專利名稱：：一種可在口腔中迅速崩解的片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種可在口腔內(nèi)迅速崩解的片劑，還涉及該片劑的制備方法。
背景技術(shù)：
：普通的固體口服制劑如片劑、膠囊等需要水才能服用，這給老年人、幼兒以及吞咽困難的患者帶來服用的困難。為解決上述問題，一種新的口服固體劑型，口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)研制成功，近年來陸續(xù)有產(chǎn)品上市?？谇槐澜馄脮r無需用水，在唾液作用下即可迅速完全崩解形成細顆粒，非常適合老年人、幼兒及那些有吞咽困難的人或特殊情況下不能得到水的患者用藥?，F(xiàn)有技術(shù)報道的口腔崩解片的制備方法主要有凍干法、粉未直接壓片法和濕法制粒法。美國專利5,631,023和5,976,577等公開了用凍干法制備口腔崩解片的方法，用凍干法制備的產(chǎn)品有GlaxoWellcome公司的商品名為“Zydis”的ondanserton等。用該方法制得的口腔崩解片崩解迅速，但硬度極低，且生產(chǎn)周期長，設(shè)備要求高。粉末直接壓片法是將藥物活性成分與泡騰劑、崩解劑、矯味劑以及潤滑劑等混合后直接以較小的壓力壓片。用此方法制備的口腔崩解片也可在口腔中快速崩解，且其制備成本較凍干法低，但粉末直接壓片法的實施可能仍受制于藥物活性成分的可壓性、流動性等條件。尤其當藥物活性成分含量較大時，有些藥物難以用此方法壓片成型。另外，粉末直接壓片也需使用特殊壓片設(shè)備及制備環(huán)境。美國專利申請20020001617公開了一種濕法制粒法，該法用噴霧干燥制粒，但有些藥物遇水不穩(wěn)定，不能應(yīng)用該方法制備。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的口腔崩解片的制備方法，即利用干法制粒所得到的顆粒制備口腔崩解片劑。本發(fā)明的另一個目的是提供利用本發(fā)明方法制得的口腔崩解片。為實現(xiàn)本發(fā)明的上述第一個目的，本發(fā)明的制備方法包括以下步驟干法制備藥物顆粒，所述的藥物顆粒包含藥物活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料；將上述步驟所得的藥物顆粒與藥學(xué)上可接受的顆粒外輔料在干混合器內(nèi)混合混勻；將上述步驟所得的混勻混合物在壓片機上壓片。藥物顆粒的干制備方法可采用藥物制劑中常用的滾壓法或重壓法，將藥物與輔料混勻后，用重壓設(shè)備將其壓成硬度適宜的薄片，再碾碎、過篩、整粒。所說的輔料包括稀釋劑和干粘合劑等。稀釋劑選自纖維素、多元糖醇及淀粉。纖維素選自微晶纖維素、粉狀纖維素、低取代度羥丙基纖維素以及羧甲基纖維素的一種或多種混合。纖維素優(yōu)選微晶纖維素，包括各種型號PH101，PH102，PH301，PH302，KG801。多元糖醇選自D-甘露糖醇、木糖醇、以及麥芽糖醇的一種或多種混合。淀粉選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠化淀粉和預(yù)膠化淀粉的一種或多種混合。當制備干顆粒的物料粘性較小時，也可考慮添加適量干粘合劑。干粘合劑選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、支鏈淀粉、明膠、糊精、果膠、阿拉伯膠以及甲基纖維素。粘合劑在干顆粒中所占的比例為1～10％。顆粒外輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、矯味劑和著色劑。稀釋劑選自多元糖醇，包括D-甘露糖醇、木糖醇、以及麥芽糖醇的一種或多種混合。其中優(yōu)選D-甘露糖醇。甘露糖醇采用噴霧制粒獲得的球形顆粒，顆粒直徑為200μm～500μm，大于500μm的粒子易引起口腔內(nèi)的砂礫感。崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈉或低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種混合。微晶纖維素包括各種型號PH101，PH102，PH301，PH302，KG801，其中優(yōu)選PH102，PH301及PH302。潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸及微?；木垡叶?。助流劑選自沉淀二氧化硅。甜味劑選自阿司巴甜、安賽蜜、糖精鈉。矯味劑包括香橙、檸檬、薄荷等各種粉末香精中的一種或兩種混合。著色劑選自食品色淀、β-胡蘿卜素、核黃素以及二氧化鈦。為實現(xiàn)本發(fā)明的另一個目的，本發(fā)明的片劑包括干法制粒得到的活性成分顆粒和顆粒外輔料。其中干藥物顆粒所占的比例為(以片重計)1～90％，優(yōu)選20～60％。