(jié)締組織組成。剩余20％至25％的固體是膠原、其它蛋白質(zhì)，并且糖胺聚糖或粘多糖構(gòu)成主要部分。膠原纖絲組織均勻，并且呈現(xiàn)出彼此由基質(zhì)隔離的64-66nm的周期性膠原纖絲。纖維結(jié)構(gòu)的尺寸、規(guī)格和精確間距是角膜透明性的重要物理特性。
糖胺聚糖(GAG，粘多糖)占有角膜干重的4％-4.5％。GAG局限于纖絲間或間質(zhì)區(qū)域，可能連接于角膜膠原纖絲或可溶性蛋白上。GAG通過于電解質(zhì)和水的相互作用而在角膜水合作用中起作用。在角膜基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)有三個(gè)主要的GAG部分硫酸角質(zhì)素(50％)，軟骨素(25％)，以及硫酸軟骨素A(25％)。GAG的三個(gè)部分在維持角膜水合作用水平和透明度上起作用。
e)后彈性膜由IV型膠原構(gòu)成，不同于角膜基質(zhì)的是在后彈性膜中沒有顯著量的硫酸化GAG。所述膜中的膠原除在強(qiáng)堿或強(qiáng)酸中外是不溶性的并且對(duì)膠原酶的抵抗力強(qiáng)于角膜基質(zhì)膠原。Jakus2通過電子顯微鏡發(fā)現(xiàn)該膜具有規(guī)律性很強(qiáng)的類似于膠原的結(jié)構(gòu)。后彈性膜具有很高的彈性并在深層角膜潰瘍形成穿孔時(shí)起屏障作用。
f)內(nèi)皮內(nèi)皮是作為后彈性膜襯里的單細(xì)胞層。它的內(nèi)表面浸于玻璃體液中。在人體內(nèi)，內(nèi)皮細(xì)胞層具有有限的(若有的話)繁殖能力。衰老會(huì)引起細(xì)胞損失，剩余的細(xì)胞則增大并延伸從而維持后彈性膜被完全覆蓋，6因而以單位面積細(xì)胞數(shù)表示的內(nèi)皮細(xì)胞密度將隨年齡增長(zhǎng)而減少。類似地，由損傷、發(fā)炎或手術(shù)引起的細(xì)胞損失會(huì)通過增加的細(xì)胞尺寸和減少的細(xì)胞密度得以補(bǔ)償。
角膜新陳代謝包含一系列化學(xué)過程，由此獲得能量并利用能量以維持角膜的正常功能。在角膜內(nèi)，需要能量維持其透明度和脫水作用。通過葡萄糖降解成乳酸并且降解成二氧化碳和水(即三羧酸循環(huán))而產(chǎn)生ATP形式的能量。角膜主要從玻璃體液中得到葡萄糖。眼淚和角膜緣毛細(xì)管可能對(duì)角膜新陳代謝貢獻(xiàn)了極微量的葡萄糖和氧。
角膜消耗的大部分氧通過上皮和內(nèi)皮攝入。上皮和內(nèi)皮的氧消耗量幾乎是基質(zhì)的26倍。角膜內(nèi)皮從玻璃體液中得到其所需的大部分氧，而角膜上皮所得到的大部分氧則來自于角膜緣毛細(xì)管或前角膜薄膜中的溶解氧。
眼睛屈光矯正的方法放射狀角膜切開術(shù)(RK)是通過改變角膜曲率而改善近視的一個(gè)手術(shù)過程。這可通過以放射模式在角膜中切開幾個(gè)深切口而實(shí)現(xiàn)。眼睛手術(shù)通常切開4、8或16個(gè)切口從而使中心角膜的曲率變平，以達(dá)到矯正患者視力的目的。RK的主要缺點(diǎn)包括a)它只能用來矯正低度近視，b)這種手術(shù)操作不能矯正遠(yuǎn)視，c)RK操作嚴(yán)重削弱角膜，并產(chǎn)生角膜斑痕，d)這種角膜曲率的改變是暫時(shí)的，隨時(shí)間會(huì)頻繁繼續(xù)改變。
屈光角膜切開術(shù)(PRK)是采用計(jì)算機(jī)控制的受激準(zhǔn)分子激光器進(jìn)行的手術(shù)操作。通過PRK操作，受激準(zhǔn)分子激光器對(duì)角膜表面進(jìn)行切除和塑型至所需形狀，從而矯正患者視力。激光器和計(jì)算機(jī)控制相結(jié)合能可靠的治療近視，遠(yuǎn)視，以及散光。由于PRK是一個(gè)手術(shù)操作，因而它可以導(dǎo)致并發(fā)癥。感染是角膜上皮大面積切除所導(dǎo)致的最嚴(yán)重并發(fā)癥。另外由于沒有角膜上皮引起的角膜愈合延遲，角膜簿翳(cornealhaze)，角膜斑痕，過度矯正或矯正不足，以及發(fā)展成散光是PRK的其它并發(fā)癥。這些并發(fā)癥必須通過藥物或進(jìn)一步的手術(shù)進(jìn)行治療。
激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)是由PRK變化而來的手術(shù)操作，包含一個(gè)受激準(zhǔn)分子激光器以及一個(gè)稱為微型角膜刀的精確切割工具。微型角膜刀用來在角膜上制造150-175微米的環(huán)形瓣。環(huán)形瓣翻轉(zhuǎn)過來如同在折葉上以露出角膜基質(zhì)層。環(huán)形瓣折疊過來后，屈光眼科醫(yī)生即切除基質(zhì)，并用受激準(zhǔn)分子激光器進(jìn)行屈光矯正。環(huán)形角膜瓣復(fù)位于切除后的角膜上從而完成手術(shù)操作。隨著對(duì)角膜瓣的精確激光治療，以及正常的復(fù)置和愈合，可很快達(dá)到具有良好視力矯正的屈光效果。然而，LASIK過程也會(huì)伴有一系列顯著的潛在并發(fā)癥和風(fēng)險(xiǎn)失敗的微型角膜切割會(huì)在角膜瓣第一個(gè)切口留下折葉，手術(shù)操作后角膜瓣受損，角膜瓣的滑移和偏離中心的愈合，第一個(gè)切口太深或太淺，角膜上皮內(nèi)長(zhǎng)入基質(zhì)，角膜感染，角膜擴(kuò)張，由于斑痕導(dǎo)致的視敏度受損以及基質(zhì)膠原結(jié)構(gòu)的視覺變形。
