專利名稱：可升華持續(xù)釋放傳遞系統(tǒng)和其制造方法
可升華持續(xù)釋放傳遞系統(tǒng)和其制造方法
本申請(qǐng)案主張2006年12月22日申請(qǐng)的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)案第 60/753,114號(hào)的權(quán)利，所述文獻(xiàn)是以引用的方式全部并入本文中。
背景技術(shù)：
在過(guò)去幾十年中，在用于控制釋放生物活性化合物的生物可蝕性基 質(zhì)領(lǐng)域中已進(jìn)行廣泛研究。這些系統(tǒng)備受關(guān)注的原因在于其不僅提供 治療性化合物的持續(xù)釋放，從而增加患者依從性，而且其消除在藥物耗 盡后回收載體系統(tǒng)的需要。
用于這些基質(zhì)的最常見(jiàn)材料為可生物降解聚合物，其經(jīng)制造為可植 入裝置或含藥物的聚合物微粒的懸浮液形式。預(yù)期用作基質(zhì)的合成聚合 物包括由聚乳酸或乳酸與乙醇酸的共聚物、聚酸酐、聚酰胺、聚原酸酯 和聚磷腈構(gòu)成的聚合物(例如參看美國(guó)專利第4,389,330號(hào)；美國(guó)專利第 4,093,709號(hào)；美國(guó)專利第4,138,344號(hào)；和Smith等人，充遂,欽錄送伊 論Udv. />wg/)e/. ， 1990)。也眾所周知生物來(lái)源的可生物降解聚
合物，例如Yamahim在美國(guó)專利第4，855，134號(hào)中揭示a-干擾素從明膠、 膠原蛋白和白蛋白的基質(zhì)中持續(xù)釋放。Woiszwillo在美國(guó)專利第 5,578,709中教示由脫水交聯(lián)蛋白質(zhì)或多糖構(gòu)成的基質(zhì)用于釋放許多類 型的藥物(包括大分子)的用途。透明質(zhì)酸也已經(jīng)交聯(lián)且用作用于藥物 傳遞應(yīng)用的可降解溶脹聚合物(Delia Valle等人的美國(guó)專利第4，957，744 號(hào))。
也已揭示非聚合物原位形成植入系統(tǒng)(Dimn的美國(guó)專利第5,736,152 號(hào)和Tipton和Holl的美國(guó)專利第5，747，058號(hào))。在這些系統(tǒng)中，將非 聚合物、可生物降解載體材料溶解于藥物已分散或溶解于其中以形成液 體的有機(jī)溶劑中。在注射于體內(nèi)之后，有機(jī)溶劑消散，從而產(chǎn)生固體植 入物，藥物從所述固體植入物中釋放。所揭示的示范性非聚合物載體為膽固醇和其衍生物、各種脂肪酸和脂肪酸醇、磷脂和其衍生物、乙酸異 丁酸蔗糖酯和長(zhǎng)鏈脂肪酸酰胺。也己描述利用以甘油三酯為主的基質(zhì)、 脂肪酸的寡甘油酯和用鋁單脂肪酸酯膠凝的各種植物油(芝麻油、大豆
油、花生油等)或合成油(miglyol)的其它非聚合物植入物(美國(guó)專利 第5,411,951號(hào)、美國(guó)專利第5,628,993號(hào)和美國(guó)專利第5,352,662號(hào))。
蛋白質(zhì)、肽、多肽和其它蛋白質(zhì)物質(zhì)(例如，病毒、抗體)(在本文 中通稱為蛋白質(zhì))在預(yù)防、治療和診斷疾病中具有作為治療劑的極大效 用。不幸的是，這些分子具有有限穩(wěn)定性，且易于化學(xué)降解(例如，通 過(guò)脫酰胺作用、氧化作用、水解作用、二硫鍵交換和手性氨基酸殘基的 外消旋作用)和物理降解(例如，通過(guò)變性、聚集和沉淀)，通常導(dǎo)致喪 失生物活性。因此，毫不意外的是，由現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)傳遞這些分子僅得 到有限成功。舉例來(lái)說(shuō)，由于在基質(zhì)侵蝕期間形成的酸性環(huán)境和/或由于 因吸附于聚酯基質(zhì)表面上而引起的分子的物理降解，蛋白質(zhì)從以聚酯為 主的植入物和微球中的傳遞通常使其化學(xué)滅活。在其它情況下，水的存 在或基質(zhì)的部分親水性使得難以保證在原位或在可能與水接觸和吸收水 的環(huán)境(例如皮下空間)中不會(huì)出現(xiàn)水介導(dǎo)的降解和/或變性過(guò)程。此外， 盡管油性傳遞媒劑理論上可保護(hù)蛋白質(zhì)藥物免于水性降解路徑(水解作 用、脫酰胺作用、外消旋作用等)，但許多媒劑自身在有限程度上呈親水 性且在體溫下不穩(wěn)定。舉例來(lái)說(shuō)，液態(tài)植物油存儲(chǔ)在生理溫度下可導(dǎo)致 形成兩性反應(yīng)性物質(zhì)(例如游離脂肪酸和過(guò)氧化物)(由痕量的各種金屬 離子(例如銅或鐵)的存在而加速的過(guò)程)，其轉(zhuǎn)而會(huì)催化許多蛋白質(zhì)的 氧化性降解反應(yīng)或結(jié)構(gòu)降解反應(yīng)。
另外，由于某些藥物(例如細(xì)胞毒性劑)在通常用于實(shí)現(xiàn)從片劑或 膠囊中持續(xù)釋放的賦形劑中的高反應(yīng)性(低穩(wěn)定性)，其目前不能開發(fā)為 控制釋放口服醫(yī)藥產(chǎn)品形式。由于血漿水平迅速波動(dòng)，因此替代性的非 經(jīng)腸傳遞(通常在凍干物質(zhì)復(fù)水后)或立即釋放口服調(diào)配物可呈現(xiàn)功效 或毒性問(wèn)題。如果每天需要多次注射或多個(gè)片劑/膠囊，那么可產(chǎn)生便利性和依從性問(wèn)題。
因此，需要開發(fā)可克服現(xiàn)有技術(shù)的這些限制的組合物、裝置或系統(tǒng)。
這些組合物應(yīng)在室溫與體溫下(即在25"C和37"C下)長(zhǎng)期保持活性化合 物的穩(wěn)定性，且提供活性劑(例如反應(yīng)性或不穩(wěn)定生物活性治療劑)的 持續(xù)釋放。

發(fā)明內(nèi)容
已發(fā)明新穎的化學(xué)惰性藥物傳遞系統(tǒng)，其通過(guò)周圍基質(zhì)材料的升華、
而非通過(guò)溶解、水解或化學(xué)驅(qū)動(dòng)基質(zhì)侵蝕來(lái)提供生物活性劑在活體內(nèi)的
持續(xù)釋放?；|(zhì)材料通常實(shí)質(zhì)上不溶于水且呈化學(xué)惰性，其具有很小或 不具有氧化或水解反應(yīng)性。因此，盡管可能將存在至少一些初始擴(kuò)散藥
物釋放，和通過(guò)由常規(guī)溶解或化學(xué)降解機(jī)制產(chǎn)生的基質(zhì)侵蝕引起的隨后 部分藥物釋放，但大量且通常實(shí)質(zhì)上所有治療劑的釋放是由本發(fā)明的組
合物實(shí)現(xiàn)，而不依賴于這些眾所周知的機(jī)制。相反，治療劑從本發(fā)明的 組合物釋放的速率和持續(xù)時(shí)間依賴于用于基質(zhì)制備的物質(zhì)的升華焓 (△Hsub)?；|(zhì)材料的升華焓在體溫下產(chǎn)生特定蒸氣壓。由升華引起的基 質(zhì)侵蝕(其中伴隨分散于基質(zhì)中的藥物的暴露)隨后將成為所獲得的蒸 氣壓和環(huán)境(例如，注射/植入位點(diǎn))對(duì)流的函數(shù)。
本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于可升華基質(zhì)材料提供具有低本質(zhì)反應(yīng)性和水 介導(dǎo)反應(yīng)性的疏水性環(huán)境，因此保護(hù)治療劑免于化學(xué)降解和物理降解。 此允許活性劑和尤其不穩(wěn)定或反應(yīng)性生物劑在以其它方式將不可行的植 物和動(dòng)物(包括人)中持續(xù)釋放。也已有利地發(fā)現(xiàn)通過(guò)明智選擇可升華 基質(zhì)材料，可實(shí)現(xiàn)生物活性劑的多種升華速率和因而產(chǎn)生的釋放速率。 因此，在一個(gè)實(shí)施例中，組合物包含可升華基質(zhì)材料和生物活性劑。
