專利名稱：含有通過至少一種馬來酸酐共聚物穩(wěn)定化的至少一種氧化敏感性親水性活性成分的組合 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在包含水相的生理可接受介質中含有至少一種氧化敏感性親水性活性成分和至少一種馬來酸酐共聚物的用于局部使用的化妝和/或皮膚用組合物。
背景技術：
已知化妝品組合物中可以引入各種對皮膚和/或毛發(fā)產生特定處理作用的活性成分。然而，這些活性成分中的一些存在于含水介質中不穩(wěn)定且與水接觸容易分解的缺陷，特別是由于氧化現(xiàn)象造成的。因此它們隨著時間迅速喪失其活性，并且這種不穩(wěn)定性與預期有效性相沖突。
由于其多種有益特性，長期以來人們已經試圖配制抗壞血酸或維生素C。具體地，抗壞血酸促進結締組織和特別是膠原的合成，增強皮膚組織對外部作用的防御，例如紫外輻射和污染，補償皮膚的維生素E缺乏，使皮膚去色素且具有抗自由基的作用。最后兩種性質使其成為抗皮膚老化或預防皮膚老化的化妝品或皮膚用活性成分的優(yōu)秀候選物。不幸的是，由于其(α-酮基內酯的)化學結構，抗壞血酸對某些外界參變量和特別是氧化現(xiàn)象高度敏感。因此在這些參變量的存在下，特別是氧、光或金屬離子的存在下配制的抗壞血酸隨著溫度或某些pH條件迅速分解(Pharm.Acta.Helv.，1969，44，611-667；STPPharma，1985，4，281-286)。
所以，現(xiàn)有技術業(yè)已設計若干解決方案來減少和/或減慢抗壞血酸的分解作用。
因此預備使用化學衍生物形式的抗壞血酸(抗壞血酸磷酸鎂或脂肪酸和抗壞血酸的酯)，但這些衍生物的生物利用度非常低(J.Am.Acad.Dermatol.，1996，34，29-33)。
利用特定包裝，例如在惰性氣氛下的成對隔室，正如專利US 5 935584中所公開的，或者通過兩相乳劑(該乳劑中的一相由含抗壞血酸的干粉組成并且其第二相是液體相的使用)，可以改善抗壞血酸對于氧的不穩(wěn)定性。這兩相的混合必須在使用時進行(WO 98/43598)。這些解決方案在成本和生產操作的復雜性上存在不足并且嚴重限制其應用。
現(xiàn)有技術提供的另一種解決方案在于使用高濃度的二醇或多元醇從而減小氧在制劑中的溶解度，由此保護抗壞血酸(WO 96/24325，EP 0755 674，US 5 981 578)。所述的多元醇可以任選地摻混在脂質體中，如專利US 6 020 367所公開的。然而，這些解決方案存在使制劑粘膩的缺點，其美容性難以改進。此外，高濃度的上述化合物的存在可能產生刺激現(xiàn)象。
抗壞血酸也可以配制在無水介質中，例如聚硅氧烷類(US 6 194452)，其能夠在抗壞血酸周圍形成無水屏障。這種解決方案的主要缺點在于在涂敷時缺乏清新感。
因此特別是在化妝品領域需要適合使用的組合物，其中在氧化介質中不穩(wěn)定的親水性活性成分被穩(wěn)定化，其在涂敷時舒適，涂敷后不會產生任何皮膚刺激作用并且與其制造過程的工業(yè)實施的限制相容。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目標是提供一種含有氧化敏感性活性成分的組合物，其具有良好美容特性的，這同時涉及觸摸感和耐受性，其保存無需隨時間特別加以注意。
本申請公司偶然發(fā)現(xiàn)，馬來酸酐共聚物在其水相中含有氧化敏感性活性成分(例如抗壞血酸)的組合物中的使用可以達到上述目標。
鑒于本申請公司的了解，此類含馬來酸酐單元的聚合物從來不曾與對氧化性分解敏感的親水性活性成分聯(lián)合用于提高其穩(wěn)定性的目的。尤其在抗壞血酸的情況中是這樣。
所以本發(fā)明的一個主題是一種在包含水相的生理可接受介質中含有至少一種氧化敏感性親水性活性成分和至少一種馬來酸酐共聚物的用于局部使用的組合物.所述的共聚物是以足以穩(wěn)定所述氧化敏感性親水性活性成分的量存在。優(yōu)選地，該氧化敏感性活性成分和共聚物兩者同時存在于水相中。