激光上皮角膜磨鑲術(shù)(LASEK)是由PRK變換而來的一種手術(shù)過程，包含一個(gè)受激準(zhǔn)分子激光器，所述激光器結(jié)合了PRK和LASIK的優(yōu)點(diǎn)，摒棄了PRK和LASIK的缺點(diǎn)。以瞳孔為中心在其上用Hoffer環(huán)鋸標(biāo)記一個(gè)7.0mm的上皮環(huán)形區(qū)域。通過采用鈍刮刀移去角膜上皮，或暴露于使該角膜上皮剝離的20％異丙醇溶液中。醫(yī)生采用受激準(zhǔn)分子激光器對(duì)角膜表面進(jìn)行切除并塑型至所需形狀，以矯正患者視力。手術(shù)過程最后，將通過醇溶液剝離出來的角膜上皮復(fù)位于切除后的角膜上，并在矯正后的眼睛上施用一滴抗生素，一滴非甾類消炎劑和一種治療用隱形鏡片。刮除角膜上皮或應(yīng)用醇溶液剝離上皮導(dǎo)致的上皮缺損幾天后即可完全閉合。通過精確激光治療以及角膜上皮的正常愈合，可很快達(dá)到具有良好視力矯正的屈光效果。然而，LASEK過程也會(huì)伴有一些潛在的并發(fā)癥和風(fēng)險(xiǎn)由上皮刮除所致上皮缺損引起的角膜感染，醇溶液的使用引起剝離角膜上皮的廣泛受損，從而使再次使用的角膜上皮的用處降至最低。
熱角膜成形術(shù)是另一種角膜重塑方法。在該過程中，將55℃-58℃的熱施用于角膜膠原纖維，以誘導(dǎo)出無組織破壞的皺縮。膠原纖維的皺縮會(huì)引起角膜力學(xué)屬性的改變并使角膜變平，從而達(dá)到屈光矯正效果。美國(guó)專利4,881,543描述了采用微波電磁能量使角膜膠原皺縮，美國(guó)專利5,779,696描述了采用光能使角膜重塑。所有這些熱角膜成形術(shù)體系都有一個(gè)缺點(diǎn)，即治療的角膜在治療后具有不穩(wěn)定性。
角膜塑型術(shù)是一種用以矯正屈光誤差的非手術(shù)操作，其通過將角膜塑型至所需的角膜曲率從而達(dá)到正常視眼。這可通過采用一系列改變角膜曲率的硬質(zhì)隱形鏡片而實(shí)現(xiàn)，直至達(dá)到所需曲率。然而一旦產(chǎn)生所需曲率，必須配戴維持性硬質(zhì)隱形鏡片以穩(wěn)定效果，否則可能會(huì)發(fā)生倒退。
酶角膜塑型術(shù)與傳統(tǒng)角膜塑型術(shù)有關(guān)，因?yàn)橹饕x為一種通過角膜重塑至正常視眼所需曲率以矯正眼睛屈光誤差的隱形鏡片操作。該體系通過酶作用軟化角膜而得以增強(qiáng)，并可在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到重塑，并且在摘除隱形鏡片后無需配戴維持性鏡片即可達(dá)到較好的視敏度，不會(huì)發(fā)生倒退問題。
化學(xué)角膜塑型術(shù)與傳統(tǒng)角膜塑型術(shù)有關(guān)，因?yàn)橹饕x為一種通過角膜重塑至正常視眼所需曲率以矯正眼睛屈光誤差的接觸鏡片操作。該體系通過采用局部或基質(zhì)內(nèi)注射一種非酶類化學(xué)試劑軟化角膜而得以增強(qiáng)，并可在更短時(shí)間內(nèi)達(dá)到重塑，并且在摘除接觸鏡片后無需配戴維持性鏡片即可達(dá)到較好的視敏度，并且不會(huì)發(fā)生倒退問題。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療或預(yù)防人體或牲畜病患眼部紊亂的方法，所述方法通過將治療用有效劑量的水溶液進(jìn)行眼睛局部給藥或注射入眼睛(例如玻璃體內(nèi)，基質(zhì)內(nèi)或結(jié)膜下)進(jìn)行，所述水溶液含有選自如下的試劑脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其這些試劑的任一可能組合。采用本方法所包含的治療目的有去除角膜上皮，溶解角膜蛋白聚糖，屈光LASIK矯正中角膜基質(zhì)的界面封閉和有組織的愈合，蛋白質(zhì)和氨基酸的溶解以壓縮膠原纖絲以得到更好的視敏度和更好的視覺質(zhì)量，在使用隱形鏡片或角膜重塑模板前或使用時(shí)軟化角膜以用于近視、老花眼、遠(yuǎn)視、散光和圓錐形角膜的非手術(shù)屈光矯正，溶解新合成的蛋白聚糖從而減少或去除角膜簿翳(corneal haze)和/或角膜渾濁，溶解前房中的蛋白聚糖從而增加液體流出以降低某些綠內(nèi)障患者的眼內(nèi)壓，引成纖維細(xì)胞的溶解作用，抑制成纖維細(xì)胞，抑制或預(yù)防角膜纖維化和斑痕形成，抑制眼部組織成纖維細(xì)胞的增生，通過抗血管生成作用抑制角膜和虹膜中的VEGF活性，從而消除角膜新血管和虹膜新血管的前行和退行。通過這些中的一種或多種治療效果和/或其它仍有待闡明的作用機(jī)制，本發(fā)明方法可用于治療各種眼部紊亂。本發(fā)明申請(qǐng)中使用的術(shù)語“治療”并不局限于僅僅治療現(xiàn)有的疾病或紊亂，也指預(yù)防、制止、停止、治療或減緩這些紊亂的進(jìn)展?？梢酝ㄟ^本發(fā)明方法治療的眼部紊亂包括但不局限于屈光紊亂，視敏度減弱或視覺質(zhì)量減弱，近視，老花眼，遠(yuǎn)視，散光，圓錐形角膜，角膜纖維化，斑痕形成，角膜渾濁，pterigiums，角膜新血管生成，虹膜新血管生成，綠內(nèi)障。
此外根據(jù)本發(fā)明，可將該試劑與諸如下列的抗代謝化合物一起施用絲裂霉素，氨甲蝶呤，硫脲，羥基脲，6-巰基嘌呤，硫代鳥嘌呤，5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷和5-氮雜胞苷。
進(jìn)一步的根據(jù)本發(fā)明，可將該試劑與諸如下列的抗腫瘤試劑結(jié)合施用放線菌素D，道諾紅菌素，阿霉素，去甲氧柔紅霉素，博萊霉素或普卡霉素也可與這些抗代謝物結(jié)合使用。
更進(jìn)一步地，對(duì)可閱讀和理解如下本發(fā)明詳述和此后陳述的具體實(shí)施例的本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，本發(fā)明的目的和優(yōu)點(diǎn)是顯而易見的。
發(fā)明詳述下面的詳細(xì)描述和其中提及的實(shí)施例目的僅在于描述用于本發(fā)明的特定實(shí)施方案或?qū)嵤├?，不?yīng)以任何方式解釋為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