也已有利地發(fā)現(xiàn)可通過(guò)慘合具有不同升華焓的可升華基質(zhì)材料可調(diào) 節(jié)生物活性劑的釋放速率。因此，在另一個(gè)實(shí)施例中，組合物包含可升 華基質(zhì)材料的混合物與生物活性劑。在另一個(gè)實(shí)施例中，組合物將進(jìn)一步包含賦形劑，其將調(diào)節(jié)生物活 性劑從可升華基質(zhì)中中的釋放-"升華速率調(diào)節(jié)劑"。升華速率調(diào)節(jié)劑可 (例如)通過(guò)影響可升華基質(zhì)材料的凈蒸氣壓或通過(guò)改變表面積(例如通 過(guò)在可升華基質(zhì)材料內(nèi)形成若干孔)而用于調(diào)節(jié)生物活性劑的釋放速率。 此不僅允許控制生物活性劑從基質(zhì)中釋放的速率，而且允許控制釋放概 況。舉例來(lái)說(shuō)，通過(guò)使用成孔升華速率調(diào)節(jié)劑，可獲得以下釋放概況 其中爆發(fā)釋放出生物活性劑，接著為實(shí)質(zhì)上線性釋放概況。因此，在另 一個(gè)實(shí)施例中，組合物包含可升華基質(zhì)材料或其混合物、升華速率調(diào)節(jié) 劑和生物活性劑。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于易于通過(guò)摻合具有不同升華速率的 可升華基質(zhì)材料或通過(guò)添加升華速率調(diào)節(jié)劑來(lái)控制生物活性劑從基質(zhì)中 釋放的速率和釋放概況。當(dāng)然，在一些實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物可與 將通過(guò)其它常規(guī)機(jī)制影響釋放的其它物質(zhì)(例如涂料)組合或與其一起 使用。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供制備包含可升華基質(zhì)材料或其混合物、 生物活性劑和視情況升華速率調(diào)節(jié)劑的組合物的方法。在一個(gè)實(shí)施例中， 可升華基質(zhì)材料和生物活性劑經(jīng)充分混合，隨后壓縮為所需形狀(例如 棒狀、圓柱體狀或圓盤狀)的植入物。
在另一個(gè)方面中，本發(fā)明提供一種向動(dòng)物傳遞生物活性劑的方法， 所述方法包含向所述動(dòng)物投予有效量的包含可升華基質(zhì)材料和生物活性 劑的組合物。


圖1通過(guò)圖形顯示在室溫下在受限對(duì)流條件下通過(guò)重量分析測(cè)定出
的各種可升華基質(zhì)的升華速率。顯示全氟新戊烷(perfluoroneopentane; PFNP)、降莰烷(norbornane; NOR)、六甲基乙烷(hexamethylethane; HME)、六甲基環(huán)三硅氧烷(hexamethylcyclotrisiloxane; HCMS)、全氟金剛烷(perfluoroadamantane; PFA)和金剛烷(adamantane; ADM)基
質(zhì)的升華速率(以小球剩余質(zhì)量百分比與時(shí)間的關(guān)系曲線來(lái)表示)。
圖2通過(guò)圖形顯示在自由對(duì)流條件下通過(guò)重量分析測(cè)定出的純可升 華基質(zhì)和其各種混合物的升華速率。顯示由純六甲基乙垸、全氟金剛垸 和金剛垸構(gòu)成的基質(zhì)以及包含六甲基乙烷、全氟金剛垸和金剛烷的各種 混合物的基質(zhì)的升華速率(以小球剩余質(zhì)量百分比與時(shí)間的關(guān)系曲線來(lái) 表示)。
圖3通過(guò)圖形顯示釋放速率調(diào)節(jié)劑全氟萘烷(perfluorodecalin;PFD)
對(duì)全氟新戊烷基質(zhì)的升華速率的影響。
圖4通過(guò)圖形顯示六甲基乙垸小球型基質(zhì)的升華速率(以六甲基乙 烷基質(zhì)重量損失百分比與時(shí)間的關(guān)系曲線形式繪制)與溴酚藍(lán)(BPB) 從六甲基乙烷小球型基質(zhì)中釋放到與大氣部分連通的蒸餾水中的釋放速 率(以溴酚藍(lán)釋放百分比與時(shí)間的關(guān)系曲線形式繪制)的等效性。
圖5通過(guò)圖形顯示易于溶解的溴酚藍(lán)(bromophenolblue; BPB)從 六甲基乙烷圓盤型基質(zhì)中釋放的釋放速率(以溴酚藍(lán)釋放百分比與時(shí)間 的關(guān)系曲線形式繪制)與六甲基乙烷圓盤型基質(zhì)在充分對(duì)流條件下進(jìn)入 空氣中的升華速率(以六甲基乙垸基質(zhì)重量損失百分比與時(shí)間的關(guān)系曲 線形式繪制)的等效性。
圖6通過(guò)圖形顯示易于溶解的溴酚藍(lán)從金剛烷圓盤型基質(zhì)中進(jìn)入蒸 餾水中的釋放速率(以溴酚藍(lán)釋放百分比與時(shí)間的關(guān)系曲線形式繪制) 與金剛烷圓盤型基質(zhì)在充分對(duì)流條件下進(jìn)入空氣中的升華速率(以六甲 基乙烷基質(zhì)重量損失百分比與時(shí)間的關(guān)系曲線形式繪制)的等效性。
圖7通過(guò)圖形顯示六甲基乙垸小球型基質(zhì)的升華速率("六甲基乙烷 重量損失")與倍他米松(betamethasone; BMS)從六甲基乙烷小球型基 質(zhì)中釋放到與大氣部分連通的蒸餾水中的釋放速率("倍他米松升華釋 放")的等效性。相反，所述圖通過(guò)圖形說(shuō)明倍他米松在會(huì)發(fā)生升華的條 件下的釋放速率("倍他米松升華釋放")與倍他米松在不會(huì)發(fā)生小球升華(即水填充密封容器，因而將倍他米松從六甲基乙烷小球中的釋放限 制為可擴(kuò)散穿過(guò)小球基質(zhì)的釋放)的條件下發(fā)生的釋放速率("倍他米松 擴(kuò)散受限釋放")的較大差異。
圖8通過(guò)圖形顯示金剛烷小球型基質(zhì)的升華速率("金剛烷重量損 失")與倍他米松從金剛烷小球型基質(zhì)中釋放到與大氣部分連通的蒸餾水 中的釋放速率("倍他米松升華釋放")的等效性。相反，所述圖通過(guò)圖 形說(shuō)明倍他米松在會(huì)發(fā)生升華的條件下的釋放速率("倍他米松升華釋 放")與倍他米松在不會(huì)發(fā)生小球升華(即水填充密封容器，因而將倍他 米松從金剛烷小球中的釋放限制為可擴(kuò)散穿過(guò)小球基質(zhì)的釋放)的條件 下發(fā)生的釋放速率("倍他米松擴(kuò)散受限釋放")的較大差異。
圖9通過(guò)圖形顯示50/50六甲基乙烷/金剛烷小球型基質(zhì)的升華速率 ("50/50混合物重量損失")與倍他米松從50/50六甲基乙烷/金剛烷小球 型基質(zhì)中釋放到與大氣部分連通的蒸餾水中的釋放速率("倍他米松升華 釋放")的等效性。相反，所述圖通過(guò)圖形說(shuō)明倍他米松在會(huì)發(fā)生升華的 條件下的釋放速率("倍他米松升華釋放")與倍他米松在不會(huì)發(fā)生小球 升華(即水填充密封容器，因而將倍他米松從50/50六甲基乙烷/金剛烷 小球中的釋放限制為可擴(kuò)散穿過(guò)小球基質(zhì)的釋放)的條件下發(fā)生的釋放 速率("倍他米松擴(kuò)散受限釋放")的較大差異。
圖10通過(guò)圖形顯示通過(guò)摻合不同可升華基質(zhì)材料對(duì)倍他米松釋放 的調(diào)節(jié)。
圖11說(shuō)明如由外植小球剩余質(zhì)量百分比與時(shí)間的關(guān)系曲線所測(cè)量 出的六甲基乙垸和金剛烷小球的活體內(nèi)升華速率。
圖12為在經(jīng)皮下投予分別由六甲基乙垸、金剛垸和六甲基乙烷/金 剛垸混合物基質(zhì)構(gòu)成的含有干擾素a-IFN的小球后，大鼠中重組人類干 擾素a-2b (a-IFN)的血清濃度(pg/mL)的圖。
圖13通過(guò)圖形顯示當(dāng)(a)以調(diào)配凍干粉末形式存儲(chǔ)在37。C和100% 濕度下，或(b)以并入六甲基乙烷基質(zhì)中的凍干粉末形式且存儲(chǔ)在37nC下水溶液中時(shí)堿性磷酸酶失去的酶活性的比較。
具體實(shí)施例方式
如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"可升華基質(zhì)材料"指的是在使用環(huán)境(例如 人體)中從固態(tài)或半固態(tài)轉(zhuǎn)化為氣態(tài)的任何化合物。其通常將基本上不 溶于水且比活性劑更易揮發(fā)?？捎糜诒景l(fā)明中的可升華基質(zhì)材料包括在
體溫下為固態(tài)或半固態(tài)且具有約20千焦/摩爾到約100千焦/摩爾的升華 焓(AHsub)的材料。在某些實(shí)施例中，這些材料將具有大于約37X:的熔 點(diǎn)。優(yōu)選可升華基質(zhì)材料通常包含多分枝或多環(huán)烷烴或全氟烷烴，其形 狀基本上為球形、球狀或橢圓形且具有允許所需且可控的基質(zhì)侵蝕速率
的升華焓?？缮A基質(zhì)材料優(yōu)選具生物相容性，例如，其不應(yīng)有毒或另 外引起不利組織反應(yīng)。