本發(fā)明還涉及馬來酸酐共聚物在穩(wěn)定氧化敏感性親水性活性成分，特別是在水相中的用途。
馬來酸酐共聚物在穩(wěn)定氧化敏感性親水性活性成分中的用途具有能夠穩(wěn)定在具有5-7的pH的組合物中這種活性成分的優(yōu)點，也就是說在關系到皮膚的生理平衡的條件下，其pH為約5.5。
馬來酸酐共聚物在穩(wěn)定氧化敏感性親水性活性成分中的用途特別適合穩(wěn)定在水溶液中濃度為0.5-50重量％，優(yōu)選1-30重量％和特別優(yōu)選4-20重量％的所述活性成分。
按照本發(fā)明，術語“親水性活性成分”理解為是指環(huán)境溫度(25℃)下在水中溶解度為至少0.25％的化合物。
按照本發(fā)明，術語“氧化敏感性親水性活性成分”理解為是指任何能夠通過氧化機理進行分解的天然或合成來源的活性成分。這種氧化現(xiàn)象可以具有多種原因，特別是氧、光或金屬離子的存在，高溫或某些pH條件。
可以提及，例如但不暗示限于其鹽或抗壞血酸和其衍生物，例如其酯，5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗壞血酸酯(ascorbate)(Exsymol在參考名稱PRO-AA下出售)，d1-α-生育酚基d1-抗壞血酸基磷酸的鉀鹽(Senju Pharmaceutical在參考名稱SEPIVITAL EPC下出售)，抗壞血酸基磷酸鎂，抗壞血酸基磷酸鈉(Roche在參考名稱Stary-C 50下出售)和抗壞血酸基糖苷(Hayashibara出售)?；钚猿煞忠部梢蕴峒疤冱S酚和曲酸。
在所述的氧化敏感性親水性活性成分中更優(yōu)選抗壞血酸。
根據(jù)本發(fā)明，術語“馬來酸酐共聚物”理解為是指任何通過一種或多種馬來酸酐共聚單體和一種或多種選自醋酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、含有2-20個碳原子的烯烴(例如十八碳烯、乙烯、異丁烯、二異丁烯或異辛烯)和苯乙烯的共聚單體的共聚反應得到的聚合物，馬來酸酐共聚單體任選地部分或全部水解。優(yōu)選使用親水性聚合物，也就是說在水中溶解度大于或等于2g/l的聚合物。
更特別適合實施本發(fā)明的共聚物是通過一種或多種馬來酸酐單元的共聚反應獲得的共聚物并且其中該馬來酸酐單元是水解形式且優(yōu)選是堿性鹽的形式，例如銨、鈉、鉀或鋰鹽的形式。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方面中，所述的聚合物具有0.1-1、更優(yōu)選0.4-0.9的馬來酸酐單元的摩爾份數(shù)。
按照本發(fā)明的一個優(yōu)選方面，相當于所述氧化敏感性親水性活性成分的馬來酸酐單元的摩爾比為0.005-10且優(yōu)選0.01-1。
馬來酸酐共聚物的重均摩爾質量優(yōu)選為1000-500000和優(yōu)選1000-50000。
優(yōu)選使用苯乙烯和馬來酸酐以50/50比例組成的共聚物。
可以使用，例如，Atofina以參考名稱SMA1000H出售的苯乙烯/馬來酸酐(50/50)共聚物在水中30％銨鹽的形式，或Atofina以參考名稱SMA1000H出售的苯乙烯/馬來酸酐(50/50)共聚物在水中40％鈉鹽的形式。
所述共聚物在本發(fā)明組合物中以足以產生預期效果的量存在，也就是說，足以穩(wěn)定氧化敏感性親水性活性成分的量。優(yōu)選地，該共聚物是以相對于水相總重量計0.1-40重量％的濃度存在，并且特別是以相對于水相總重量計的0.1-10重量％的濃度存在。
本發(fā)明使用的組合物用于局部涂敷在皮膚和/或其表面機體生長物上，因此包含生理可接受介質，也就是說與皮膚組織(例如皮膚、頭皮、睫毛、眉毛、頭發(fā)、指甲和粘膜)相容的介質。這種生理可接受介質可以更具體地由水和任選的生理可接受有機溶劑組成，所述生理可接受有機溶劑選自，例如，含有1-8個碳原子且特別是1-6個碳原子的低級醇，例如乙醇、異丙醇、丙醇或丁醇；具有6-80個氧化乙烯單元的聚乙二醇；或多元醇，例如丙二醇、異戊二醇、丁二醇、甘油或山梨糖醇。