角膜上皮的去除本發(fā)明方法的一個(gè)應(yīng)用實(shí)例是用于角膜上皮的去除。如上述所解釋，角膜上皮細(xì)胞通過粘合質(zhì)緊密結(jié)合。另外，細(xì)胞表面形成與相鄰細(xì)胞的相應(yīng)凹入吻合的突起，并通過稱為橋粒的連接體相互連接。另外，上皮基底細(xì)胞通過半橋粒與基膜相連。當(dāng)角膜上皮由于化學(xué)或物理手段而受損時(shí)，就會(huì)引起隨后的基質(zhì)腫脹。角膜磨損或任何引起上皮損傷的條件都可能產(chǎn)生局部面積的角膜腫脹和渾濁，并可導(dǎo)致微生物侵入和細(xì)菌感染。幸運(yùn)的是，角膜上皮再生很快，如沒有細(xì)菌感染過度水合和傷口封閉是細(xì)微并且瞬間的。
保持上皮完整并且不受損傷的完成機(jī)械學(xué)或化學(xué)去上皮(清創(chuàng)術(shù))不是一件容易的工作。目前有一些使用的方法，但是所有這些方法和材料都引起對(duì)角膜上皮的嚴(yán)重?fù)p傷。
機(jī)械去上皮通常是在上皮用7.0mm Hoffer環(huán)鋸在瞳孔中心上進(jìn)行標(biāo)記后用局部麻醉劑的局部麻醉?xiàng)l件下用鈍刮刀進(jìn)行的。所生成的角膜傷口通常需要幾天以重新生成上皮。在此期間任何暴露的角膜切口或傷口都易受細(xì)菌污染和感染。
采用醇類的化學(xué)移除上皮通常也在用局部麻醉劑進(jìn)行局部麻醉的條件下進(jìn)行。上皮用7.0mm Hoffer環(huán)鋸在瞳孔中心上進(jìn)行標(biāo)記，并通過環(huán)鋸上的小凹槽切出一個(gè)環(huán)形切口。當(dāng)環(huán)鋸還在角膜上時(shí)，將5-10滴20％異丙醇滴入環(huán)鋸并與上皮接觸幾分鐘。用干海綿去除醇溶液，將環(huán)鋸從角膜上移開。用鈍刮刀將上皮完整切除。該過程是去除角膜上皮的簡(jiǎn)單方法，然而由于暴露于醇溶液中導(dǎo)致50％-70％的上皮細(xì)胞受損。而且20％醇溶液對(duì)眼睛具有刺激和致發(fā)炎作用。手術(shù)操作后，所形成的角膜傷口用原先由醇移除的單塊上皮覆蓋。所形成的傷口暫時(shí)性覆蓋上角膜上皮，還需幾天后才能重新形成上皮。在此傷口愈合期間，角膜較不易受細(xì)菌污染和感染。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種利用選自如下的試劑化學(xué)去除角膜上皮的新方法脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其這些試劑的任一可能組合。該方法可在用局部麻醉劑進(jìn)行局部麻醉的條件下進(jìn)行操作。首先，上皮用7.0mm Hoffer環(huán)鋸在瞳孔中心上進(jìn)行標(biāo)記，并通過環(huán)鋸上的小凹槽切出一個(gè)環(huán)形切口。當(dāng)環(huán)鋸還在角膜上時(shí)，將5-10滴藥劑(例如，0.01％-20％水溶性脲溶液)滴入環(huán)鋸并與上皮接觸幾分鐘。用干海綿去除試劑(例如，水溶性脲溶液)，將環(huán)鋸從角膜上移除。用鈍刮刀將上皮以整塊完整切除。該過程是去除角膜上皮的簡(jiǎn)單方法，并對(duì)上皮細(xì)胞無損害。手術(shù)操作后，所形成的角膜傷口以脲移除的單塊上皮覆蓋。所形成的傷口暫時(shí)性的覆蓋上角膜上皮，1-2天后即可有上皮的重新生成。在此傷口愈合期間，角膜較不易受細(xì)菌污染和感染。這種采用本發(fā)明試劑(例如脲溶液)進(jìn)行的化學(xué)法去角膜上皮可用作眼部手術(shù)的輔助手段，以治療皰疹上皮角膜炎，以及采用激光上皮角膜磨鑲術(shù)(LESEK)進(jìn)行視力屈光矯正。
在屈光LASIK矯正中增強(qiáng)的角膜界面封閉和有組織的角膜基質(zhì)愈合本發(fā)明同樣提供了LASEK手術(shù)后增強(qiáng)角膜愈合的方法。在該方法中，LASIK操作后在角膜上施用一種選自如下的試劑脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidiniumchloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其這些試劑的任一可能組合。例如，在將角膜上皮切瓣復(fù)位于激光切除后的角膜上之前，可將幾滴試劑(例如0.01％-20％水溶性脲溶液)滴于受激準(zhǔn)分子激光器切除后的基質(zhì)表面上。置于角膜上皮和基質(zhì)界面上的脲溶液可以導(dǎo)致基質(zhì)蛋白聚糖的局部增溶作用，并且能壓縮膠原纖絲填充物以形成更好的視覺效果，而仍保持正常透明度。
激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)屈光矯正的成功完成帶來角膜精密切割，受激準(zhǔn)分子激光器對(duì)基質(zhì)的切除和環(huán)形瓣在切除后的角膜上的復(fù)位。角膜瓣的正常復(fù)置和愈合對(duì)良好的視力矯正和快速愈合是非常重要的參數(shù)。微型角膜刀切除的環(huán)形瓣置于受激準(zhǔn)分子激光器切除后的基質(zhì)表面可導(dǎo)致基質(zhì)內(nèi)基質(zhì)上部和下部之間出現(xiàn)一個(gè)界面缺口。這種界面缺口會(huì)干擾最優(yōu)視力矯正，另外界面缺口永不會(huì)完全合并成單個(gè)基質(zhì)，意味著角膜傷口不能完全愈合。
在本發(fā)明增強(qiáng)的角膜界面封閉和LASIK屈光矯正角膜的有組織的愈合中，將角膜上皮切瓣復(fù)位于激光切除后的角膜上之前，可將幾滴本發(fā)明試劑(例如0.01％-20％水溶性脲溶液)置于受激準(zhǔn)分子激光器切除后的基質(zhì)表面上。置于兩個(gè)角膜瓣之間界面上的脲溶液可導(dǎo)致基質(zhì)蛋白聚糖的局部增溶，并消除界面缺口，這樣可形成最優(yōu)的視力矯正。另外，基質(zhì)蛋白聚糖的局部增溶可導(dǎo)致膠原纖絲填充物的壓縮，從而形成更好的視覺效果，而仍保持正常透明度。