可升華基質(zhì)材料的實(shí)例包括(但不限于)球狀垸烴(即具有球形、 橢球體或球狀形狀的烷烴分子)、全氟化烷烴、球狀全氟化烷烴、金剛烷、 全氟金剛垸、1-甲基金剛烷、全氟1-甲基金剛垸、四異丙基甲烷、全氟 四異丙基甲垸、2，2,3，3-四甲基丁烷(六甲基乙烷)、全氟-2，2,3，3-四甲基 丁烷、全氟新戊烷、全氟-C60富勒烯(perfluoro-C60fullerene)、立方烷 (cubane)、全氟立方烷、八甲基立方垸、全氟八甲基立方烷、全氟甲基 金剛烷、全氟三叔丁基甲垸、全氟二甲基金剛烷、全氟六甲基乙垸、全 氟-l，3-二甲基金剛烷、異莰烷、三環(huán)烯、1-乙基金剛垸、1-甲基二金剛 烷(l畫methyldimantane)、全氟二甲基雙環(huán)[3.3.1]壬垸、二金剛垸、全氟 二金剛烷、三叔丁基甲烷、降莰烷、全氟降莰烷、環(huán)十二烷、全氟環(huán)十 二烷、六甲基環(huán)三硅氧烷、全氟H"^—烷、全氟十二烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烷、 四環(huán)庚烷、三環(huán)己垸、二甲基-異丙基-全氫菲、六甲基棱烷 (hexamethylprismane)、棱烷(prismane)、四環(huán)十二烷、雙環(huán)[3.3.3]H^— 烷、2-甲基金剛垸、1-甲基金剛垸、五環(huán)十一垸、三環(huán)癸垸、雙環(huán)癸烷、 雙環(huán)[3.3.1]壬烷、雙環(huán)[2.2.2]辛垸、雙環(huán)[2.2.1]庚垸、全氟三叔丁基甲烷、全氟-l，3，5-三甲基金剛垸、全氟2,2-二甲基金剛烷、全氟四環(huán)庚烷、全氟 三環(huán)己烷、全氟六甲基棱烷、全氟棱烷、全氟四環(huán)十二垸、全氟雙環(huán)[3.3.3] 十一烷、全氟2-甲基金剛烷、全氟五環(huán)十一垸、全氟三環(huán)癸烷、全氟雙 環(huán)癸烷、全氟雙環(huán)[3.3.1]壬烷、全氟雙環(huán)[2,2.2]辛垸、全氟雙環(huán)[2.2.1]庚 烷和前述物質(zhì)的任何混合物。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員鑒于本發(fā)扭將顯 而易見(jiàn)其它適合物質(zhì)。
在本發(fā)明的一個(gè)特定方面中，使用金剛烷作為可升華基質(zhì)材料。金 剛烷為具有27(TC的熔點(diǎn)和59千焦/摩爾的升華焓的球狀烷烴。其它實(shí)施 例使用由六甲基乙烷(熔點(diǎn)IOO'C ， AHsub 43千焦/摩爾)、全氟新戊烷(熔 點(diǎn)72°C ， AHsub < 25千焦/摩爾)、降莰烷(熔點(diǎn)88°C ， AHsub 40千焦/摩 爾)、六甲基環(huán)三硅氧烷(熔點(diǎn)60。C, AHsub54千焦/摩爾)、環(huán)十二烷(熔 點(diǎn)6rC， AHsub76千焦/摩爾)或其混合物構(gòu)成的基質(zhì)。
如本文中所定義，術(shù)語(yǔ)"升華速率調(diào)節(jié)劑"指的是一或多種加入到 可升華基質(zhì)材料中從而例如通過(guò)改變升華速率或通過(guò)改變基質(zhì)的物理結(jié) 構(gòu)來(lái)改變治療劑的釋放速率的分子。升華速率調(diào)節(jié)劑可升華或可不升華， 且在生理溫度下可為固態(tài)或液態(tài)。將升華速率調(diào)節(jié)劑加入基質(zhì)中可提供 生物活性劑的多種活體內(nèi)釋放特性。升華速率調(diào)節(jié)劑可均相分散在組合 物中以通過(guò)改變基質(zhì)的凈蒸氣壓來(lái)影響升華速率，或其可非均相分散在 基質(zhì)中以誘發(fā)孔形成，其會(huì)增大基質(zhì)的表面積和其伴隨的侵蝕速率，從
而促進(jìn)藥物釋放。
升華速率調(diào)節(jié)劑以達(dá)到所需作用的任何量存在于組合物中。升華速
率調(diào)節(jié)劑通常以相對(duì)于組合物的總重量在約0.1重量％到約30重量％的 范圍內(nèi)的量且更通常以介于約0.5重量％與約10重量％之間的量存在于 組合物中。當(dāng)升華速率調(diào)節(jié)劑自身可升華時(shí)，可存在更高量。
適合的升華速率調(diào)節(jié)劑的實(shí)例包括(但不限于)三甲基乙酰胺、2，2-二甲基-l，3-丙二醇、特戊酸新戊酯、全氟萘烷、全氟烷烴、三叔丁基甲 醇、全氟環(huán)烷烴、樟腦(camphor)、莰烯、新戊醇、六氯乙烷、氯丁醇、薄荷醇、水合萜二醇、香蘭素、乙基香蘭素、1,3,5-三氧雜環(huán)己烷、萘、 苯酚、三硬脂酸甘油酯、葡聚糖、糖原、叔丁醇；可生物降解聚合物， 例如(但不限于)由聚乳酸或乳酸與乙醇酸的共聚物、聚原酸酯或聚酸 酐構(gòu)成的聚合物；由生物可蝕性聚合物(例如由聚乳酸或乳酸與乙醇酸 的共聚物、聚原酸酯、聚酸酐構(gòu)成)構(gòu)成的微粒；脂肪酸、聚乙烯吡咯 烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、膽固醇和其微粒、caprostane、 熔點(diǎn)高于37。C的甘油三酯、膠原蛋白和其微粒、明膠和其微粒、乙醇、 丙二醇、PEG 400、甘油、聚甘油、聚山梨醇酯、三氯蔗糖(sucralose) 和/或五水合三氯蔗糖，和前述任何物質(zhì)的混合物。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù) 人員鑒于本發(fā)明將顯而易見(jiàn)其它適合物質(zhì)。
如本文中所用，術(shù)語(yǔ)"基質(zhì)"表示活性劑可分散于其中的固相載體。 基質(zhì)可為任何所需形狀，例如球體、橢球體、圓盤狀、圓柱體、棒狀、 薄片和類似形狀，或?yàn)槿魏嗡铦舛龋绻虘B(tài)、可延展、可變形、可 流動(dòng)和類似濃度。基質(zhì)可包含可升華基質(zhì)材料或可升華基質(zhì)材料的摻合 物，且可視情況包括升華速率調(diào)節(jié)劑。
展現(xiàn)所需性質(zhì)的任何物質(zhì)可使用本發(fā)明的組合物傳遞；所述物質(zhì)優(yōu) 選為生物活性物質(zhì)。術(shù)語(yǔ)"生物活性物質(zhì)"、"藥物"和"治療劑"在本 文中可互換使用且指的是在活體內(nèi)投予植物或動(dòng)物(包括但不限于鳥類 和包括人類的哺乳動(dòng)物)后引起生物作用的任何天然或合成、有機(jī)或無(wú) 機(jī)分子或其混合物，其包括藥物、肽、多肽、蛋白質(zhì)、碳水化合物(包 括單糖、寡糖和多糖)、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白或與蛋白質(zhì)復(fù)合或連接 的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸(任何形式的DNA，包括cDNA或 RNA或其片段)、核苷酸、核苷、寡核苷酸、基因構(gòu)筑體、脂質(zhì)、激素、 維生素、細(xì)胞毒性劑、營(yíng)養(yǎng)物或其組合。這些術(shù)語(yǔ)也指內(nèi)部或外部用作 藥物用于治療、治愈或預(yù)防疾病或病癥的任何物質(zhì)，且其包括(但不限 于)抗高血壓藥、抗感染劑(包括抗生素、抗病毒劑和抗真菌劑)、驅(qū)蟲 劑、抗驚厥藥、抗糖尿病藥、抗瘧藥、抗毒覃堿藥、抗腫瘤藥、免疫調(diào)節(jié)劑、抗氧化劑、麻醉藥、止痛劑、蛋白酶抑制劑、化學(xué)治療劑、類固
醇、激素、強(qiáng)心劑(包括正性肌力藥、a和卩腎上腺素激動(dòng)劑和拮抗劑、 麻醉藥品拮抗劑)、螯合劑、解充血藥、放射性藥劑、疫苗和抗血清、抗 增殖劑、抗組胺劑、抗凝血?jiǎng)?、抗光老化劑、促黑激素肽、非甾體類和 甾體類抗炎癥化合物、安定藥、抗焦慮藥、維生素、擬副交感神經(jīng)劑、 生長(zhǎng)因子、酶、前藥、激素原、食欲抑制劑/刺激劑和其組合、避孕藥、 抗帕金森病藥(anti-Parkinson)、解痙藥、血管擴(kuò)張劑、溶栓劑、甲狀腺 藥物、擬交感神經(jīng)劑、骨骼肌松弛藥、抗哮喘藥、抗心絞痛藥、下丘腦 和垂體激素、胃腸病藥、利尿劑、鈣調(diào)節(jié)劑、抗甲狀腺藥、抗原蟲劑、 抗偏頭痛藥、抗痛風(fēng)藥、皮膚病藥、皮質(zhì)類固醇、診斷劑和輻射吸收劑
(包括紫外光吸收劑)。
藥物、生物活性劑或治療劑的實(shí)例包括(但不限于)利培酮
(risperidone )、 奧氮平(olanzapine )、 氯氮平(clozapine )、 喹硫平
(quetiapine)禾口齊拉西酮(ziprasidone)、呋喃西林(nitrofurazone)、丙 酸鈉、青霉素(penicillin )、四環(huán)素(tetracycline ) 、 土霉素(oxytetracycline )、 氯四環(huán)素(chlorotetracycline)、桿菌月太(bacitracin)、帝U霉菌素(nystatin)、 鏈霉素(streptomycin)、茅>1 霉素(neomycin)、 多粘菌素(polymyxin)、 短桿菌肽(gramicidin)、氯霉素(chloramphenicol)、紅霉素(erythromycin) 和阿奇霉素(azithromycin);磺酰胺、碘苷(idoxuridine);安他唑啉
(antazoline)、 美沙吡林(methapyritene)、 撲爾敏(chlorpheniramine)、 吡拉明(pyrilamine )、非尼拉敏(prophenpyridamine )、氫化可的松
(hydrocortisone)、可的松(cortisone)、醋酸氫化可的松、倍他米松、 地塞米松(dexamethasone)、地塞米松21-磷酸鹽、氟輕松(fluocinolone)、 曲安縮松(triamcinolone)、甲羥松(medrysone)、潑尼松龍(prednisolone)、 潑尼松龍21-丁二酸鈉和醋酸潑尼松龍；脫敏劑，例如豚草花粉抗原， 枯草熱花粉抗原，灰塵抗原和奶抗原；疫苗，例如天花、黃熱病、大瘟 熱、豬瘟、水痘、抗蛇毒素、猩紅熱、白喉類毒素、破傷風(fēng)類毒素、鵒痘、百日咳、流行性感冒、狂犬病、腮腺炎、麻疹、脊髓灰質(zhì)炎和新城