干顆粒中的稀釋劑所占的比例為1～70％，優(yōu)選10～50％。顆粒外輔料中的稀釋劑所占的比例(以片重計)為1～90％，優(yōu)選10～50％；崩解劑的比例(以片重計)為1～90％，優(yōu)選5～50％。片劑的硬度通常為2～7kg，此硬度可以滿足工業(yè)規(guī)模的包裝、運輸及貯存的需要。本發(fā)明片劑質(zhì)量的考察包括硬度、崩解時間和溶出度。其中硬度及溶出度的測定只需采用通用的考察方法即可。崩解時間的測定方法為現(xiàn)有技術(shù)的改進方法?？谇槐澜馄瑒┩趲资雰?nèi)即可崩解，有些在5～20秒內(nèi)即可崩解。一般的崩解度測定方法，如中國藥典2000年版二部崩解時限檢查法采用升降式崩解儀，將藥片放入吊籃中，浸入1000ml燒杯中，燒杯內(nèi)盛有溫度為37℃±1℃的水，吊籃在水中上下移動距離為55mm±2mm，往返頻率為每分鐘30～32次。由于此常規(guī)的崩解度測定方法使用大量水，且吊籃上下移動速度很快，使片劑崩解非常迅速，在測定口腔崩解片崩解時間時，由于崩解太快而使崩解時間難以描述。有些口腔崩解片在大量水中可快速崩解，而實際在口腔中應(yīng)用時由于唾液量很少并不能達到這一崩解速度，因此一般的崩解度測定法并不能真正反映口腔崩解片在口腔中的崩解行為，也難以證明其質(zhì)量。本發(fā)明采用的崩解度測定裝置是中國藥典2000年版二部溶出度測定儀，以及中國藥典2000年版二部崩解度測定儀吊籃，并將吊籃裝上適當?shù)幕@軸，籃軸為不銹鋼做成，直徑為9.4～10.1mm。本發(fā)明的崩解度測定方法是將吊籃通過籃軸安裝到溶出度測定儀上，浸入溶出儀燒杯中，杯內(nèi)放有750ml或900ml溫度為37℃±1℃的水，測定時不同品種可選擇相適宜的轉(zhuǎn)速以按近口中崩解時間為宜，可用秒表計時或利用溶出度儀計時裝置，觀察到片劑顆粒全部通過篩網(wǎng)時為崩解時間。作為控制片劑質(zhì)量的方法時，取藥片6片，分別置于吊籃的玻璃管中，啟動溶出度測定儀，各片均應(yīng)在規(guī)定的時間限度內(nèi)全部崩解。當片劑中含有泡騰劑時可使用改進的吊籃，即將吊籃玻璃管部分全部換成篩網(wǎng)(10目篩)，其它操作相同。本發(fā)明的優(yōu)點在于，本發(fā)明所使用的干法制粒壓片，即保留了粉末直接壓片法所具有的操作簡便、迅速的優(yōu)點，而且改善了原料的流動性及可壓性，使制備工藝更為合理，制備的片劑質(zhì)量更加優(yōu)越。該片劑可以在口腔中在不到1分鐘內(nèi)迅速崩解，且口感良好。此外，該片劑還具有適合于包裝、運輸及貯存的硬度。具體實施例方式實施例1阿莫西林口腔崩解片及其制備表1.該片劑的組分及其含量將上述配方中的阿莫西林與粒內(nèi)微晶纖維素混勻，用GK-70型干法制粒機制粒，顆粒粒度為200～300μm。將整粒后的顆粒與其它輔料按處方量混勻，壓片。表2給出以上方法制備的片劑的基本特性。其中崩解時間以兩種方法測定，一種是志愿意者口試，另一方法為前述崩解度測定法。表2.該片劑的基本特性實施例2阿莫西林克拉維酸鉀口腔崩解片及其制各表3.該片劑的組分及其含量將上述配方中的阿莫西林、克拉維酸鉀與粒內(nèi)微晶纖維素混勻，用GK-70型干法制粒機制粒，顆粒粒度為200～300μm。將整粒后的顆粒與其它輔料按處方量混勻，壓片。表4給出以上方法制備的片劑的基本特性。其中崩解時間以兩種方法測定，一種是志愿意者口試，另一方法為前述崩解度測定法。表4.該片劑的基本特性權(quán)利要求1.一種制備可在口腔中迅速崩解的片劑的方法，包括以下步驟干法制備活性成分顆粒，所述的顆粒包括藥物活性成分、藥學(xué)上可接受的干粘合劑和稀釋劑；將上述步驟所得的活性成分顆粒與藥學(xué)上可接受的顆粒外輔料在干混合器內(nèi)混合混勻；將上述步驟所得的混勻混合物在壓片機上壓片。2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的活性成分顆粒是通過滾壓法或重壓法制得。3.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的藥物活性成分為一切適合口服，并可在口腔中迅速崩解的藥物活性成分。4.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的藥物活性成分為β-內(nèi)酰胺類抗生素或β-內(nèi)酰胺類抗生素與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合物。5.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的藥物顆粒的重量為片重的1～90％。6.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的藥物顆粒的重量為片重的20～60％。7.