通過局部或基質(zhì)內(nèi)施用使角膜基質(zhì)軟化，用于非手術(shù)屈光矯正近視，老花眼，遠(yuǎn)視，散光和圓錐形角膜本發(fā)明還提供了通過對(duì)角膜施用選自如下的試劑軟化角膜的方法脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其這些試劑的任一可能組合，施用量有效引起角膜暫時(shí)軟化，從而可從第一構(gòu)型重塑至所希望的屈光正常的第二構(gòu)型。角膜軟化可在患者配戴具有使得眼睛屈光正常所需第二構(gòu)型的凹面形狀的剛性隱形鏡片時(shí)進(jìn)行。其后角膜即可在鏡片影響下塑型至所需第二構(gòu)型。由于角膜軟化是蛋白聚糖局部增溶作用的結(jié)果，而非蛋白聚糖分子的化學(xué)損壞，因而在存在或沒有成形剛性鏡片情況下，試劑的角膜軟化效果可能會(huì)消散的更快。
角膜形狀基于基質(zhì)膠原纖絲，膠原纖絲平行處于相互之間距離幾乎確定的適當(dāng)位置，這些膠原纖絲之間是粘多糖粘合層。脲和脲衍生物具有增溶粘多糖和各種蛋白質(zhì)的能力。由此基質(zhì)被軟化并且變得更加柔順，易于塑型至更渴望的形狀。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，角膜軟化劑含有脲或脲衍生物以及可作藥用載體和添加劑。該制劑可以液體或凍干劑型提供。根據(jù)本發(fā)明的角膜軟化劑可以多種方式施用于角膜。典型地，該試劑可以滴眼液的形式施用，或者通過使用可包括含脂質(zhì)體的角膜軟化劑輸送載體，持續(xù)釋放凝膠和可植入固體劑型以及隱形鏡片和生物可降解角膜膠原屏蔽物的形式施用。
非手術(shù)治療和角膜簿翳(corneal haze)及角膜渾濁的去除視敏度減少和失明可由角膜創(chuàng)傷，角膜斑痕或任何其它引起角膜渾濁的原因所導(dǎo)致的角膜澄明度缺乏而形成。由于角膜渾濁而引起的視敏度減少的患者預(yù)計(jì)有300萬。當(dāng)前治療角膜渾濁的方法是角膜移植，采用人體角膜捐獻(xiàn)組織進(jìn)行的一種稱為穿透板角膜成形術(shù)的手術(shù)進(jìn)行。該手術(shù)方法認(rèn)為是安全和有效的，然而其中風(fēng)險(xiǎn)之一包括移植排斥和通過捐獻(xiàn)的角膜組織傳播的病毒與細(xì)菌感染。可進(jìn)行的移植手術(shù)操作總數(shù)受到用于移植的捐獻(xiàn)角膜可行性的限制。
本發(fā)明提供了改善角膜澄明度或治療角膜斑痕、角膜渾濁和包含角膜簿翳(corneal haze)的視覺偏差的方法，所述方法通過對(duì)眼部施用選自如下的試劑進(jìn)行脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其這些試劑的任一可能組合，施用量為有效加速角膜蛋白聚糖、粘聚糖和各種其它蛋白質(zhì)的增溶作用，以及導(dǎo)致角膜膠原的重新組織。所導(dǎo)致的重新組織可清除角膜斑痕，角膜渾濁和角膜簿翳(cornealhaze)。例如，該試劑(例如脲或其衍生物的水溶液)可以進(jìn)行局部施用或注射能減少角膜膠原結(jié)構(gòu)破壞的量，通過化學(xué)修飾或角膜基質(zhì)糖蛋白和蛋白聚糖溶解進(jìn)行。
角膜糖蛋白和蛋白聚糖在確立和維持角膜透明度中的作用仍不十分明了。已有假設(shè)認(rèn)為角膜蛋白聚糖在調(diào)節(jié)膠原纖絲間隙上起作用。雖然蛋白聚糖的確切作用仍不清楚，然而普遍認(rèn)為它們可影響角膜的水合作用、厚度和澄明度。角膜中的透明質(zhì)，除發(fā)育過程和某些角膜異常之外，其功能意義仍然未知。
在一些不透明的人體角膜斑痕中，已發(fā)現(xiàn)斑痕含有直徑反常的大膠原纖絲和不規(guī)則纖絲間空隙。然而，在大鼠角膜傷口愈合過程中，早期不透明的斑痕含有不規(guī)則分隔于組織中的普遍正常直徑的膠原纖絲。愈合一年之后膠原纖絲直徑并沒有明顯改變，但是纖絲間空隙回復(fù)正常，并且伴隨有斑痕不透明性的減少。
1983年Hassell等為作者的一篇論文表明，含有較大纖絲間空隙的不透明斑痕也含有帶有正常尺寸糖胺聚糖側(cè)鏈的異乎尋常大的硫酸軟骨素蛋白聚糖。這些不透明斑痕也缺乏硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖，但是含有透明質(zhì)酸。對(duì)大鼠角膜傷口中的角膜斑痕內(nèi)的蛋白聚糖進(jìn)行生物化學(xué)分析，并與斑痕附近的正常角膜進(jìn)行比較表明該部位蛋白聚糖的合成彼此具有可測(cè)定程度上的不同。
Hassell等對(duì)手術(shù)過程中從帶有斑狀角膜萎縮患者身上獲得的角膜標(biāo)本進(jìn)行了分析。Hassell等發(fā)現(xiàn)正常角膜上的細(xì)胞合成了類似于猴子和牛角膜中的硫酸軟骨素蛋白聚糖和硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖。斑狀角膜萎縮區(qū)域的細(xì)胞合成了正常的硫酸軟骨素蛋白聚糖，但既沒合成硫酸角質(zhì)素也沒合成成熟的硫酸角質(zhì)素蛋白聚糖。作為替代，該區(qū)域細(xì)胞合成了帶有異乎尋常大寡糖側(cè)鏈的糖蛋白。
角膜透明度可以以比上述角膜創(chuàng)傷中更微妙的方式發(fā)生改變。在某些條件下，視覺表象、單色象差可減少受試者眼睛的視敏度(VA)。在視網(wǎng)膜鑲嵌結(jié)構(gòu)的基礎(chǔ)上，人眼睛的視敏度可以到20/10或更好，然而這么好的視敏度是很少達(dá)到的。用于解釋視敏度達(dá)不到最優(yōu)水平的兩個(gè)視覺條件是由于瞳孔尺寸而致的衍射及單色象差。由衍射引起的視敏度限制可隨著瞳孔直徑增加而減少，并且只在瞳孔小于2mm時(shí)起重要作用。然而，人眼睛的高階視覺誤差(象差)，則具有相反行為并隨瞳孔直徑增大而增長(zhǎng)。