疫疫苗；解充血藥，例如苯腎上腺素(phenylephrine)、萘甲唑林
(naphazoline)和四氫唑啉(tetrahydrazoline);縮瞳藥和抗膽堿酯酶， 例如毛果蕓香堿(pilocarpine)、水楊酸毒扁豆堿(esperine salicylate)、 卡巴膽堿(carbachol)、氟磷酸二異丙酯、碘化二乙氧磷酸硫膽堿 (phospholine iodide)和地美溴銨(demecarium bromide);副交感神經(jīng) 阻斷藥，例如硫酸阿托品(atropine sulfate)、環(huán)噴托酯(cyclopentolate)、 后馬托品(homatropine )、東莨菪堿(scopolamine )、托品酰胺 (tropicamide )、 尤卡托品 (eucatropine ) 禾卩l(xiāng)圣苯丙胺 (hydroxy amphetamine);擬交感神經(jīng)藥，例如腎上腺素；戊巴比妥鈉 (pentobarbital sodium )、苯巴比妥(phenobarbital )、司可巴比妥納 (secobarbital sodium)、可待因(codeine)、 (a-溴異戊?；?脲、卡溴脲 (carb腿al);心力加強(qiáng)劑，例如醋酸3-(2-氨基丙基)B引哚和醋酸3國(guó)(2-氮基丁基)卩引哚；利血平(reserpine)、氯丙嗪(chlorpromayline)、醋酸 奮乃靜(thiopropazate );甲睪酮(methyl-testosterone)和氟甲睪酮 (fluorymesterone);雌激素，例如雌酮、17-卩-雌二醇、乙炔雌二醇和己 烯雌酚(diethylstilbestrol);高效孕激素(progestational agent),例如孕 酮(progesterone)、甲i也孕酮(megestrol)、美侖孕酮(melengestrol)、 氯地孕酮(chlormadinone )、炔孕酮(ethisterone )、 異炔諾酮 (norethynodrel )、 19-去甲孕酮 (19-norprogesterone )、'炔i若酮 (norethindrone)、甲蘿5孕酮(medroxyprogesterone)禾卩17-p-夢(mèng)5基-孕酮； 止痛劑，例如芬太尼(fentanyl)、舒芬太尼(sufentanyl)、哌替據(jù) (meperidine);局部麻醉藥，例如布比卡因(bupivicaine)、利多卡因 (lidocaine);退熱劑，例如阿司匹林(aspirin)、水楊酸鈉和水楊酰胺； 解痙藥，例如阿托品(atropine)、甲胺太林(methantheline)、罌粟堿
(papaverine)禾卩甲溴東莨菪堿(methscopolamine bromide);抗癥藥， 例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉、氯喹(chloroquine)和乙胺嘧瞎200680048561.2 (pyrimethamine);抗組胺齊U，例如苯海拉明(diphenhydramine)、茶苯 海明(dimenhydrinate )、曲卩比另卩明(tripelennamine )、奮乃靜(perphenazine ) 和氯苯嗪(chlorphenazine );心臟活性劑，.例如二苯羥氟甲噻嗪
(dibenzhydroflumethiazide )、 氟甲噻嗪 (flumethiazide )、 氯噻嗪
(chlorothiazide)和氨曲特(aminotrate);營(yíng)養(yǎng)劑，例如維生素。
可使用本發(fā)明調(diào)配的蛋白質(zhì)、肽和蛋白質(zhì)藥物的實(shí)例包括具有生物 活性或可用于治療疾病或其它病理狀況的蛋白質(zhì)/肽/蛋白質(zhì)化合物。其 包括(但不限于)生長(zhǎng)激素、因子VIII、因子IX和其它凝血因子
(coagulation factor )、月夷凝乳蛋白酶(chymotrypsin)、胰蛋白酶原
(trypsinogen)、干擾素、P-半乳糖苷酶、乳酸脫氫酶、生長(zhǎng)因子、凝血 因子(dotting factor)、酶、免疫反應(yīng)剌激劑、細(xì)胞因子、淋巴因子、干 擾素、免疫球蛋白、白細(xì)胞介素、肽、生長(zhǎng)激素抑制素、生長(zhǎng)激素類似 物、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)素-C、促性腺激素釋^T激素、卵泡刺激素、促黃體生成激 素、促黃體素釋放激素(LHRH)、促黃體素釋放激素類似物(例如亮丙 立德(leuprolide)、那法瑞林(nafarelin)和戈舍瑞林(goserelin))、促 黃體素釋放激素激動(dòng)劑和拮抗劑、生長(zhǎng)激素釋放因子、降鈣素
(calcitonin)、秋水仙素(colchicine)、促性腺素(gonadotropin)(例如 絨毛膜促性腺素(chorionic gonadotropin)、催產(chǎn)素(oxytocin)、奧曲肽
(octreotide)、生長(zhǎng)激素加氨基酸)、加壓素(vasopressin)、促腎上腺皮 質(zhì)激素 (adrenocorticotrophic hormone )、 表皮生長(zhǎng)因子、促乳素
(prolactin)、生長(zhǎng)激素加蛋白質(zhì)、替可克肽(cosyntropin)、賴胺加壓素
(lypressin)、例如促甲狀腺素釋放激素的多肽、促甲狀腺素、胰泌素、 腸促胰酶素(pancreozymin )、腦啡肽(enkephalin )、胰高血糖素
(glucagon)、內(nèi)部分泌且經(jīng)由血流分布的內(nèi)分泌劑等等?？蓚鬟f的其它 藥劑包括抗胰蛋白酶、胰島素和其它肽激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲 狀腺素和其它垂體激素、干擾素-a、干擾素-P和干擾素-Y、復(fù)合干擾素、 紅血球生成素、生長(zhǎng)因子(例如GCSF、 GM-CSF、胰島素樣生長(zhǎng)因子1)、組織纖溶酶原激活物、CF4、 dDAVP、腫瘤壞死因子受體、胰酶、乳糖 酶、白細(xì)胞介素-1受體拮抗體、白細(xì)胞介素-2、腫瘤抑制蛋白、細(xì)胞毒 性蛋白、逆轉(zhuǎn)錄病毒和其它病毒、病毒蛋白、抗體、重組抗體、抗體片 段等等。
可用于本發(fā)明的調(diào)配物和方法中的蛋白質(zhì)、肽和核酸化合物可以鹽、 優(yōu)選醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形式使用。或者，這些藥劑可經(jīng)聚乙二醇化或 與加合物(例如碳水化合物)結(jié)合。
可使用本發(fā)明調(diào)配的核酸化合物的實(shí)例包括編碼具有生物活性或可 用于治療疾病或其它病理狀況的蛋白質(zhì)(例如上文列出的蛋白質(zhì)化合物) 的核酸。阻斷或減少不必要蛋白質(zhì)產(chǎn)生的核酸(包括正義或反義寡核苷 酸)也可用于本發(fā)明中?？捎糜诒景l(fā)明中的核酸中也包括直接或通過(guò)編 碼蛋白質(zhì)來(lái)刺激動(dòng)物產(chǎn)生對(duì)抗疾病狀況(例如癌癥)或由例如細(xì)菌、病 毒或原生動(dòng)物的病原生物體感染的免疫性的核酸。
上述藥劑可用于治療或預(yù)防多種病狀，其包括(但不限于)血友病 和其它血液病、生長(zhǎng)障礙、糖尿病、白血病、肝炎、腎衰竭、人類免疫 缺陷病毒(HIV)感染、遺傳性疾病(例如腦苷酶缺乏和腺苷脫胺酶缺 乏)、高血壓、敗血性休克、自體免疫疾病(例如多發(fā)性硬化癥)、格雷 夫斯病(Graves disease)、全身性紅斑狼瘡和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、休克和消 瘦癥、囊性纖維化、乳糖不耐受、克羅恩氏病(Crohn's disease)、炎癥 性腸病、胃腸癌和其它癌癥。也可使用上述物質(zhì)的類似物、衍生物、拮 抗劑、激動(dòng)劑和醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施例中，待傳遞的治療劑為抗原，因此組合物以疫苗形式 作用?？乖蓙?lái)源于細(xì)胞、細(xì)菌或病毒粒子或其部分。如本文中所定義， 抗原可為蛋白質(zhì)、肽、多糖、糖蛋白、糖脂、核酸或其組合，其在動(dòng)物 (例如，哺乳動(dòng)物、鳥類或魚類)中引起免疫原性反應(yīng)。優(yōu)選抗原的實(shí) 例包括病毒蛋白，例如流感蛋白、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus; HIV)蛋白和A型、B型或C型肝炎蛋白；和細(xì)菌蛋白、脂多醣，例如革蘭陰性(gram negative)細(xì)菌細(xì)胞壁和淋病 奈瑟菌(Neisseria gonorrhea)蛋白，和細(xì)小病毒。所引起的免疫原性反 應(yīng)可由體液或細(xì)胞介導(dǎo)。在免疫原性反應(yīng)所針對(duì)的物質(zhì)具較差抗原性的 情況下，其可使用標(biāo)準(zhǔn)共價(jià)結(jié)合技術(shù)(例如，用若干種市售試劑盒中的 一種)與載體或半抗原結(jié)合。
