專利名稱：可局部給藥和持續(xù)釋放的膠漿劑抗菌組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可局部給藥并持續(xù)釋放的膠漿劑抗菌組合物及其制備方法，該藥物能夠長時間作用于給藥部位，并且沒有明顯的異物感。本發(fā)明尤其涉及對牙周袋和冠周盲袋以及鼻腔和耳內(nèi)給藥、用于治療牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的膠漿劑。
為了治療厭氧菌導(dǎo)致的疾病，特別是為了有效地治療牙周病及冠周炎，需要采取有效的措施消滅受感染部位的致病菌。
例如，對于牙周病，目前已有的治療方法包括物理治療和化學(xué)治療。物理治療一般需要由口腔醫(yī)生借助儀器進(jìn)行，并需要由患者通過堅持刷牙配合治療，但是這種物理治療往往難以觸及深層部位的細(xì)菌，并且受牙齒解剖結(jié)構(gòu)的限制。為了彌補(bǔ)這一缺陷，人們采用化學(xué)方法對牙周病進(jìn)行治療。目前通常采用的化學(xué)治療方法包括用抗菌素溶液沖洗患處以及全身抗菌素治療。所用抗菌素包括例如甲硝唑、替硝唑、奧硝唑、氨芐青霉素、阿莫西林、紅霉素、四環(huán)素等。但是沖洗抗菌素對于殺滅引起牙周病的細(xì)菌效果有限，因?yàn)榭咕夭荒艿竭_(dá)深層感染部位或者不能作用足夠長的時間，而全身抗菌素治療雖然對于治療牙周病是有效的，但是為了在感染區(qū)維持有效濃度，需要大劑量給藥，這就引起了不希望的副作用，例如出現(xiàn)強(qiáng)烈的胃腸道反應(yīng)，藥物經(jīng)肝腎代謝引起對肝腎功能的損害，耐藥菌和破壞腸道細(xì)菌平衡，同時造成藥物的相對浪費(fèi)。同樣的問題也出現(xiàn)在冠周炎等厭氧菌感染的治療中。
為了克服上述缺陷，有人開發(fā)出了多種局部治療方案。例如，US 5599553公開了由二甲四環(huán)素鹽酸鹽和聚己酸內(nèi)酯以條帶形式組成的藥物制劑，該制劑可以在牙周袋中釋放活性物質(zhì)7天。但是，待藥物完全釋放后，必須將聚己酸內(nèi)酯除去，因?yàn)樗隗w內(nèi)的分解需要很長時間。US 4933182公開了含有一種或多種物質(zhì)的聚合物微粒分散成可溶于水的聚合物的連續(xù)相的藥物制劑，其優(yōu)點(diǎn)是能夠獨(dú)立釋放活性物質(zhì)并且不會使病人感覺不愉快，但是其缺點(diǎn)在于需要經(jīng)常給藥，因?yàn)樗幬镝尫艃H持續(xù)6小時。US 4175326公開了由乙酸纖維素組成的中空纖維中含有活性物質(zhì)的藥物制劑，但是將這一制劑對牙周袋定量給藥是不便的。
現(xiàn)有技術(shù)還公開了其它治療方案。例如，解放軍第518醫(yī)院曾經(jīng)將替硝唑制成復(fù)方膠漿劑，用于觀察其在中老年牙周疾患治療中的效果(總裝備部醫(yī)學(xué)學(xué)報，2000年3月第2卷第1期第34-35頁；中國藥房，2000年第11卷第2期第68頁)。所述膠漿劑以替硝唑、醋酸洗必泰為主藥，輔以高分子材料PVA17-88和甘油等制成。該藥物為具有一定粘附性的緩釋劑型，以含漱的方式對患者進(jìn)行治療。由其公開的內(nèi)容可見，該制劑的優(yōu)點(diǎn)在于兩種藥物合用對治療口腔炎癥具有協(xié)同作用，以PVA為載體制成的膠漿劑可附著于口腔粘膜和牙齦，形成一層薄膜，緩慢釋放藥物，延長滯留時間。但是，該制劑的用法與漱口水相同，含漱時間為2分鐘。為了盡量延長藥效，一般每次含漱后，至少30分鐘內(nèi)不喝水，不進(jìn)食，不用清水復(fù)漱。這一制劑的缺點(diǎn)在于制劑中替硝唑的含量僅為0.05％，濃度較低，再加之口腔內(nèi)唾液的稀釋，不能長時間的維持有效的殺菌濃度，導(dǎo)致使用次數(shù)較多。另外，PVA為不能降解的高分子，因此，不利于牙周袋的愈合。
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明經(jīng)過大量深入的研究，開發(fā)出一種可供局部給藥、作用時間長、無異物感并且無需取出的膠漿劑抗菌組合物，尤其是對牙周袋和冠周盲袋內(nèi)給藥、用于治療牙周炎和冠周炎的膠漿劑。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種可供局部給藥、作用時間長、無異物感并且無需取出的膠漿劑抗菌組合物，尤其是對牙周袋、冠周盲袋和耳鼻內(nèi)給藥、用于治療牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的膠漿劑。