人體角膜和鏡片的形狀通常設(shè)計(jì)成使得這種象差最小化的形式。據(jù)我們所知，目前人眼睛的單色象差還沒有進(jìn)行大量個(gè)體的系統(tǒng)研究。因而，還沒有得到用于標(biāo)準(zhǔn)人群的平均數(shù)值。然而，伴隨著屈光矯正手術(shù)的出現(xiàn)，通過視覺色差而致的視敏度受損有可能具有臨床相關(guān)性。
用于近視和散光的屈光手術(shù)，例如放射狀角膜切開術(shù)(RK)，屈光性角膜切除術(shù)(PRK)，以及激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)誘導(dǎo)了一個(gè)非生理學(xué)的角膜形狀，即帶有一個(gè)平面中心區(qū)域并且沿外周力量增大。這種形狀誘導(dǎo)了視覺象差的增長(zhǎng)，以及可在低照明條件下通過低對(duì)比度視敏度測(cè)試檢測(cè)出的視覺受損。這些角膜屈光手術(shù)副作用是仍然未知的討論中的潛在公眾健康問題。
PRK和LASIK后角膜波前象差的對(duì)比通過22名雙眼近視患者的預(yù)期隨機(jī)研究進(jìn)行比較，這些患者一只眼接受PRK手術(shù)，另一只眼接受LASIK手術(shù)。手術(shù)前，通過3mm-7mm的模擬乳頭擴(kuò)張引起總象差增長(zhǎng)5-6倍。手術(shù)后，通過相同的擴(kuò)張術(shù)使PRK組中的總象差增長(zhǎng)25-32倍，LASIK組中的總象差增長(zhǎng)28-46倍。屈光性角膜切除術(shù)和激光原位角膜磨鑲術(shù)均可增加總波前象差，并且在12個(gè)月的跟蹤階段該數(shù)值沒有退回至手術(shù)前水平。
大鼠LASIK手術(shù)后的1、2和9個(gè)月進(jìn)行了LASIK后角膜傷口愈合研究，以用于評(píng)估角膜傷口愈合過程。對(duì)大鼠角膜的定期病理組織學(xué)評(píng)估表明，甚至在LASIK手術(shù)后9個(gè)月沿角膜瓣界面仍顯示有無組織的膠原纖維。該結(jié)果表明由LASIK手術(shù)誘導(dǎo)的角膜象差和傷口愈合過程在LASIK手術(shù)后9個(gè)月仍有繼續(xù)。本發(fā)明在此公開的方法和組合物提供了克服當(dāng)前屈光手術(shù)法引起的視覺象差的副作用。
不受限于任何特定的作用機(jī)理，已經(jīng)得出理論表明由RK、PRK、LASIK、LASEK和其它手術(shù)操作所致的各種角膜象差都是由愈合過程出現(xiàn)的膠原纖絲組織破壞所引起。例如，LASIK操作后，將角膜瓣置于覆蓋手術(shù)操作部位后，角膜膠原將會(huì)生成并封閉切口。隨著這種膠原的形成，其將以某種構(gòu)象進(jìn)行排列，即較之位于不受手術(shù)影響的角膜區(qū)域的膠原而言，其組織程度較低。這種材料的重組會(huì)導(dǎo)致由這些手術(shù)引起的最優(yōu)象差的降低。
因此，本發(fā)明提供了一種新的化學(xué)方法用于去除由意外角膜外傷或近視、遠(yuǎn)視和散光的屈光手術(shù)，諸如放射性角膜切開術(shù)(RK)，屈光性角膜切除術(shù)(PRK)，和激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK)，激光上皮角膜磨鑲術(shù)(LASEK)所引起的角膜象差和角膜膠原纖絲組織破壞，以改善視敏度和視力質(zhì)量。
Pterigium的非手術(shù)治療本發(fā)明提供了一種通過對(duì)角膜施用一種選自如下的試劑用于治療角膜pterigia的新方法脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其這些試劑的任一可能組合，施用劑量為可有效抑制成纖維細(xì)胞MMP-1和MMP-3的表達(dá)。例如，可以對(duì)角膜pterigium施用治療有效量的脲或其衍生物水溶液，以阻止或延緩角膜中成纖維細(xì)胞MMP-1和MMP-3的表達(dá)。脲及其衍生物具有使表達(dá)的MMP’s酶失活的能力。并且已確認(rèn)和證明脲及其衍生物通過其對(duì)蛋白質(zhì)的增溶能力可以改變蛋白質(zhì)的二級(jí)和三級(jí)結(jié)構(gòu)，從而使這些蛋白質(zhì)失活。由脲及其衍生物所致的蛋白質(zhì)增溶作用可以清除角膜pteriga，阻止Bowman氏層溶解并且產(chǎn)生角膜新生血管的消退。
已確認(rèn)了原發(fā)和復(fù)發(fā)ptegria的幾個(gè)重要臨床和病理學(xué)特性。包括如下幾點(diǎn)a)紫外線-B輻射似為pterigia和結(jié)膜緣瘤的病因。
b)pterigia從結(jié)膜緣上皮處，而非結(jié)膜上皮開始生長(zhǎng)。
c)結(jié)膜緣上皮及后續(xù)的結(jié)膜上皮片段向中心侵入角膜。
d)不同類型的角膜細(xì)胞在pterigia組織的前沿進(jìn)行發(fā)育。
e)Bowman氏層在pterigia的前沿處溶解。
f)臨近pterigia的結(jié)膜出現(xiàn)血管生成。
g)Pterigia具有很高的復(fù)發(fā)率。
最通常地，休止組織，結(jié)膜-結(jié)膜緣-角膜上皮組織表達(dá)的MMP’s量非常少，用免疫組織化學(xué)法幾乎無法檢測(cè)。然而，最近已證明，類似于其它侵入性腫瘤，改變的pterigia緣基底上皮(limbal basalepithelial)細(xì)胞可表達(dá)6種不同類型的MMP’s。推測(cè)這些MMP’s可能是該腫瘤的角膜入侵的促進(jìn)劑，并有助于Bowman氏層的溶解。已知MMP-2和MMP-9表達(dá)的提高可溶解諸如半橋粒的基膜組分，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的遷移和入侵。另外，在pterigia中已鑒定出四組不同的成纖維細(xì)胞。這些成纖維細(xì)胞主要表達(dá)MMP-1和一些MMP-3。