治療劑是以足以向宿主動(dòng)物或植物傳遞從而達(dá)到所需作用量的量包 括于組合物中。并入組合物中的藥物或生物活性劑的量視所需釋放概況、 生物作用所需的藥物濃度和釋放藥物的所需時(shí)限而定。另外，組合物中 治療劑的量也將視治療劑的藥物動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)以及所屬領(lǐng)域的技術(shù)人 員已知的其它因素而定。應(yīng)注意到劑量值也將隨待減輕病狀的嚴(yán)重性而 改變。應(yīng)進(jìn)一步了解對(duì)于任何特定個(gè)體來(lái)說(shuō)，應(yīng)根據(jù)個(gè)體需要和實(shí)施 或監(jiān)督組合物投予的人員的專業(yè)判斷隨時(shí)間來(lái)調(diào)節(jié)特定給藥方案，且本 文中列出的濃度范圍僅為示范性的且并不打算限制所主張發(fā)明的范圍或 操作。組合物可以單一劑量投予，或可分為多個(gè)較小劑量以不同時(shí)間間 隔投予。
生物活性劑通常以相對(duì)于組合物的總重量在約0.05重量％到約90 重量％的范圍內(nèi)的量存在于組合物中。在一些實(shí)施例中，生物活性劑是 以相對(duì)于組合物的總重量在約0.1重量％到約40重量％的范圍內(nèi)的量存 在，且在其它實(shí)施例中，生物活性劑以介于約0.5重量％到約20重量％ 之間的量存在。當(dāng)組合物用作膜狀障壁或囊封殼時(shí)，可存在較大量(例 如超過(guò)90重量％)的生物活性劑。
在本發(fā)明的操作中，將本發(fā)明的組合物置于使用環(huán)境(例如植物或 動(dòng)物)中或使用環(huán)境上。在許多實(shí)施例中，使用環(huán)境為動(dòng)物體。術(shù)語(yǔ)"動(dòng) 物"中包括人類、靈長(zhǎng)類動(dòng)物、哺乳動(dòng)物、家養(yǎng)動(dòng)物或半家養(yǎng)動(dòng)物(例 如家畜、寵物和農(nóng)畜)、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物(例如小鼠、大鼠和豚鼠)、鳥類、爬 行動(dòng)物、魚類、動(dòng)物園動(dòng)物等等。典型的體內(nèi)使用環(huán)境包括軟組織，例
如肌肉或脂肪；硬組織，例如骨骼；空間，包括(但不限于)皮下、腹膜、牙周、口腔、肺部、陰道、直腸或鼻腔空間；或凹穴(pocket)，例 如牙周袋或眼陷凹(cul-de-sac of the eye )?；蛘撸景l(fā)明的組合物可置 于身體上以使傷口愈合，或經(jīng)皮或皮內(nèi)傳遞藥劑等等。
本發(fā)明的組合物可制成各種形狀，例如扁平、正方形、圓形、球形、 半球形、管狀、圓柱體狀、圓盤狀、棒狀、環(huán)狀等等，其可經(jīng)定尺寸、 定形狀且調(diào)適以植入或插入動(dòng)物體內(nèi)或動(dòng)物體的腔室和通道內(nèi)。盡管在 許多實(shí)施例中組合物將為可植入棒、圓盤或小球的形式，但其應(yīng)用并不 限于植入物且可包括熱力學(xué)不穩(wěn)定、但動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的較小可注射微粒。
本發(fā)明的組合物也可為微粒形式，其可通過(guò)吸入直接傳遞到肺部中。 或者，微?？蓱腋∮谶m合懸浮媒劑中。適合懸浮媒劑的實(shí)例為全氟化烴、 磷脂、脂肪酸酯、甘油單酸酯、甘油二酸酯或甘油三酸酯、甘油、聚甘 油或聚乙二醇。所得懸浮液可通過(guò)經(jīng)口、經(jīng)鼻、非經(jīng)腸或吸入途徑提供， 或可局部施用。
或者，本發(fā)明的組合物可為片劑、栓劑、糊劑、乳膏、薄膜等等形式。
本發(fā)明的組合物可為單一基質(zhì)、多個(gè)基質(zhì)層或其中封閉儲(chǔ)集器的基 質(zhì)"膜"形式。
本發(fā)明的組合物可由標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來(lái)預(yù)備。舉例來(lái)說(shuō)，可將可升華基質(zhì) 材料、治療劑和視情況可選的升華速率調(diào)節(jié)劑混合且隨后通過(guò)例如凝聚 或低溫研磨或溶劑蒸發(fā)和類似制造方法而將其擠壓為棒狀、壓制為成形 物品、熔融鑄造為成形物品、溶劑薄膜鑄塑、熔體薄膜鑄塑、壓縮模制 或成型為微粒。
一種制備組合物的方法包括將治療劑和視情況可選的升華速率調(diào)節(jié) 劑分散或溶解于熔融可升華基質(zhì)材料(或可升華基質(zhì)材料的混合物)中 以形成熔融混合物。隨后將所述熔融混合物倒入適合模具中且冷卻以用 作可注射植入物、栓劑、薄膜或片劑，或擠壓為棒或薄片以用于可植入 或經(jīng)皮裝置中?？梢远喾N方式來(lái)制備本發(fā)明的微粒組合物。 一種此方法將包含將治 療劑分散或溶解于熔融可升華基質(zhì)材料中以形成熔融混合物，隨后將熔 融混合物與可升華基質(zhì)材料的非溶劑迅速合并，其是在低于熔融混合物 熔點(diǎn)的溫度下合并，同時(shí)向熔融混合物/非溶劑摻合物施加足夠剪切力以 形成微粒?；蛘?，可允許熔融混合物以固態(tài)塊形式冷卻，隨后通過(guò)球磨 研磨、噴射研磨或所屬技術(shù)領(lǐng)域中已知的其它方法縮減為微粒形式。形 成微粒的另一種方法將需要使藥物溶解或分散于含有已溶解可升華基質(zhì) 材料的有機(jī)溶劑中，通過(guò)高能混合在不可混溶相中形成這種有機(jī)相(含 有可升華基質(zhì)材料和藥物)的小液滴，通過(guò)所屬技術(shù)領(lǐng)域中已知的多種 方法(例如蒸發(fā)或稀釋)從液滴和不可混溶相中萃取有機(jī)溶劑，以及收 集微粒。
一種制備組合物的特定方法包括將可升華基質(zhì)材料、治療劑和視情 況可選的升華速率調(diào)節(jié)劑混合于搖擺式球磨機(jī)中且隨后將混合物壓縮為 適合形狀(小球狀、圓盤狀、棒狀等)以用作可注射植入物、用于陰道 或直腸使用的栓劑，或用于口服使用的片劑。
在所有上述實(shí)施例中，應(yīng)了解可升華固體可單獨(dú)使用或以可升華 固體的混合物形式使用，且可視情況包括適量的升華速率調(diào)節(jié)劑。如果 包括升華速率調(diào)節(jié)劑，那么其可均相分散在基質(zhì)中，非均相分散以形成 若干孔或孔的組合，其可促進(jìn)治療劑的釋放。
實(shí)例
以下實(shí)例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不應(yīng)理解為以任何方式限制其范圍。 除非另外詳細(xì)描述，否則以下實(shí)例是使用眾所周知的常規(guī)技術(shù)和所屬領(lǐng) 域的技術(shù)人員的常規(guī)程序進(jìn)行。
l.制備升華固體混合物
可升華基質(zhì)材料2，2,3,3-四甲基丁烷(六甲基乙烷)、降莰烷、六甲 基環(huán)三硅氧烷和金剛烷(99% )是購(gòu)自西格瑪奧德里奇公司 (Sigma-Aldrich)(美國(guó)密蘇里州圣路易斯城(St Louis, MO, USA))。全氟新戊烷和全氟金剛烷是購(gòu)自伊克斯弗研究公司(ExFkior Research)(美 國(guó)德克薩斯州圓石城(Round Rock，TX， USA))。通過(guò)從升華固體和碳酸 鉀的細(xì)粉狀混合物中減壓升華的方法去除殘余特戊酸以將六甲基乙烷純 化。為獲得基質(zhì)組分的充分混合，使用搖擺式球磨機(jī)(Retsch MM301 混合型研磨機(jī)和含有12mm不銹鋼球軸承的lOmL不銹鋼研磨罐)來(lái)進(jìn) 行所有研磨制備。通過(guò)向罐中加入總共2至3克固體并在30 Hz下研磨 10分鐘而在室溫下制備升華固體的摻合物。在完成研磨后獲得細(xì)粉或玻 璃狀物。在進(jìn)一步加工之前，將玻璃狀物手工切成小片。
2. 制備升華固體基質(zhì)
通過(guò)使用利用5 mm直徑圓柱形凹面染料(dye)(對(duì)于小球狀的來(lái) 說(shuō))、9mm凹面模具(對(duì)于圓盤狀的來(lái)說(shuō))和2mm直徑染料(對(duì)于棒 狀的來(lái)說(shuō))的卡弗(Carver) C型水力壓力機(jī)壓縮模制來(lái)制備小球。通 常，通過(guò)在1000 lbs下室溫壓縮60秒將100 mg-250 mg已研磨或調(diào)配的 升華固體片樣品轉(zhuǎn)化為小球。所得小球和棒長(zhǎng)度為8 mm-10 mm。圓盤 直徑為約9 mm且厚度約為2 mm-4 mm。所有基質(zhì)外觀為半透明到不透 明。