本發(fā)明另一目的是提供膠漿劑抗菌組合物的制備方法。
本發(fā)明另一目的是提供膠漿劑抗菌組合物在制備治療牙周、冠周、鼻腔和耳內(nèi)感染藥物中的應(yīng)用。對本發(fā)明的描述本發(fā)明提供了可局部給藥并持續(xù)釋放的膠漿劑抗菌組合物，該組合物含有抗厭氧菌活性物質(zhì)、粘附劑和增溶劑。
本發(fā)明還提供了膠漿劑抗菌組合物的制備方法，該方法包括將所述組分按常規(guī)方法混合。
在本發(fā)明中，所述“抗厭氧菌活性物質(zhì)”選自例如硝基咪唑類，如替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奧硝唑或班硝唑(bamnidazole)等及其組合；大環(huán)內(nèi)酯類，如螺旋霉素及其衍生物、羅紅霉素、交沙霉素、麥迪霉素、紅霉素、克拉霉素等或其組合；頭孢菌素類，如頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢拉定、頭孢哌酮、頭孢甲肟、氨曲南等或其組合；青霉素類，如阿莫西林等；氨基糖苷類，新霉素、核糖霉素等；四環(huán)素類，如土霉素、四環(huán)素及其衍生物、米諾環(huán)素等或其組合；酰胺醇類，氯霉素、甲砜霉素等；以及其他抗菌活性成分，如阿奇霉素、林可霉素、粘霉素、多粘菌素類、萬古霉素、桿菌肽等，以及上述各活性物質(zhì)的任意組合。優(yōu)選的是硝基咪唑類，如替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奧硝唑或班硝唑(bamnidazole)等及其組合。最優(yōu)選的是替硝唑。在本發(fā)明組合物中，活性物質(zhì)的含量以組合物總重量計，為0.01％至40％重量比，優(yōu)選0.05％至20％重量比，最優(yōu)選為0.1％至10％重量比。
在本發(fā)明中，所述“粘附劑”為可生物降解粘附劑，選自纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、甲基羥乙基纖維素(MHEC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)等或其組合；聚酯類，如聚乳酸、聚羥基乙酸以及他們的共聚物；聚原酸酯；聚氰基丙烯酸酯；聚氨基酸及其衍生物，如聚谷氨酸及其衍生物等，或者上述粘附劑的組合。優(yōu)選的是羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素以及聚乳酸、聚羥基乙酸以及他們的共聚物等，或其組合。最優(yōu)選的是羧甲基纖維素鈉，其對粘膜的粘附力很強(qiáng)。與PVA17-88相比，PVA17-88是不能被生物降解的，而羧甲基纖維素鈉可以被生物降解。在本發(fā)明組合物中，粘附劑的含量以組合物總重量計，為0.01％至20％重量比，優(yōu)選為0.1％至10％重量比，最優(yōu)選為0.3％至8％重量比。
對于耳鼻內(nèi)應(yīng)用的膠漿劑組合物，所用粘附劑可以是可生物降解的和/或非生物降解的粘附劑。
在本發(fā)明中，所述“增溶劑”選自十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀、月桂酸鉀、十二烷基磺酸鈉、月桂醇聚氧乙烯醚、十四醇聚氧乙烯醚、丁二酸二辛基磺酸鈉、對十二烷基苯磺酸鈉、氯化十二烷基胺、吐溫、司盤。優(yōu)選的是十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀、月桂酸鉀、十二烷基磺酸鈉。最優(yōu)選的是十二烷基硫酸鈉。使用十二烷基硫酸鈉可以大大提高本發(fā)明硝基咪唑類活性成分的溶解度，使得活性物質(zhì)可以達(dá)到長時間作用的有效濃度。在本發(fā)明組合物中，增溶劑的含量以組合物總重量計，為0.1％至10％重量比，優(yōu)選為0.5％至8％重量比，最優(yōu)選為0.5％至6％重量比。
此外，在本發(fā)明組合物中還可以含有適量矯味劑，例如薄荷香精、檸檬香精、香蕉香精、水果香精、草莓香精、蘋果香精、西瓜香精等。
在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述膠漿劑在1000毫升中含有替硝唑0.5克至10克、CMC-Na 1.5克至150克、十二烷基硫酸鈉10克至40克、矯味劑適量和余量的蒸餾水。
在本發(fā)明另一實(shí)施方案中，所述膠漿劑在1000毫升中含有奧硝唑0.1克至10克、CMC-Na 1.5至150克、十二烷基硫酸鈉10克至40克、矯味劑適量和余量的蒸餾水。