當所述生理可接受介質是水介質時，一般具有與皮膚相容的pH，優(yōu)選3-9和更優(yōu)選3.5-7.5。
本發(fā)明的組合物可以提供任何常用于局部涂敷的藥物劑型，并且特別是水或水/醇溶液的形式、水包油(O/W)或油包水(W/O)或多重(三重W/O/W或O/W/O)乳劑的形式、水凝膠的形式或利用小球的脂肪相在水相中的分散體的形式，這些小球可以是聚合物的納米微粒，例如納米球或納米膠囊，或者離子和/或非離子型的脂質囊(脂質體、niosome或油質體)。這些組合物按照常規(guī)方法制備。
此外，本發(fā)明使用的組合物可以是程度不同的流體并且可以具有白色或有色霜劑、軟膏、奶液、洗劑、漿液、糊劑或泡沫劑的表觀。它們可以任選地以氣霧劑形式涂敷在皮膚上。它們也可以以固體形式提供，例如棒的形式。
當本發(fā)明使用的組合物含有油相時，后者優(yōu)選含有至少一種油。另外可以含有其它脂肪物質。
作為本發(fā)明組合物中可以使用的油，可以提及，例如-動物來源的烴油，例如全氫角鯊烯；-植物來源的烴油，例如含有4-10個碳原子的脂肪酸的液態(tài)甘油三酯，例如庚酸或辛酸的甘油三酯，或者，例如向日葵、玉米、大豆、葫蘆、葡萄籽、芝麻、榛實、杏、macadamia、arara，蓖麻或鱷梨油，辛酸/癸酸的甘油三酯，例如Stéarineries Dubois出售的那些或Dynamit Nobel以Miglyol 810、812和818出售的那些、霍霍巴油，或燭果油(karite butter oil)。
-合成酯和醚，特別是脂肪酸的，例如式R1COOR2和R1OR2的油，其中R1表示含有8-29個碳原子的脂肪酸的殘基和R2表示含有3-30個碳原子的支鏈或非支鏈烴鏈，例如purcellin油、異壬酸異壬酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸2-乙基己酯、硬脂酸2-辛基十二烷基酯、芥酸2-辛基十二烷基酯或異硬脂酸異硬脂基酯；羥基化酯，例如乳酸異硬脂基酯，羥基硬脂酸辛酯、羥基硬脂酸辛基十二烷基酯、蘋果酸二異硬脂基酯、檸檬酸三異鯨蠟基酯或脂肪醇的庚酸酯、辛酸酯或癸酸酯；多元醇酯，例如丙二醇二辛酸酯，新戊二醇二庚酸酯和二甘醇二異壬酸酯；和季戊四醇酯，例如季戊四醇四異硬脂酸酯。
-無機或合成來源的直鏈或支鏈烴，例如揮發(fā)性或非揮發(fā)性液體石蠟及其衍生物，液體石油醚、聚癸烯或氫化聚異丁烯，例如parleam油。
-具有8-26個碳原子的脂肪醇，例如鯨蠟醇、硬脂醇和其混合物(鯨蠟硬脂醇)、辛基十二烷醇、2-丁基辛醇、2-己基癸醇、2-十一烷基十五烷醇、油醇或亞油醇。
-部分含烴和/或含硅氧烷的氟化油，例如文獻JP-A-2-295912公開的那些。
-聚硅氧烷油，例如含有線性或環(huán)硅氧烷鏈的揮發(fā)性或非揮發(fā)性聚甲基硅氧烷(PDMS)，其在環(huán)境溫度下是液體或糊狀，特別是環(huán)聚二甲基硅氧烷(環(huán)甲基硅酮)，例如環(huán)六硅氧烷；含有懸掛烷基、烷氧基或苯基的或烷基、烷氧基或苯基位于該硅氧烷鏈末端的聚二甲基硅氧烷，所述基團具有2-24個碳原子；或苯基化硅氧烷類，例如苯基聚三甲基硅氧烷類、苯基聚二甲基硅氧烷類、苯基三甲基甲硅氧烷基二苯基硅氧烷類、二苯基聚二甲基硅氧烷類、二苯基甲基二苯基二硅氧烷類、(2-苯基乙基)三甲基甲硅氧烷基硅酸酯和聚甲基苯基硅氧烷類；-其混合物。
術語“烴油”理解為是指，在上述油中，任何主要含有碳和氫原子和任選地含有酯、醚、氟化、羧酸和/或醇基的油。
在油相中可以存在的其它脂肪物質是，例如，含有8-30個碳原子的脂肪酸，例如硬脂酸、月桂酸、棕櫚酸和油酸；蠟，例如羊毛脂、蜂蠟、巴西棕櫚蠟或小燭樹蠟、石蠟或褐煤蠟或微晶蠟、純地蠟或地蠟；或合成蠟，例如聚乙烯蠟或Fischer-Tropsch蠟；硅氧烷樹脂，例如三氟甲基C1-4烷基聚二甲基硅氧烷和三氟丙基聚二甲基硅氧烷；和硅氧烷彈性體，例如Shin-Etsu在名稱“KSG”下出售的產品，DowCorning在名稱“Trefil”、“BY29”或“EPSX”下出售的產品或GrantIndustries在名稱“Gransil”下出售的產品。