3. 基質(zhì)在受控溫度和對(duì)流下的升華速率
通過(guò)在受控室溫下在自由對(duì)流條件下將升華固體基質(zhì)小球或圓盤置 于敞口盤上來(lái)重量分析測(cè)定小球質(zhì)量損失速率。將各盤直接放在基本上 允許連續(xù)測(cè)量小球重量變化的分析天平上。關(guān)于150 mg的圓柱形小球中 的六甲基乙垸(HME)、金剛烷(ADM)、全氟新戊烷(PFNP)、降莰烷 (NOR)、六甲基環(huán)三硅氧烷(HMC)和全氟金剛烷(PFA)的升華概 況顯示于圖1中。
4. 基質(zhì)摻合物的升華速率
通過(guò)在30 Hz下球磨混合物組分10分鐘，接著壓縮為小球來(lái)制備包 含若干種升華固體的緊密混合物或"合金"的基質(zhì)?；旌衔顰由0.6克 六甲基乙烷、0.6克金剛烷和0.6克全氟金剛烷組成?；旌衔顱由0.5克六甲基乙垸、0.5克金剛烷和2.1克全氟金剛烷組成?；旌衔顲由1克六 甲基乙烷、0.5克金剛烷和0.5克全氟金剛烷組成。通過(guò)在1000 lbs下將 混合物A的110mg-115mg等分試樣、混合物B的150 mg-165 mg等分 試樣和混合物C的120 mg-150 mg等分試樣壓縮模制60秒來(lái)制備各混合 物的小球。如實(shí)例3中在室溫下在敞口盤中進(jìn)行升華。基質(zhì)的升華速率 顯示于圖2中。
5. 關(guān)于升華固體基質(zhì)的侵蝕速率的升華速率調(diào)節(jié)劑
通過(guò)將1.5克固體全氟新戊烷與500mg液體全氟萘烷(PFD)摻合 來(lái)制備含有25% (重量)全氟萘烷的全氟新戊垸(PFNP)基質(zhì)。在30 Hz 下?lián)u擺式球磨10分鐘，得到軟塑膠固體。通過(guò)在1000 lbs下壓縮60秒 來(lái)制備約150 mg圓柱形小球。如實(shí)例3中測(cè)量升華，其中降低的基質(zhì)侵 蝕速率顯示于圖3中。
6. 溴酚藍(lán)從升華六甲基乙烷基質(zhì)的圓柱形小球中釋放的活體外釋放
速率
溴酚藍(lán)鈉鹽(BPB)是購(gòu)自西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich) (美國(guó)密蘇里州圣路易斯城(StLouis，MO，USA))，且通過(guò)在室溫下將 約30 mg精確稱重的染料刃磨于約3.0 g精確稱重的升華固體中而將其分 散于六甲基乙烷中。溴酚藍(lán)的目標(biāo)負(fù)載量為1% (重量)(實(shí)際為 0.98%-1.22°/。)。通過(guò)在1000 lbs下室溫壓縮60秒將150 mg粘結(jié)粉末模 制為5 mmx9 mm圓柱體來(lái)制備經(jīng)調(diào)配六甲基乙烷基質(zhì)的圓柱形小球。
通過(guò)在一系列時(shí)間間隔內(nèi)在溶質(zhì)的沉降條件下在497 nm(溴酚藍(lán)的 等吸光點(diǎn))下進(jìn)行累積吸光度測(cè)量來(lái)測(cè)定在受限升華/對(duì)流條件下(即在 擺動(dòng)(86rpm)水浴中置于37。C下的敞口 (150x15 mm)試管中)從小 球中釋放到lOmL去離子水中的溴酚藍(lán)(BPB)的量。在撤出等分試樣 以進(jìn)行吸光度測(cè)量之前，替換蒸發(fā)的水的體積。相對(duì)于在小球完全消失 后測(cè)量出的最終吸光度來(lái)計(jì)算特定時(shí)間點(diǎn)釋放的溴酚藍(lán)百分比。通過(guò)回 收、輕拍干燥且在各時(shí)間點(diǎn)稱重來(lái)測(cè)定小球升華的速率。測(cè)量雙重復(fù)或三重復(fù)小球樣品的吸光度和重量變化，其中記錄規(guī)定時(shí)間點(diǎn)的平均釋放 百分比和重量損失。說(shuō)明溴酚藍(lán)釋放速率與基質(zhì)升華速率的等效性的數(shù)
據(jù)顯示于圖4中。
7. 溴酚藍(lán)從薄圓盤六甲基乙烷和金剛烷基質(zhì)中釋放的活體外釋放速
率
通過(guò)在30 Hz下將1.9克各升華固體與100 mg染料搖擺式球磨20 分鐘來(lái)制備六甲基乙垸和金剛垸中的5%溴酚藍(lán)調(diào)配物。所得混合物比 通過(guò)研磨純升華固體獲得的材料更粘著且更粘結(jié)。通過(guò)在室溫下用1000 lbs壓力將200 mg物質(zhì)在9 mm直徑圓柱形模具中壓縮10分鐘來(lái)制備各 調(diào)配物的圓盤。在室溫下使用敞口盤來(lái)重量分析測(cè)定圓盤升華速率(實(shí) 例3)，且在每次稱重后通過(guò)將各圓盤浸漬于10mL去離子水中5秒，隨 后輕拍干燥并繼續(xù)升華到空氣中來(lái)測(cè)定當(dāng)基質(zhì)升華時(shí)溴酚藍(lán)從基質(zhì)中釋 放的速率。在497nm下測(cè)量各時(shí)間點(diǎn)獲得的染料溶液的吸光度，必要時(shí) 將其稀釋以保持所測(cè)量吸光度低于1.5。六甲基乙烷的累積染料釋放與基 質(zhì)重量損失的等效速率顯示于圖5中且金剛烷的累積染料釋放與基質(zhì)重 量損失的等效速率顯示于圖6中。在兩種情況下，圓盤升華速率和染料 釋放速率基本上相同。
8. 倍他米松從升華固體基質(zhì)中釋放的活體外釋放速率 通過(guò)將約2 g精確稱重升華固體(或升華固體混合物)與約44 mg
精確稱重類固醇在lOmL研磨罐中搖擺式球磨而將倍他米松(美國(guó)密蘇 里州圣路易斯城西格瑪奧德里奇公司(Sigma-Aldrich, St Louis MO USA))并入六甲基乙烷(HME)、金剛烷(ADM)和50/50% (重量) 六甲基乙烷/金剛烷基質(zhì)中。在室溫下在30 Hz的擺動(dòng)速度下研磨3分鐘。 倍他米松的目標(biāo)負(fù)載量為2.2% (重量)(實(shí)際為2.1%-2.7%)。通過(guò)使用 卡弗(Carver) C型水力壓力機(jī)和5 mm直徑圓柱形凹面染料壓縮模制來(lái) 制備各含藥物混合物的小球。通常，通過(guò)在10001bs下室溫壓縮60秒將 各混合物的80 mg等分試樣轉(zhuǎn)化為小球。所得小球直徑為5 mm，長(zhǎng)度為7 mm-9 mm且外觀為半透明到不透明。
測(cè)量倍他米松從小球中的釋放(1)在受限升華/對(duì)流條件下，其中 將小球浸漬于敞口 150x15 mm試管中的10mL去離子水中；(2)在不會(huì) 發(fā)生升華到空氣中的條件下，其中將小球浸漬于完全填充且密封125x10 mm試管中的15 mL去離子水中；或(3)其中將小球置于150x15 mm 敞口空試管中。將各存儲(chǔ)條件的雙重復(fù)或三重復(fù)樣品置于37'C下擺動(dòng) (86rpm)水浴中。在規(guī)定時(shí)間點(diǎn)移出釋放溶液的lmL等分試樣以定量 倍他米松，其中在每一測(cè)量時(shí)間點(diǎn)替換全部體積的釋放介質(zhì)(水)。在全 部藥物釋放時(shí)間間隔內(nèi)保持沉降條件(飽和度<25%)。在同一規(guī)定時(shí)間 點(diǎn)，通過(guò)重量分析測(cè)定小球從空試管中升華的速率。
通過(guò)使用反相高效液相色譜(HPLC)分析多組溶液樣品來(lái)測(cè)量釋放 到水性釋放介質(zhì)中的倍他米松的量。簡(jiǎn)單地說(shuō)，將10^iL釋放介質(zhì)注射 液置于YMC-PackODS-A柱(5微米，6.0x150 mm)上且在40。C的溫度 下用50 mM磷酸二氫鉀/甲醇(45/55 v/v)流動(dòng)相以1.2毫升/分鐘的速 率洗提20分鐘。在240nm下檢測(cè)倍他米松。
六甲基乙烷、金剛烷和50/50六甲基乙烷/金剛垸混合物小球在規(guī)定 時(shí)間點(diǎn)的平均釋放藥物百分比和平均小球重量損失分別顯示于圖7、圖8 和圖9中，且說(shuō)明倍他米松從小球中釋放到去離子水中的釋放速率與所 有三種小球基質(zhì)進(jìn)入空氣中的升華速率極類似。在所有情況下從存儲(chǔ)在 不會(huì)發(fā)生升華的條件下(即在水填充密封管中，其中藥物釋放僅可通過(guò) 藥物溶解、接著其擴(kuò)散穿過(guò)小球基質(zhì)而發(fā)生)的小球中釋放的倍他米松 的速率比從升華小球中釋放的速率慢。
摻合升華固體基質(zhì)來(lái)調(diào)節(jié)釋放的作用顯示于圖10中，其說(shuō)明兩種升 華基質(zhì)的混合可得到介于純升華固體之間的釋放概況。
9.升華固體基質(zhì)的活體內(nèi)升華速率