在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述膠漿劑在1000毫升中含有替硝唑5克、CMC-Na15克、十二烷基硫酸鈉20克、矯味劑適量和余量的蒸餾水。
與已知的含漱用膠漿劑不同，由于本發(fā)明的膠漿劑是用于向牙周袋內(nèi)等病灶深處給藥，又需要藥物可以長時間發(fā)生作用，同時還需要避免造成給藥部位的異物感，因此對組合物中活性物質(zhì)的含量、粘附劑和增溶劑等輔料的選擇進(jìn)行了深入研究。
在本發(fā)明的膠漿劑中，為了達(dá)到活性成分持續(xù)釋放的效果，申請人特別選擇使用CMC-Na等原料作為粘附劑，這些粘附劑對粘膜的附著力強(qiáng)，同時可以生物降解。此外，選擇十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀、月桂酸鉀、十二烷基磺酸鈉等作為增溶劑可以大大增加活性物質(zhì)如替硝唑的溶解度，以提高膠漿劑中活性物質(zhì)的含量，從而達(dá)到活性成分長時間維持有效殺菌濃度的目的。
正是基于上述研究，本發(fā)明人完成了本發(fā)明。按照本發(fā)明制備得到的膠漿劑抗菌組合物可以局部放置到受厭氧菌感染的深部，例如牙周袋、冠周盲袋、鼻腔、耳內(nèi)等。同時本發(fā)明制劑具有良好的延效作用。例如，在將替硝唑膠漿劑直接給到牙周袋中時，其有效殺菌濃度維持在25小時以上。此外，本發(fā)明膠漿劑組合物對患處給藥不造成異物感，并且無需取出。
本發(fā)明的膠漿劑抗菌組合物是通過如下方法制備的將增溶劑溶解在蒸餾水中，加入抗菌活性成分，攪拌，再加入粘附劑，必要時，可以進(jìn)行加熱，并根據(jù)需要在攪拌下加入其他輔料，攪拌均勻即得成品。
下面將通過具體的實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
本發(fā)明在牙周袋中的有效濃度維持時間在25小時以上，而現(xiàn)有技術(shù)只能維持不到4小時。本發(fā)明每日給藥1次，而現(xiàn)有技術(shù)要每日6次含漱。同時治療效果具有顯著性差異。
表1、本發(fā)明膠漿劑在牙周袋中不同時間的活性成分含量
本發(fā)明在牙周袋中活性成分有效濃度維持時間在25小時以上。治療牙周膿腫實(shí)驗(yàn)方法本實(shí)驗(yàn)納入60例，采用隨機(jī)分組的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。1.納入標(biāo)準(zhǔn)(1)男女不限，年齡18-70歲。(2)口腔內(nèi)至少有一處牙周膿腫。(3)在本次患病期間及發(fā)病前3天內(nèi)未使用抗菌或抗炎藥物。(4)本次患病前2周內(nèi)受試牙無局部用藥。(5)本次發(fā)病不超過5天。(6)沒有使用有配伍禁忌的藥物。2.給藥方法和膠漿劑濃度將本發(fā)明膠漿劑給到牙周袋內(nèi)，每天1次，膠漿劑濃度為0.5％?，F(xiàn)有技術(shù)每天含漱6次，含漱時間為2分鐘，含漱后盡量在30分鐘內(nèi)不再用清水復(fù)漱。膠漿劑濃度為0.05％。3.觀察指標(biāo)和方法在用藥前和用藥第2天(只用2天)及用藥后第5天分別在同一部位測量牙周袋深度、膿腫范圍、出血指數(shù)、自發(fā)痛、咬合痛、不良反應(yīng)等指標(biāo)。4.療效評定指標(biāo)顯效疼痛基本消失或膿腫范圍(AA)、牙周袋深度(PD)和出血指數(shù)(BI)均減少≥30％。有效疼痛減輕或消失或AA、PD、BI均減少≥20％但＜30％，或AA減少≥30％，或PD減少≥30％，或BI均減少≥30％。進(jìn)步疼痛減輕或AA減少＜20％，或PD減少＜20％，或BI均減少＜20％。無效疼痛沒有減輕甚至加重，AA、PD、BI無減少或增加。5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表2、觀察60例牙周膿腫患者用藥前后各項指標(biāo)的變化(X±S)本發(fā)明組(n＝30)現(xiàn)有技術(shù)組(n＝30)觀察指標(biāo)治療前 治療后 治療前 治療后PD 5.32±0.23 4.62±0.17 4.73±0.20 4.51±0.19BI 3.82±1.18 1.98±0.69 3.54±1.05 3.25±0.57AA 80.2±27.9 14.2±17.8 73.3±27.0 69.7±16.5自發(fā)痛 2.6(80％)0.2(10％)1.82(78％) 1.63(70％)(均值，發(fā)生率)咬合痛4.6(100％) 0.6(23％) 4.01(100％) 3.76(92％)(均值，發(fā)生率)實(shí)驗(yàn)組有明顯的療效，實(shí)驗(yàn)組同對照組比較P＜0.05，兩組有顯著性差異。