所屬領域技術人員通過多種方式可以選擇這些脂肪物質，從而制備具有預期性質，例如稠度或紋理的組合物。
按照本發(fā)明的一個具體實施方式
，本發(fā)明的組合物是油包水(W/O)或水包油(W/O)乳劑。該油相在乳劑中的比例可以是該組合物總重量的5-80重量％和優(yōu)選5-50重量％。
所述的乳劑一般含有至少一種選自兩性、陰離子、陽離子或非離子乳化劑的單用或以混合物使用的乳化劑，并且任選地含有輔助乳化劑。根據(jù)所要獲得的乳劑(W/O或O/W)適當選擇乳化劑。乳化劑和輔助乳化劑一般在組合物以該組合物總重量0.3-30重量％和優(yōu)選0.5-20重量％的比例存在。
對于W/O乳劑，作為乳化劑可以提及，例如，聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如Dow Corning在名稱“DC 5225C”下出售的環(huán)甲基硅酮和聚二甲基硅氧烷共聚醇的混合物，和烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇，例如Dow Corning在名稱“Dow Corning 5200制劑助劑”下出售的月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇和Goldschmidt以名稱Abil EM 90R出售的鯨蠟基聚二甲基共聚醇。作為W/O乳劑的表面活性劑，也可以使用含有至少一種氧化烯化基團的交聯(lián)固體有機聚硅氧烷彈性體，例如按照文獻US-A-5 412 004的實施例3、4和8的方法和文獻US-A-5811487的實施例獲得的那些，特別是專利US-A-5 412 004的實施例3(合成實施例)的產物，和例如Shin Etsu在參考名稱KSG 21下出售的那些。
對于O/W乳劑，作為乳化劑可以提及，例如，非離子乳化劑，如氧化烯化(更特別是聚氧化乙烯化的)的脂肪酸和甘油的酯；脂肪酸和脫水山梨糖醇的氧化烯化的酯；脂肪酸的氧化烯化(氧化乙烯化和/或氧化丙烯化的)酯；脂肪醇的氧化烯化(氧化乙烯化和/或氧化丙烯化的)酯；糖酯，例如硬脂酸蔗糖酯；和它們的混合物，例如硬脂酸甘油基酯和PEG-40硬脂酸酯的混合物。
按照本發(fā)明的另一種實施方式，所用組合物附加含有至少一種選自下列的活性成分能夠通過促進表皮脫落起作用或作用于參與脫皮或角蛋橋粒(corneodesmosomes)分解的酶的去皮劑、保濕劑、去色素或原著色(propigmenting)劑、抗糖化劑、NO合酶抑擠劑、5α-還原酶抑擠劑、賴氨酰和/或脯氨酰水解酶抑擠劑、促進真皮或表皮大分子的合成和/或預防其分解的試劑、促進成纖維細胞或角蛋白細胞的增殖和/或角蛋白細胞的分化的試劑、肌肉松弛劑、抗微生物劑、緊化劑、抗污染或自由基的試劑、抗炎劑、脂解活性成分或對減少脂肪組織具有直接或間接有益作用的活性成分、對微循環(huán)具有影響的試劑，和對細胞的能量代謝具有作用的試劑。
以已知的方式，本發(fā)明的化妝或皮膚用組合物也可以含有化妝品或皮膚領域中常用的輔劑，例如親水性或親脂性膠凝劑、防腐劑、溶劑、香料、填充劑、UV防曬劑、殺菌劑、異味吸收劑、著色物質、植物提取物或鹽。這些多種輔劑的含量是被考慮的領域中所常用的那些，例如占該組合物總重量的0.01-20％。根據(jù)其本質，這些輔劑可以引入到脂肪相、水相和/或脂質球中。