Pterigia是改變的緣基底細(xì)胞(limbal basal cells)腫瘤，可分泌TGF-β并產(chǎn)生與其它入性侵腫瘤類似的各種類型的MMP’s。該腫瘤細(xì)胞蛋白酶可降解其基膜組分，從而有利于入侵。越過Bowman氏層的Pterigium入侵細(xì)胞可產(chǎn)生表達(dá)量提高的MMP-1，MMP-2和MMP-9，這些物質(zhì)有助于Bowman氏層的完全溶解。局部成纖維細(xì)胞被TGF-β和bFGF細(xì)胞因子途徑活化，從而有助于Bowman氏層由MMP-1完全溶解。
角膜和虹膜新血管生成的治療本發(fā)明提供一種通過對(duì)角膜施用一種選自如下的試劑治療角膜pterigia的新方法脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其這些試劑的任一可能組合，所用劑量為可有效抑制角膜和/或虹膜的新血管生成。
在代謝或損傷相關(guān)壓力的條件下，角膜可被白細(xì)胞和纖維細(xì)胞侵入，使?fàn)I養(yǎng)物供給和代謝儲(chǔ)備不充分，其結(jié)果是使新血管從膜緣叢萌芽并內(nèi)長(zhǎng)入基質(zhì)，從而導(dǎo)致角膜血管生成。刺激血管內(nèi)長(zhǎng)的性質(zhì)與損傷及其導(dǎo)致的角膜水腫相關(guān)的組織松弛有關(guān)。然而角膜新血管生成的初始因素與具有藥理學(xué)活性的血管生成素類化合物例如VEGF和FGF的集結(jié)和釋放有關(guān)，所述化合物引起了新血管的生成，從而提供角膜所需物質(zhì)。角膜中新血管的存在使角膜充滿了血管并干擾了患者的視敏度。類似地，眼睛靠后部位的損傷和視網(wǎng)膜與視神經(jīng)中氧氣供給量的減少使得VEGF血管生成素因子在玻璃體中釋放。其結(jié)果是虹膜中新血管生成，引起出血和失明。
綠內(nèi)障的治療本發(fā)明提供了通過對(duì)眼睛局部施用或注射入眼睛(例如，玻璃體內(nèi)，基質(zhì)內(nèi)或結(jié)膜下注射)治療用有效量的含有一種如下試劑的水溶液治療綠內(nèi)障的方法脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨或其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物及其這些試劑的任一可能組合。
除作為綠內(nèi)障存在和進(jìn)展中的一種重要標(biāo)志物外，視神經(jīng)乳頭的結(jié)構(gòu)還在綠內(nèi)障的發(fā)病機(jī)理上起作用。有兩個(gè)主要理論用于解釋綠內(nèi)障中的視神經(jīng)損傷機(jī)理。首先，機(jī)械IOP相關(guān)原理認(rèn)為，壓頭直接作用于lamina cribosa。在視神經(jīng)乳頭盤的lamina cribosa上部和下部得不到很好支撐，并且此時(shí)開始出現(xiàn)損傷出現(xiàn)特有的弓形缺陷。視神經(jīng)乳頭盤支撐的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的變異可以解釋帶有類似IOP’s個(gè)體間的IOP敏感性差異。第二種是血管機(jī)制理論，其假設(shè)認(rèn)為視神經(jīng)乳頭盤毛細(xì)管微循環(huán)的改變引起了綠內(nèi)障變化，至于這對(duì)IOP是初級(jí)血管還是次級(jí)則沒有闡明。
本發(fā)明提供了可局部施用或注射入眼睛的含脲溶液(例如含脲、脲衍生物(如羥基脲)和/或其混合物的溶液)。另外，本發(fā)明的一些局部施用或注射用的含脲溶液可進(jìn)一步的含有抗代謝物(如絲裂霉素C、氨甲蝶呤、6-巰基嘌呤、硫代鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷和5-氮雜胞苷。
調(diào)至pH約4.0-8.0的脲或羥基脲溶液，當(dāng)其局部施用或通過玻璃體內(nèi)、基質(zhì)內(nèi)或結(jié)膜注射1次、2次或更多次每次使用施用體積15-200微升，劑量為含脲0.001％-4.0％及0.001％-20.0％時(shí)基本上無毒且具有良好的耐受性。
穩(wěn)定的脲制劑水溶液實(shí)施例以下是本發(fā)明可使用的含脲溶液的實(shí)施例實(shí)施例1.
脲USP/NF 0.001-4.0％氯化鈉USP/NF 0.1％-0.9％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例2脲USP/NF 0.001-4.0％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％氯化鈉USP/NF 0.1％-0.9％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例3脲USP/NF 0.001-4.0％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)
實(shí)施例4脲USP/NF 0.01-20.0％氯化鈉USP/NF 0.1％-0.9％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例5脲USP/NF 0.01-20.0％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％氯化鈉USP/NF 0.1％-0.9％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例6脲USP/NF 4.0％磷酸氫二鉀USP/NF 5.0毫摩爾注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例7脲USP/NF 4.0％磷酸氫二鉀USP/NF 50.0毫摩爾注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例8(凍干粉末)脲USP/NF 0.01％-20.0％山梨醇USP/NF 0.10％-0.50％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例9脲USP/NF 4.0％山梨醇USP/NF 0.10％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)檸檬酸鹽、磷酸鹽或其它緩沖液可選擇性用于上述實(shí)施例1-7中所列制劑中。同樣氯化鈉、葡萄糖或其它供選擇的填充劑可用于這些制劑中。