表3、兩組總療效比較組別 例數(shù) 顯效有效 進(jìn)步 無效實(shí)驗(yàn)組 30 25(83.3％) 3(10％)1(3.3％)1(3.3％)對照組 30 1(3.3％)5(16.7％) 12(40％)12(40％)治療急性冠周炎實(shí)驗(yàn)方法本實(shí)驗(yàn)納入68例，采用隨機(jī)分組的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。1.納入標(biāo)準(zhǔn)(1)男女不限，年齡18-40歲。(2)下頜第三磨牙阻生。牙冠完整。(3)患有急性下頜第三磨牙冠周炎。(4)本次患病期間及發(fā)病前3天內(nèi)未使用抗菌及抗炎藥物。(5)本次患病前2周內(nèi)受試牙無局部用藥。(6)本次發(fā)病不超過5天。(7)具有明顯描述不適癥狀的能力。2.給藥方法和膠漿劑濃度將本發(fā)明膠漿劑給到冠周盲袋內(nèi)，每天1次，膠漿劑濃度為0.5％。現(xiàn)有技術(shù)每天含漱6次，含漱時間為2分鐘，含漱后盡量在30分鐘內(nèi)不再用清水復(fù)漱。膠漿劑濃度為0.05％。3.觀察指標(biāo)和方法在用藥前和用藥第2天(只用2天)及用藥后第5天分別觀測疼痛、吞咽痛、腫脹、盲袋溢膿、壓痛等指標(biāo)。4.療效評定標(biāo)準(zhǔn)(1)痊愈所有癥狀及體征完全消失，患者無不適反應(yīng)。(2)顯效疼痛、壓痛、腫脹、溢膿緩解度達(dá)二級別或有兩項完全消失。(3)有效疼痛、壓痛、腫脹、溢膿緩解度達(dá)一級別，或盲袋溢膿消失。(4)無效各項觀察指標(biāo)無明顯緩解或加重。5.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表4、觀察68例急性冠周炎患者用藥前后各項指標(biāo)的變化
注表4中1表示按照患者主訴疼痛的感覺和耐受程度劃分的級別進(jìn)行統(tǒng)計的均值，分值越高表示疼痛越嚴(yán)重。
實(shí)驗(yàn)組有明顯的療效，實(shí)驗(yàn)組同對照組比較P＜0.05，兩組有顯著性差異。
使用本發(fā)明膠漿劑治療組的患者，在治療前腫脹程度平均為+++，腫脹發(fā)生率為100％，經(jīng)治療后，所有患者腫脹程度減輕，其中30％腫脹消除。使用現(xiàn)有技術(shù)膠漿劑治療組的患者，在治療前腫脹程度平均為+++，腫脹發(fā)生率為100％，經(jīng)治療后，該組患者的腫脹程度沒有顯著變化。
使用本發(fā)明膠漿劑治療組的患者，在治療前溢膿程度平均為++，溢膿發(fā)生率為100％，經(jīng)治療后，所有患者溢膿程度減輕，其中70％溢膿消除。使用現(xiàn)有技術(shù)膠漿劑治療組的患者，在治療前溢膿程度平均為++，溢膿發(fā)生率為100％，經(jīng)治療后，該組患者的溢膿程度沒有顯著變化。
表5、兩組總療效比較組別 例數(shù) 痊愈 顯效 有效 無效實(shí)驗(yàn)組3611(30.56％) 24(66.67％) 1(2.8％) 0對照組32 0 2(6.25％)6(18.75％) 24(75％)表6、本發(fā)明膠漿劑與現(xiàn)有技術(shù)膠漿劑的比較
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明對于牙周炎中牙周膿腫急性期病人，單獨(dú)使用本發(fā)明產(chǎn)品，每天給藥1次，連續(xù)給藥2天，顯效率83.3％。有效率為96.7％。對于急性冠周炎患者，連續(xù)給藥2天，總有效率為100％。通過用本發(fā)明膠漿劑治療，絕大部分冠周炎患者免于切開引流手術(shù)，不用再全身給藥。
此外，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的膠漿劑對牙周袋和冠周袋內(nèi)給藥不會造成異物感，并且將藥物放入牙周袋和冠周袋內(nèi)后無需取出，從而避免了對病患部位的刺激。
權(quán)利要求