作為在本發(fā)明的組合物中可以使用的填充劑，可以提及，例如，顏料、二氧化硅粉；滑石；聚酰胺的微粒且特別是Atochem以名稱Orgasol出售的那些；聚乙烯粉；基于丙烯酸共聚物的微球，例如由乙二醇二甲基丙烯酸酯/月桂基甲基丙烯酸酯共聚物制得的由DowCorning以名稱Polytrap出售的那些；膨脹粉，例如空心微球和特別是Kemanord Plast以名稱Expancel出售的或Matsumoto以名稱Micropearl F 80 ED出售的微球；聚硅氧烷樹脂微珠，例如ToshibaSilicone以名稱Tospearl出售的那些；和它們的混合物。這些填充劑可以以該組合物總重量0-20重量％和1-10重量％的量存在。
按照一個優(yōu)選的實施方式，本發(fā)明的組合物還可以含有至少一種有機防光劑和/或至少一種無機防光劑，它們在UV-A和/或UV-B區(qū)具有活性(吸收劑)，其可溶于水或脂肪，或者不溶于常用的化妝品溶劑，并且其選自下列試劑，下面用其INCI名表示對氨基苯甲酸(PABA)衍生物，特別是PABA、乙基PABA、乙基二羥基丙基PABA、乙基己基二甲基PABA(具體由ISP以名稱“Escalol 507”出售)，甘油基PABA或PEG-25 PABA(由BASF以名稱“Uvinul P25”出售)。
水楊酸衍生物，特別是胡莫柳酯(homosalate)(Rona/EMIndustries以名稱“Eusolex HMS”出售)，水楊酸乙基己酯(Haarmann和Reimer以名稱“Neo Heliopan OS”出售)，一縮二丙二醇水楊酸酯(Scher以名稱“Dipsal”出售)，和TEA水楊酸酯(Haarmann和Reimer以名稱“Neo Heliopan TS”出售)。
二苯甲?；淄檠苌铮貏e是丁基甲氧基二苯甲?；淄?具體地由Hoffmann-LaRoche在商品名“Parsol 1789”下出售)，或異丙基二苯甲?；淄椤?br> 肉桂酸衍生物，特別是甲氧基肉桂酸乙基己酯(Hoffmann-LaRoche在商品名“Parsol MCX”下出售)，甲氧基肉桂酸異丙酯，甲氧基肉桂酸異戊基酯(Haarmann和Reimer在商品名“Neo Heliopan E1000”下出售)，西諾沙酯，甲氧基肉桂酸DEA酯，肉桂酸二異丙基甲酯，或甘油基乙基己酸酯二甲氧基肉桂酸酯，β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物，特別是氰雙苯丙烯酸辛酯(BASF具體在商品名“Uvinul N539”下出售)或etocrylene(BASF具體在商品名“Uvinul N35”下出售)，二苯酮，特別是二苯酮-1(BASF在商品名“Uvinul 400”下出售)，二苯酮-2(BASF在商品名“Uvinul D50”下出售)，二苯酮-3或羥苯甲酮(Oxybenzone)(BASF在商品名“Uvinul M40”下出售)，二苯酮-6(Norquay在商品名“Helisorb 11”下出售)，二苯酮-8(American Cyanamid在商品名“Spectra-Sorb UV-24”下出售)，二苯酮-12，或2-(4-二乙基氨基-2-羥基苯甲酰基)苯甲酸正己酯，
亞芐基樟腦衍生物，特別是3-亞芐基樟腦(Chimex以名稱“Mexoryl SD”制造)，4-甲基亞芐基樟腦(Merck以名稱“Eusolex6300”出售)，或聚丙烯酰胺基甲基亞芐基樟腦(Chimex以名稱“Mesoryl SW”制造)，三嗪衍生物，特別是非等同三嗪(anisotriazine)(CibaSpecialty Chemicals在商品名“Tinosorb S”下出售)，乙基己基三嗪酮(具體地BASF在商品名“Uvinul T150”下出售)，二乙基己基丁酰胺基三嗪酮(Sigma 3V在商品名“UvasorbHEB”下出售)或2，4，6-三(二異丁基-4’-氨基-亞芐基丙二酸酯)-s-三嗪，苯并三唑衍生物，特別是drometrizole三聚硅氧烷(RhodiaChimie在商品名“Silatrizole”下出售)或亞甲基雙苯并三唑基四甲基丁基苯酚(Fairmount Chemical在商品名“Mixxim BB/100”下出售的固體形式或Ciba Specialty Chemicals在商品名“Tinosorb M”水分散體中的微粉化形式)，鄰氨基苯甲酸衍生物，特別是鄰氨基苯甲酸基酯(Haarmann和Reimer在商品名“Neo Heliopan MA”下出售)，咪唑衍生物，特別是乙基己酯二甲氧基亞芐基二氧代咪唑丙酸酯。