含有醇類和嵌段聚合多元醇的脲水溶液的實(shí)施例實(shí)施例10脲USP/NF 0.01％-20.0％異丙醇(90％) 0.5％-20％氯化鈉USP/NF 0.1％-0.9％
檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例11脲USP/NF 0.01％-20.0％異丙醇(90％) 0.5％-20％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例12脲USP/NF 0.01％-20.0％異丙醇(90％) 0.5％-20％丙二醇 0.10-50.0％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例13脲USP/NF 0.01％-20.0％丙二醇 0.10-50.0％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0
(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例14脲USP/NF 0.01％-20.0％聚乙二醇 0.10％-50.0％氯化鈉USP/NF 0.1％-0.9％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)羥基脲的水溶液的實(shí)施例以下是本發(fā)明可使用的含羥基脲制劑的實(shí)施例實(shí)施例15羥基脲USP/NF 4.0％氯化鈉USP/NF 0.10％-0.90％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例16羥基脲USP/NF 4.0％氯化鈉USP/NF 0.10％-0.90％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)
pH)實(shí)施例17羥基脲USP/NF 0.01％-15.0％氯化鈉USP/NF 0.10％-0.90％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例18羥基脲USP/NF 4.0％磷酸氫二鉀USP/NF 5.0-50.0毫摩爾注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例19羥基脲USP/NF 4.0％山梨醇USP/NF 0.10％-0.50％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)含抗代謝制劑水溶液制劑的實(shí)施例以下是根據(jù)本發(fā)明可使用的抗代謝物溶液制劑實(shí)施例。為了用抗代謝物與脲或本發(fā)明其它試劑結(jié)合使用治療患者眼睛，這些抗代謝物溶液可與脲或其它試劑水溶液相結(jié)合，或者抗代謝物溶液與脲或其它試劑水溶液分開局部施用或注射施用。
實(shí)施例20羥基脲USP/NF 0.01％-15.0％氯化鈉USP/NF 0.10％-0.90％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例21絲裂霉素C 100μg-200mg氯化鈉USP/NF 0.10％-0.90％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)實(shí)施例22硫脲USP/NF 0.010％-10.0％氯化鈉USP/NF 0.10％-0.90％檸檬酸USP/NF 0.00007％-0.02％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)
實(shí)施例23硫脲USP/NF 0.010％-10.0％注射用無菌水USP足量100％溶液pH 4.0-8.0(用0.1N HCl或0.1N NaOH調(diào)pH)
權(quán)利要求
1.一種治療人或牲畜病患眼部紊亂的方法，所述方法包含如下步驟A.通過眼部局部施用或通過眼部基質(zhì)內(nèi)、結(jié)膜下注射而遞送含有治療有效量的選自下列試劑的水溶液 脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨和其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑通過局部施用遞送到角膜。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述試劑通過基質(zhì)內(nèi)注射、注射入前房和結(jié)膜下注射而遞送到角膜。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A中遞送的試劑含有選自如下的脲衍生物羥基脲；硫脲；以及其可能的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A中遞送的試劑是能至少引起如下現(xiàn)象之一的試劑使角膜去上皮；軟化角膜；壓縮膠原纖絲排列；治療pterigiums，治療角膜新血管生成，治療虹膜新血管生成以及治療綠內(nèi)障，所述試劑選自脲；脲衍生物；羥基脲；硫脲；核苷；核苷酸；；腺嘌呤；腺苷；胞嘧啶；cytadine；鳥嘌呤；胍；guanidinium chloride；guanidinium鹽；guanitadine；胸苷；Thymitadine；Uradine；尿嘧啶；半胱氨酸；還原硫辛酸；尿酸；乙?