在16周時(shí)期內(nèi)評(píng)估六甲基乙烷和金剛垸小球從大鼠中皮下植入部 位消失的活體內(nèi)消失速率。將46只相似年齡和體重的Sprague-Dawley雄性大鼠分為五個(gè)治療組六甲基乙烷小球植入(H組)、金剛烷小球植 入(A組)、PLGA (勃林格殷格翰(Boehringerlngelheim) ResomerRG 504H)小球植入(P組)、不進(jìn)行小球植入而實(shí)施手術(shù)的假手術(shù)組(sham group)和對(duì)照組(無(wú)手術(shù))。將小球個(gè)別稱重，且植入大鼠的頸背中。 在第4天和第8天以及第2周、第4周、第8周和第IO周進(jìn)行金剛垸小 球的植出和再稱重；在第4小時(shí)和第24小時(shí)以及第4天、第8天和第 14天將六甲基乙烷小球植出且稱重。圖11說(shuō)明在短達(dá)一周的時(shí)期內(nèi)可 發(fā)生六甲基乙烷基質(zhì)小球的活體內(nèi)升華，其中在至少兩個(gè)月的時(shí)期內(nèi)發(fā) 生金剛烷小球的消失。
10.生物活性干擾素a從升華固體基質(zhì)中釋放的活體內(nèi)釋放速率
通過(guò)搖擺式球磨將重組人類干擾素a-2b(a-IFN)并入由六甲基乙烷、 金剛烷或環(huán)己烷與金剛烷的50/50混合物構(gòu)成的基質(zhì)中。通過(guò)將約23 mg 凍干a-IFN粉末(含有50 MIU a-IFN)與2.1-2.2克升華固體合并且在 30Hz下研磨45秒來(lái)制備凍干a-IFN粒子于各基質(zhì)中的均一精細(xì)分散液。 通過(guò)將1.59克六甲基乙垸與1.50克金剛垸在30 Hz下一起研磨10分鐘 來(lái)制備升華固體混合物基質(zhì)。
通過(guò)模型蛋白若丹明(rhodamine)標(biāo)記牛血清白蛋白的微觀評(píng)估證 實(shí)蛋白質(zhì)在整個(gè)基質(zhì)中的分散均一性，所述模型蛋白若丹明標(biāo)記牛血清 白蛋白是通過(guò)上述技術(shù)分散于環(huán)己烷或金剛垸基質(zhì)中。在用藍(lán)光入射照 明后，以200倍放大率未檢測(cè)到若丹明標(biāo)記蛋白的不連續(xù)粒子。在金剛 垸基質(zhì)中也觀測(cè)到不存在明顯蛋白質(zhì)微粒。
每毫克研磨后基質(zhì)通常含有22，700 IU干擾素和0.011 mg水溶性物 質(zhì)(甘氨酸、磷酸酯和人類血清白蛋白)，對(duì)應(yīng)于0.01%干擾素和1.1% 水溶性固體的重量百分比負(fù)載量。通過(guò)用1000 lbs壓力將約150mg精確 稱重升華固體混合物樣品壓縮60秒來(lái)制備三種含干擾素基質(zhì)的圓柱形 小球。
如實(shí)例9中所述向大鼠中皮下植入小球(通常含有3.2 MIU干擾素a)。將IO只動(dòng)物分配給各升華固體基質(zhì)組，其中將各小球分配給具有已 知初始(和最終)體重的特定大鼠。在植入后，在特定時(shí)間點(diǎn)提取lmL 血液樣品，將其縮減為血清，并在分析之前冷凍存儲(chǔ)在-70。C下。經(jīng)投予 六甲基乙垸小球的大鼠的取樣時(shí)間點(diǎn)為第1小時(shí)、第2小時(shí)、第6小時(shí) 和第24小時(shí)、第2天、第3天、第4天、第7天、第10天、第14天和 第21天。經(jīng)植入金剛垸和50%混合物小球的大鼠在第4周、第5周、 第6周、第8周和第IO周提取其它血液樣品。
使用比色酶聯(lián)免疫吸附分析(ELISA)用與辣根過(guò)氧化物酶和四甲 基聯(lián)苯胺結(jié)合的抗二次抗體作為底物來(lái)測(cè)定來(lái)自10只大鼠的每一只的 血清樣品中可溶性人類干擾素-a的濃度。由PBL生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室(PBL Biomedical Laboratories)(美國(guó)新澤西州皮斯卡塔韋(Piscataway NJ)) 進(jìn)行分析。使用基于馬-達(dá)氏牛腎(MDBK)細(xì)胞的水泡性口炎病毒(VSV vims)抑制分析來(lái)測(cè)定各樣品中存在的干擾素生物活性，其中由PBL生 物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室(PBL Biomedical Laboratories)再次進(jìn)行分析。
證實(shí)可溶性和生物活性干擾素a從六甲基乙烷、金剛烷和50/50混 合物基質(zhì)中持續(xù)活體內(nèi)釋放的上述研究的結(jié)果顯示于圖12中。根據(jù)這些 數(shù)據(jù)的一級(jí)速率常數(shù)的計(jì)算證實(shí)從金剛垸基質(zhì)中釋放(k=0.017hr")比 從六甲基乙烷基質(zhì)中釋放(k=0.064hr")慢。
提供優(yōu)選實(shí)施例的先前描述以使得所屬領(lǐng)域的任何技術(shù)人員能夠制 造并使用本發(fā)明。所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將易于顯而易見(jiàn)對(duì)這些實(shí)施例的 各種更改，且本文中所定義的一般原則可在不使用本發(fā)明權(quán)限的情況下 應(yīng)用于其它實(shí)施例。因此，本發(fā)明并不打算限制于本文中所示的實(shí)施例， 而應(yīng)符合與本文中所揭示的原則和新穎特征一致的最寬泛范圍。
11.通過(guò)將蛋白質(zhì)并入六甲基乙烷基質(zhì)中來(lái)增強(qiáng)堿性磷酸酶在生 理?xiàng)l件下的穩(wěn)定性
以含有24 U/mg酶活性的凍干粉末調(diào)配物(西格瑪奧德里奇公司 (Sigma-Aldrich Corp.),目錄號(hào)P-5931)形式獲得堿性磷酸酶(ALP)。通過(guò)首先在搖擺式球磨機(jī)中在30 Hz下將10.5 mg酶粉末與3.0克六甲基 乙垸摻合45秒，且通過(guò)以1000磅將60 mg-70 mg摻合物樣品壓縮60秒 形成棒狀基質(zhì)而將堿性磷酸酶并入六甲基乙烷基質(zhì)中。隨后將基質(zhì)存儲(chǔ) 在水填充且密封的2 mL聚乙烯小瓶中，并置于37"C下。同時(shí)，將堿性 磷酸酶凍干粉末樣品在37。C和100%相對(duì)濕度下置于敞口聚乙烯小瓶 中。以規(guī)定時(shí)間間隔拉出存儲(chǔ)在各條件下的樣品，其中將棒從水填充小 瓶中移出，干燥且隨后在室溫下在新的敞口小瓶中存儲(chǔ)24小時(shí)，以使全 部基質(zhì)材料升華。隨后將小瓶密封并存儲(chǔ)在-2(TC下，直到分析活性為止 (參看下文)。在將含有凍干酶粉末的小瓶從水浴中移出后直接密封并存 儲(chǔ)在-2(TC下，直到進(jìn)行分析為止。
使用動(dòng)力學(xué)磷酸對(duì)硝基苯酯水解分析(QuantiChrom堿性磷酸酶分 析試劑盒，生物分析系統(tǒng)公司(BioAssay Systems),加利福尼亞州海沃 德城(Hayward CA))來(lái)測(cè)量小瓶中的比活性和總活性。三次重復(fù)進(jìn)行 各磷酸酶樣品的分析。以隨時(shí)間流逝剩余的初始活性百分比形式顯示于 圖13中的結(jié)果證實(shí)當(dāng)酶粉末分散于升華固體基質(zhì)中時(shí)，在生理?xiàng)l件下 酶活性損失的速率可顯著降低。
權(quán)利要求
1. 一種適于傳遞生物活性物質(zhì)的組合物，其包含(a)至少一種可升華基質(zhì)材料；和(b)生物活性劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述可升華基質(zhì)材料具有約 20千焦/摩爾到約100千焦/摩爾的升華焓。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中所述可升華基質(zhì)材料具有約 37'C或更高的熔點(diǎn)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中所述可升華基質(zhì)材料選自以 下各物組成的群組球狀烷烴、全氟化垸烴、球狀全氟化烷烴、金剛烷、 全氟金剛烷、1-甲基金剛垸、全氟1-甲基金剛烷、四異丙基甲烷、全氟 四異丙基甲烷、2，2,3，3-四甲基丁烷(六甲基乙烷)、全氟-2,2,3，3-四甲基 丁垸、全氟新戊垸、全氟-C60富勒烯(perfluoro-C60fullerene)、立方烷(cubane)、全氟立方烷、八甲基立方烷、全氟八甲基立方烷、全氟甲基 金剛烷、全氟三叔丁基甲烷、全氟二甲基金剛垸、全氟六甲基乙垸、全 氟-l，3-二甲基金剛烷、異莰烷、三環(huán)烯、1-乙基金剛烷、1-甲基二金剛 烷、全氟二甲基雙環(huán)[3.3.1]壬烷、二金剛烷、全氟二金剛烷、三叔丁基 甲垸、降莰垸、全氟降莰烷、環(huán)十二烷、全氟環(huán)十二烷、六甲基環(huán)三硅 氧垸、全氟十一烷、全氟十二烷、雙環(huán)[3.3.1]壬烷、四環(huán)庚烷、三環(huán)己 烷、二甲基-異丙基-全氫菲、六甲基棱烷(hexamethylprismane)、棱烷(prismane)、四環(huán)十二烷、雙環(huán)[3.3.3]十一烷、2-甲基金剛烷、1-甲基金 剛垸、五環(huán)十一垸、三環(huán)癸垸、雙環(huán)癸垸、雙環(huán)[3.3.1]壬垸、雙環(huán)[2.2.2] 辛烷、雙環(huán)[2.2.1]庚烷、全氟三叔丁基甲垸、全氟-l，3,5-三甲基金剛烷、 全氟2，2-二甲基金剛烷、全氟四環(huán)庚垸、全氟三環(huán)己垸、全氟六甲基棱 垸、全氟棱烷、全氟四環(huán)十二烷、全氟雙環(huán)[3.3.3]十一烷、全氟2-甲基 金剛垸、全氟五環(huán)十一垸、全氟三環(huán)癸烷、全氟雙環(huán)癸烷、全氟雙環(huán)[3.3.1] 壬垸、全氟雙環(huán)[2.2.2]辛烷、全氟雙環(huán)[2.2.1]庚垸和其混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述可升華基質(zhì)材料選自金剛烷、六甲基乙烷、全氟新戊烷、降莰烷、六甲基環(huán)三硅氧烷、環(huán)十二 垸或其混合物組成的群組。