亞芐基丙二酸酯衍生物，特別是含有亞芐基丙二酸官能團的聚有機硅氧烷(Hoffmann-Laroche在商品名“Parsol SLX”下出售)，和它們的混合物。
無機防光劑選自由包衣或未包衣金屬氧化物形成的顏料或者納米顏料(初級微粒的平均粒度一般是5nm-100nm，優(yōu)選10nm-50nm)，例如氧化鈦(無定形或晶體，金紅石和/或銳鈦礦形式)，氧化鐵，氧化鋅，氧化鋯或氧化銫納米顏料，它們本身均是公知的UV防光劑；或常規(guī)包衣劑，例如氧化鋁和/或硬脂酸鋁；由包衣或未包衣金屬氧化物形成的納米顏料是具體公開在專利申請EP 518 772和EP 518 773中的。
更特別優(yōu)選的有機防光劑選自水楊酸乙基己酯、甲氧基肉桂酸乙基己酯、氰雙苯丙烯酸辛酯、二苯酮-3、4-甲基亞芐基樟腦、2，4，6-三-(二異丁基4’-氨基亞芐基丙二酸酯)-s-三嗪、非等同三嗪、乙基己基三嗪酮、二乙基己基丁酰胺三嗪酮、亞甲基二苯并三唑基四甲基丁基苯酚、drometrizole三聚硅氧烷，和它們的混合物。
防光劑在本發(fā)明組合物中一般以該組合物總重量的0.1-20重量％的比例存在，并且優(yōu)選是該組合物總重量的0.2-15重量％。
本發(fā)明的組合物可以涂敷在皮膚、毛發(fā)(包括體毛)、眉毛、指甲或唇部，這取決于其預定用途。因此可以在皮膚的美容處理方法中使用，包括將本發(fā)明的組合物涂敷在皮膚上。
以另一種形式，本發(fā)明的組合物可以用于皮膚用制劑的制備中。
具體實施例方式
下列實施例舉例說明本發(fā)明但不起限定作用。根據(jù)情形，化合物按照化學名或根據(jù)CTFA(International Cosmetic IngredientDictionary and Handbook)名稱引入。
實施例實施例1加速的保存試驗本試驗的目的是研究氧化敏感性親水性活性成分在45℃下保存2個月后的分解作用。制備多種溶液且其組成如下表所示表I

全部溶液用8.9mol/lKOH調至pH6。
聚合物的百分比以活性物質計。
聚合物1苯乙烯/馬來酸酐(50/50)共聚物，呈在水中30％銨鹽的形式，由Atofina在參考名稱SMA1000H下出售。
聚合物2苯乙烯/馬來酸酐(50/50)共聚物，是鈉鹽的形式，由Atofina在參考名稱SMA1000HNa下出售。
測定的分解程度用下面比例表示(C0-C2個月)/C0并且有在t＝0時的抗壞血酸的C0濃度和在t＝2個月時的抗壞血酸的C2個月濃度，在如上表所示的所述條件下。
抗壞血酸的濃度通過HPLC技術測定(LaChrom Merck系統(tǒng))。分析條件如下所述柱Lichrosphere100 RP18(250mm)洗脫劑0.1M磷酸鹽緩沖液，pH2.1流量1ml/分鐘在257nm下檢測稀釋樣本使抗壞血酸的濃度為0.05-1mg/ml。
所得結果如下表II所示表II

由表II發(fā)現(xiàn)，與對照相比，在5或15％的濃度下抗壞血酸的穩(wěn)定性在本發(fā)明的聚合物1和聚合物2的存在下得到提高，甚至在空氣氧的存在下也如此。由于所述的聚合物是親水性的，足以將它們加入到抗壞血酸水溶液中以穩(wěn)定抗壞血酸。
實施例2O/W乳劑相A
二(直鏈C14-15)烷基?；撬狨?、鯨蠟硬脂醇、 2.0g氧化乙烯化(25)氧化丙烯化(25)的月桂醇(Cosmacol PSE)甘油基硬脂酸酯(和)PEG 100硬脂酸酯 2.7g硬脂基醇 1.3g環(huán)六二甲基硅氧烷 6.0g異十六烷 2.0g天然生育酚在豆油中的混合物(50/50) 0.2g相B軟化水 34.45gEDTA二鈉 0.1g防腐劑 0.75g聚丙烯?；谆；撬徜@ 0.5g相C抗壞血酸 5.0g50％氫氧化鉀 2.97g軟化水 38.69g苯乙烯/馬來酸酐共聚物，在水中30％的銨鹽3.34g(SMA1000H，Atofina)以對所屬領域技術人員來說常規(guī)的方式通過在80℃下乳化相A和相B并且在35℃下加入相C制備上述組合物。