；畻钏徕}；硫酸銨；異丙醇；乙醇；聚乙二醇；聚丙二醇；以及泊洛沙姆嵌段聚合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A遞送的試劑每50微升到100μL溶液含有30微克-7500微克的脲。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A遞送的溶液每50微升溶液含有約300微克的脲。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A將劑量為0.01％-15.0％的脲遞送到眼部角膜上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A遞送的溶液包括含有至少一種選自如下試劑的溶液脲；羥基脲；硫脲；絲裂霉素C；聚乙二醇；聚丙二醇；以及泊洛沙姆。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A包括將治療有效量的溶液遞送到眼部前段，所述溶液包含i)脲和/或脲衍生物或其混合物以及ii)至少一種抗代謝試劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A包含將治療有效量的溶液遞送到眼部前段，所述溶液包含i)脲和/或脲衍生物或其混合物以及ii)至少一種聚乙二醇試劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的試劑是選自如下的抗代謝物絲裂霉素C；氨甲蝶呤；6-巰基嘌呤；硫代鳥嘌呤；5-氟尿嘧啶；阿糖胞苷；5-氮雜胞苷；羥基脲；硫脲；以及其可能的組合。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A中遞送的試劑每50微升溶液含有2000微克脲和2000微克抗代謝物羥基脲，或者0.5微克絲裂霉素C。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A中遞送的試劑每50微升溶液含有約300微克脲和約2000微克羥基脲，或者10微克絲裂霉素C。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中步驟A重復(fù)多次，步驟A的每次操作遞送2000微克劑量的脲和5.0微克劑量的抗代謝物絲裂霉素C或抗代謝物。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中實(shí)施所述方法的目的選自引起角膜上皮非毒性的機(jī)械/化學(xué)去上皮，以用于屈光LASEK矯正；在屈光LASIK矯正中，引起角膜蛋白聚糖的非毒性溶解和角膜基質(zhì)的界面閉合及有組織的愈合；引起其它蛋白和氨基酸的非毒性溶解以壓縮膠原纖絲，以得到更好的視敏度和更好的視力質(zhì)量；引起角膜軟化，以用于近視、老花眼、遠(yuǎn)視、散光和圓錐形角膜的非手術(shù)屈光矯正，并對(duì)軟化角膜施用隱形鏡片；引起負(fù)責(zé)角膜簿翳和角膜渾濁的新合成蛋白聚糖的溶解；引起前房中蛋白聚糖的溶解并治療綠內(nèi)障，所述蛋白聚糖通過增加外流而引起眼球內(nèi)壓的降低；引起成纖維細(xì)胞的溶解作用；抑制成纖維細(xì)胞；抑制或預(yù)防角膜纖維化和斑痕形成；抑制成纖維細(xì)胞在眼部組織的增生；以及通過其抗血管生成作用的效力抑制角膜和虹膜中VEGF的活性，從而消除角膜新血管和虹膜新血管的發(fā)展和消退。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中首先給藥所述試劑于眼部前段，以足以使治療有效量的試劑分布于前段的劑型和劑量通過局部施用，基質(zhì)內(nèi)注射及角膜下注射而遞送試劑到眼部前段。
18.一種選自如下的化合物在制備通過局部施用于眼部或通過基質(zhì)內(nèi)或結(jié)膜下注射到眼睛而遞送的用于治療眼部紊亂的水溶液中的應(yīng)用脲，脲衍生物，非酶類蛋白脲，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidinium chloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨和其它能引起蛋白聚糖非酶法溶解的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于治療眼部紊亂和/或引起角膜蛋白聚糖溶解以及角膜基質(zhì)有組織的愈合，角膜軟化用于非手術(shù)屈光矯正視力，去除角膜簿翳(corneal haze)和渾濁，抑制成纖維細(xì)胞及預(yù)防角膜纖維化和斑痕形成，治療pterigiums及治療角膜新血管生成和虹膜新血管生成的方法和制劑。本發(fā)明還提供了將含有如下成分的制劑以有效治療劑量施用于眼部a)脲，b)脲衍生物(例如羥基脲、硫脲)，c)抗代謝物，e)脲，脲衍生物，非酶類蛋白質(zhì)，核苷，核苷酸及其衍生物(例如，腺嘌呤，腺苷，胞嘧啶，cytadine，鳥嘌呤，guanitadine，胍，guanidiniumchloride，guanidinium鹽類，胸苷，thymitadine，uradine，尿嘧啶，半胱氨酸)，還原硫辛酸，尿酸，乙?；畻钏徕}，硫酸銨，異丙醇，乙醇，聚乙二醇，聚丙三醇或其它能引起角膜蛋白聚糖非酶法溶解的化合物或f)這些試劑的任一可能組合。
文檔編號(hào)A61K31/407GK1642536SQ03805968
公開日2005年7月20日 申請(qǐng)日期2003年3月14日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月14日
發(fā)明者維克恩·卡拉杰奧齊安, 戴維·卡斯蒂列霍斯, 約翰·帕克, 加布里埃爾·阿瑟羅·卡皮奧·阿拉貢, 喬斯·路易斯·古鐵雷斯·弗洛雷斯 申請(qǐng)人:玻璃體－視網(wǎng)膜技術(shù)公司