1.可局部給藥并持續(xù)釋放的膠漿劑抗菌組合物，該組合物含有抗厭氧菌活性物質(zhì)、粘附劑和增溶劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗厭氧菌活性物質(zhì)選自替硝唑、甲硝唑、尼莫唑、奧硝唑或班硝唑及其組合。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中所述抗厭氧菌活性物質(zhì)在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.01％至40％。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述抗厭氧菌活性物質(zhì)在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.05％至20％。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所述抗厭氧菌活性物質(zhì)在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.1％至10％。
6.權(quán)利要求1-5中任何一項的組合物，其中所述粘附劑為可生物降解的粘附劑。
7.權(quán)利要求1-5中任何一項的組合物，其中所述粘附劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素以及聚乳酸、聚羥基乙酸以及他們的共聚物，或其組合。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述粘附劑選自羧甲基纖維素鈉。
9.權(quán)利要求8的組合物，其中所述粘附劑在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.01％至20％。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述粘附劑在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.1％至10％。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述粘附劑在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.3％至8％。
12.權(quán)利要求1-5中任何一項的組合物，其中所述增溶劑選自十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉、十六烷基硫酸鈉、硬脂酸鉀、辛烷基磺酸鈉、辛烷基硫酸鈉、油酸鉀、月桂酸鉀、十二烷基磺酸鈉。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中所述增溶劑在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.1％至10％。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述增溶劑在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.5％至8％。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述增溶劑在本發(fā)明組合物中的含量以組合物總重量計，為0.5％至6％。
16.權(quán)利要求1-15中任何一項的組合物，所述組合物還含有矯味劑。
17.權(quán)利要求1的組合物，其中所述膠漿劑在1000毫升中含有替硝唑0.5克至10克、羧甲基纖維素鈉1.5克至150克、十二烷基硫酸鈉10克至40克、矯味劑適量和余量的蒸餾水。
18.權(quán)利要求1的組合物，其中所述膠漿劑在1000毫升中含有奧硝唑0.1克至10克、羧甲基纖維素鈉1.5至150克、十二烷基硫酸鈉10克至40克、矯味劑適量和余量的蒸餾水。
19.權(quán)利要求1的組合物，其中所述膠漿劑在1000毫升中含有替硝唑5克、羧甲基纖維素鈉15克、十二烷基硫酸鈉20克、矯味劑適量和余量的蒸餾水。
20.權(quán)利要求1-19中任何一項的膠漿劑抗菌組合物的制備方法，該方法包括將所述組分按常規(guī)方法混合。
21.權(quán)利要求1-19中任何一項的膠漿劑抗菌組合物在制備治療牙周、冠周、鼻腔和耳內(nèi)感染藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及可局部給藥并持續(xù)釋放的膠漿劑抗菌組合物及其制備方法，該藥物能夠長時間作用于給藥部位，并且沒有明顯的異物感。本發(fā)明尤其涉及對牙周袋和冠周盲袋以及鼻腔和耳內(nèi)給藥、用于治療牙周炎、冠周炎和耳鼻感染的膠漿劑。
文檔編號A61P31/00GK1457766SQ03137728
公開日2003年11月26日 申請日期2003年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月23日
發(fā)明者李麗 申請人:李麗