得到霜劑，其在涂敷時柔軟同時抗壞血酸的穩(wěn)定性良好。
實施例3W/O乳劑相A丙烯酸酯/C10-30烷基丙烯酸酯交聯(lián)聚合物 0.25g黃原膠 0.4g環(huán)六二甲基硅氧烷10g相B軟化水 21.63g卡波姆(Carbomer)0.4g
聚二甲基硅氧烷PEG-7磷酸酯 2.0g50％氫氧化鉀 0.32g相C抗壞血酸 5.0g苯乙烯/馬來酸酐共聚物，在水中40％鈉鹽 2.5g(SMA1000HNa，Atofina)50％氫氧化鉀 2.97g軟化水39.53g相D乙醇 15.0g以對所屬領域技術人員來說常規(guī)的方式制備上述組合物。在60℃下制備相A和B且在環(huán)境溫度下制備相C。在60℃下將相C加入到相B，并且在B+C的混合物中乳化相A?；謴椭镰h(huán)境溫度后，加入相D。
得到霜劑，在涂敷時柔軟和新鮮同時抗壞血酸的穩(wěn)定性良好。
實施例4W/O乳劑相A軟化水 59.68g檸檬酸 0.05g防腐劑 0.95g抗壞血酸 5.0g50％氫氧化鉀 2.98g苯乙烯/馬來酸酐共聚物，在水中30％的銨鹽 3.34g(SMA1000H，Atofina)生物糖膠-1 2.0g聚山梨酯20(Polysobate 20)1.0g檸檬酸鈉 1.6g相B環(huán)五硅氧烷/聚二甲基硅氧烷共聚醇(Copolyol)10.0g環(huán)五硅氧烷 8.0g
聚二甲基硅氧烷/聚二甲基硅氧烷醇和乙烯基 3.0g聚二甲基硅氧烷交聯(lián)聚合物生育酚的混合物0.4g相C聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/月桂醚(laureth) 2.0g-7(Sepigel 305)以對所屬領域技術人員來說常規(guī)的方式制備上述組合物。環(huán)境溫度下制備相A且在相B中緩慢乳化。隨后將相C加入到混合物中。
得到霜劑，其在涂敷時有光澤且柔軟同時抗壞血酸的穩(wěn)定性良好。
實施例5抗壞血酸微囊制備15重量％的抗壞血酸水溶液，pH6，其中含有3.34g的苯乙烯/馬來酸酐共聚物，在水中銨鹽30％(SMA1000H，Atofina)。5ml的上述溶液在含5％醋酸-丙酸纖維素(CAP-482-0.5，EastmanChemical)的50ml二氯甲烷中用轉子-定子型的均化器乳化5分鐘同時保持溫度低于25℃。環(huán)境溫度下這種初級乳劑隨后用Moritz分散器在500ml的由1％聚乙烯醇(Airvol 203，Air Products)和7％氯化鈉組成的水溶液中分散20分鐘。
混懸液的溶劑隨后用旋轉蒸發(fā)器(Bchi B-460)在40℃和75kPa的壓力下蒸發(fā)5小時。
得到微囊的分散體，該微囊的平均大小是30μm，并且包封的程度為75％且生產收率為100％。
實施例6含有實施例5的微囊的日霜相A鯨蠟醇 4g脫水山梨糖醇三硬脂酸酯 0.9g聚乙二醇硬脂酸酯 2g甘油基硬脂酸酯 3g肉豆蔻酸肉豆蔻酯 2g
棕櫚酸辛酯 4.5gParsol MCX(由Hoffman-LaRoche出售)3g環(huán)五硅氧烷 5g防腐劑 0.1g相B軟化水 60.3g防腐劑 0.15g螯合劑 0.05g相C由實施例5的微囊形成的粉 15g實施例7O/W霜劑以對所屬領域技術人員來說常規(guī)的方式制備下面組合物。
相A水 65.17g苯氧基乙醇 0.5g對羥基苯甲酸甲酯 0.3g甘油 3g曲酸 1g苯乙烯/馬來酸酐共聚物，在水中40％鈉鹽0.63g(SMA1000HNa，Atofina)生物糖膠-1 2g聚山梨酯20 1g二丙二醇 3g蜜 1g相B環(huán)五硅氧烷(和)聚二甲基硅氧烷共聚醇 10g(Dow Corning5225C)環(huán)五硅氧烷 8g生育酚(和)甘氨酸豆(大豆)油 0.4g尼龍-12 2g