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述可升華基質(zhì)材料是以所 述組合物的重量計(jì)至少約10重量％的量存在。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述可升華基質(zhì)材料是以所 述組合物的重量計(jì)至少約60重量％的量存在。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述可升華基質(zhì)材料是以所 述組合物的重量計(jì)至少約80重量％的量存在。
9. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其進(jìn)一步含有升華速率調(diào)節(jié)劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述升華速率調(diào)節(jié)劑可有效 改變所述組合物的升華速率。
11. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述升華速率調(diào)節(jié)劑可隨時(shí) 間有效改變所述組合物的表面積。
12. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述升華速率調(diào)節(jié)劑選自以 下各物組成的群組三甲基乙酰胺、2，2-二甲基-1，3-丙二醇、特戊酸新戊 酯、全氟萘烷、全氟烷烴、三叔丁基甲醇、全氟環(huán)垸烴、樟腦、莰烯、 新戊醇、六氯乙垸、氯丁醇、薄荷醇、水合萜二醇、香蘭素、乙基香蘭 素、1，3，5-三氧雜環(huán)己烷、萘、苯酚、三硬脂酸甘油酯、葡聚糖、糖原、 叔丁醇、由聚乳酸或乳酸與乙醇酸的共聚物、聚原酸酯或聚酸酐構(gòu)成的 可生物降解聚合物、由所述生物可蝕性聚合物構(gòu)成的微粒、脂肪酸、聚 乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯酸、膽固醇和其微粒、 caprostane、熔點(diǎn)高于37°C的甘油三酯、膠原蛋白和其微粒、明膠和其微 粒、乙醇、丙二醇、PEG 400、甘油、聚甘油、聚山梨醇酯、三氯蔗糖(sucralose)、五水合三氯蔗糖和其混合物。
13. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述升華速率調(diào)節(jié)劑是以所 述組合物的重量計(jì)約0.1重量％到約30重量％的量存在。
14. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的組合物，其中所述升華速率調(diào)節(jié)劑是以所述組合物的重量計(jì)約0.5重量％到約10重量％的量存在。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物呈可植入圓盤、 圓柱體或小球形式。
16. —種通過(guò)升華作用向宿主生物體中傳遞生物活性劑的方法，其包 含向所述宿主生物體投予根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述宿主生物體為哺乳動(dòng)物。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含升華 速率調(diào)節(jié)劑。
19. 根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述組合物進(jìn)一步包含升華 速率調(diào)節(jié)劑。
20. —種保護(hù)生物活性劑免于物理或化學(xué)降解或免于活性損失的方 法，其包含將所述活性劑置于可升華基質(zhì)材料的固體或半固體基質(zhì)中。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述可升華基質(zhì)材料具有約 20千焦/摩爾到約100千焦/摩爾的升華烚和約37。C或更高的熔點(diǎn)。
22. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述基質(zhì)進(jìn)一步包含升華速 率調(diào)節(jié)劑。
23. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述基質(zhì)置于宿主生物體中。
24. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述基質(zhì)置于哺乳動(dòng)物中。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其經(jīng)調(diào)適用以使所述活性劑釋放 至少約7天的時(shí)期。
26. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其經(jīng)調(diào)適用以使所述活性劑釋放 至少約30天的時(shí)期。
27. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其經(jīng)調(diào)適用以使所述活性劑釋放 至少約3個(gè)月的時(shí)期。
28. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物經(jīng)調(diào)適用以使所 述活性劑釋放至少約7天的時(shí)期。
29. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物經(jīng)調(diào)適用以使所述活性劑釋放至少約30天的時(shí)期。
30. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述組合物經(jīng)調(diào)適用以使所 述活性劑釋放至少約3個(gè)月的時(shí)期。
31. —種制備適于傳遞生物活性物質(zhì)的組合物的方法，其包含-a. 將至少一種可升華基質(zhì)材料與生物活性劑合并以形成混合物；b. 摻合所述組合物；和c. 將所述混合物壓縮形成規(guī)定重量和形狀的固體或半固體物。
32. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其進(jìn)一步包含將至少一種升華速 率調(diào)節(jié)劑與所述可升華基質(zhì)材料和所述生物活性劑合并。
33. 根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中混合物經(jīng)壓縮形成圓盤、圓 柱體或?qū)嵸|(zhì)上球形小球。
34. —種治療疾病或病癥的方法，其包含向有需要的個(gè)體投予治療有 效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物。
35. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其包含至少兩種不同的可升華基 質(zhì)材料。
36. 根據(jù)權(quán)利要求35所述的組合物，其進(jìn)一步包含升華速率調(diào)節(jié)劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及適于傳遞和/或穩(wěn)定生物活性物質(zhì)的組合物。所述組合物包含可升華基質(zhì)材料和待傳遞的生物活性劑。所述組合物可用作藥物傳遞系統(tǒng)以治療多種疾病或用作保護(hù)并穩(wěn)定這些物質(zhì)的系統(tǒng)。也揭示用于制備本發(fā)明的組合物的方法。
文檔編號(hào)A23J7/00GK101511170SQ200680048561
公開日2009年8月19日 申請(qǐng)日期2006年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日
發(fā)明者理查德·馬斯科維茲 申請(qǐng)人:奧克伍德藥業(yè)有限公司