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的稀釋劑選自由纖維素、多元糖醇和淀粉組成的集合。8.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的干粘合劑選自由羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、支鏈淀粉、明膠、糊精、果膠、阿拉伯膠和甲基纖維素組成的集合。9.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的稀釋劑在干顆粒中所占的重量比為1～70％，粘合劑在干顆粒中所占的重量比為1～10％。10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所說的稀釋劑在干顆粒中所占的重量比為10～50％。11.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所說的纖維素為微晶纖維素、粉狀纖維素、低取代度羥丙基纖維素和羧甲基纖維素的一種或多種的混合。12.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所說的多元糖醇為D-甘露糖醇、木糖醇和麥芽糖醇的一種或多種的混合。13.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所說的淀粉選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、部分預(yù)膠化淀粉和預(yù)膠化淀粉的一種或多種的混合。14.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所說的顆粒外輔料包括稀釋劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、矯味劑和著色劑。15.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的稀釋劑為D-甘露糖醇、木糖醇和麥芽糖醇中的一種或多種的混合。16.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的崩解劑為微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羧甲基纖維素鈉和低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種混合。17.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的潤滑劑為硬脂酸鎂、硬脂酸或微?；木垡叶?。18.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的助流劑為沉淀二氧化硅。19.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的甜味劑為阿司巴甜、安賽蜜或糖精鈉。20.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的矯味劑為香橙、檸檬和薄荷中的一種或兩種混合。21.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的著色劑為食品色淀、β-胡蘿卜素、核黃素或二氧化鈦。22.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的稀釋劑占片重的1～90％。23.權(quán)利要求22所述的方法，其特征在于所說的稀釋劑占片重的10～50％。24.權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于所說的崩解劑占片重的1～90％。25.權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于所說的崩解劑占片重的5～50％。26.通過權(quán)利要求1至25所述方法中的任意一種所制得的片劑。全文摘要本發(fā)明公開了一種可在口腔中迅速崩解的片劑及其制備方法。該方法采用干法制粒壓片，既保留了粉末直接壓片法所具有的操作簡便、迅速的優(yōu)點，又改善了原料的流動性及可壓性，使制備工藝更為合理。用本發(fā)明方法制備的片劑在口腔中不到1分鐘內(nèi)迅速崩解，且口感良好，適于包裝、運輸及貯存的硬度。文檔編號A61K47/34GK1565425SQ03137750公開日2005年1月19日申請日期2003年6月24日優(yōu)先權(quán)日2003年6月24日發(fā)明者劉方,甘行之,萬祖國,任愛國,王晉申請人:北京康諾偉業(yè)醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司