聚丙烯酰胺(和)C13-14異鏈烯烴(和)月桂基醚-72g(Sepigel 305，Seppic)實施例8W/O凝膠以對所屬領域技術人員來說常規(guī)的方式制備下面組合物。
相A環(huán)五硅氧烷(和)聚二甲基硅氧烷共聚醇17.5g(Dow Corning5225C)相B對羥基苯甲酸甲酯鈉0.3g氯苯甘醚(Chlorphenesin) 0.25g水81.07g藤黃酚0.5g苯乙烯/馬來酸酐共聚物，在水中40％鈉鹽 0.38g(SMA1000HNa，Atofina)
權利要求
1.局部用組合物，該組合物在含水相的生理可接受介質中含有至少一種氧化敏感性親水性活性成分和至少一種馬來酸酐共聚物，該共聚物含有一種或多種馬來酸酐共聚單體和一種或多種選自乙酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、含2-20個碳原子的烯烴和苯乙烯的共聚單體。
2.權利要求1的組合物，其特征在于所述的活性成分選自抗壞血酸和其衍生物，例如5，6-二-O-二甲基甲硅烷基抗壞血酸酯，d1-α-生育酚基d1-抗壞血酸基磷酸鉀鹽，抗壞血酸基磷酸鎂，抗壞血酸基磷酸鈉或抗壞血酸基糖苷；藤黃酚；和曲酸。
3.權利要求1或2的組合物，其特征在于所述的氧化敏感性親水性活性成分是抗壞血酸。
4.權利要求1-3任一項的組合物，其特征在于該共聚物的馬來酸酐單元是水解形式和堿性鹽的形式。
5.權利要求1-3任一項的組合物，其特征在于所述的氧化敏感性活性成分和共聚物同時在水相中。
6.權利要求1-5任一項所述的組合物，其特征在于所述的共聚物具有0.1-1的馬來酸酐單元的摩爾份數(shù)。
7.權利要求6的組合物，其特征在于該共聚物具有0.4-0.9的馬來酸酐單元的摩爾份數(shù)。
8.權利要求1-7任一項的組合物，其特征在于是該共聚物是苯乙烯和馬來酸酐以50/50比例的共聚物。
9.權利要求1-8任一項的組合物，其特征在于是該共聚物是以銨鹽或鈉鹽的形式的苯乙烯和馬來酸酐以50/50比例的共聚物。
10.權利要求1-9任一項的組合物，其特征在于相應于氧化敏感性親水性活性成分的馬來酸酐單元的摩爾比為0.005-10。
11.權利要求10的組合物，其特征在于相應于氧化敏感性親水性活性成分的馬來酸酐單元的摩爾比為0.01-1。
12.權利要求1-11任一項的組合物，其特征在于該共聚物以水相的0.1-40重量％的濃度存在。
13.權利要求12的組合物，其特征在于該共聚物以水相的0.1-10重量％的濃度存在。
14.馬來酸酐共聚物在穩(wěn)定氧化敏感性親水性活性成分中的用途，該共聚物含有一種或多種馬來酸酐共聚單體和一種或多種選自乙酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、含2-20個碳原子的烯烴和苯乙烯的共聚單體。
15.權利要求14的用途，其特征在于所述共聚物具有0.1-1的馬來酸酐單元的摩爾份數(shù)。
16.權利要求14的用途，其特征在于是該共聚物是以銨鹽或鈉鹽的形式的苯乙烯和馬來酸酐以50/50比例的共聚物。
17.權利要求14-16任一項的用途，其特征在該氧化敏感性親水性活性成分是抗壞血酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于局部使用的組合物，該組合物在含水相的生理可接受介質中含有至少一種氧化敏感性親水性活性成分和至少一種馬來酸酐共聚物，該馬來酸酐共聚物含有一種或多種馬來酸酐共聚單體和一種或多種選自乙酸乙烯酯、乙烯醇、乙烯吡咯烷酮、含2－20個碳原子的烯烴和苯乙烯的共聚單體。本發(fā)明還涉及上述馬來酸酐共聚物在穩(wěn)定氧化敏感性親水性活性成分、特別是在水相中的用途。
文檔編號A61K8/63GK1468594SQ0314943
公開日2004年1月21日 申請日期2003年6月19日 優(yōu)先權日2002年6月20日
發(fā)明者B·比亞特里, B 比亞特里 申請人:萊雅公司