專利名稱：尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥工程的藥物制劑領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
許多抗癌藥物、蛋白質(zhì)等生物活性藥物均屬于親水性藥物，例如，絲裂霉素C、阿霉素、順鉑、腫瘤壞死因子等均為是常用的親水性抗癌藥物，這些藥物如果直接投入人體，會隨機地分布在人體的各個部分，對正常細胞產(chǎn)生嚴重的殺傷作用，造成人體的免疫力降低。同時這些低分子藥物會迅速被腎小球過濾，排除體外。要使血液內(nèi)的藥物濃度保持有效治療濃度以上，必須頻繁用藥，對人體造成很大的副作用。因此，對副作用大、半衰期短的劇毒藥物的包埋，提高其在體內(nèi)半衰期，減少其副作用一直是受到極大關(guān)注的問題。
用W/O/W型復(fù)乳包埋親水性藥物是常用的一種制備控釋制劑的方法，被應(yīng)用于各種治療。其原理是將包埋了抗癌劑的乳液或微球藥物載體，導(dǎo)入肝癌細胞的營養(yǎng)動脈，使其停留在該營養(yǎng)動脈內(nèi)，一方面隔斷向癌細胞供應(yīng)營養(yǎng)，降低癌細胞的生長速度，另一方面使藥物載體向癌細胞以一定的速度釋放藥物，殺死癌細胞。用超液化碘油作為油相，以絲裂霉素C或阿霉素的水溶液為內(nèi)水相，制備出的復(fù)乳載體是常用的動脈栓塞用藥物載體。這是因為碘油與癌細胞有特殊的親和作用，代謝慢，可以長時間地滯留在患部，起到靶向和控釋作用[2]。
但是，現(xiàn)有的制備法(機械攪拌法)制備出來的復(fù)乳藥物載體，粒徑不均一、包埋率低、儲存性能不穩(wěn)定。例如，將抗癌藥的復(fù)乳載體用于肝癌的動脈栓塞治療時，由于粒徑不均一，將復(fù)乳藥物載體注入肝動脈后，小的液滴會隨著血流進入靜脈，從而分布于其它健康組織，造成嚴重的副作用。另外，由于復(fù)乳不穩(wěn)定，水相和油相會快速分離，不能長時間儲存，必須由醫(yī)生在治療前自己制備，從而造成治療重復(fù)性差；即使制備后立即使用，油相和水相也會在肝動脈內(nèi)產(chǎn)生分離，碘油雖然繼續(xù)停留在癌組織內(nèi)，藥物卻隨著血流迅速流往其它健康組織，而造成嚴重的副作用[3]。所以，現(xiàn)在還沒有一種抗癌劑的碘油復(fù)乳制劑上市。因此，提高復(fù)乳藥物載體的穩(wěn)定性不僅可以減少劇毒藥物的副作用，還可以實現(xiàn)由生產(chǎn)商事先制造，運往各醫(yī)院使用的流程，以達到治療重復(fù)性好。并可望能減小劇毒藥物的副作用，提高治療效果。有學(xué)者通過在內(nèi)水相中添加葡萄糖的方法，延緩了藥物向外泄漏的時間，但藥物仍會逐漸向外泄漏，無法長時間保存。Nakano等[4]通過在油相添加比重輕的物質(zhì)，以使碘油比重和水相比重相近，降低分層速度，但是效果仍然不理想。因此，制備尺寸均一、穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體是極其重要的。
分析乳液不穩(wěn)定的原因，是因為粒徑不均一。粒徑不均一時，小液滴的表面張力大，容易被大液滴吞并，最終造成油水分層。因此，制備尺寸均一的復(fù)乳藥物載體是制備穩(wěn)定的乳液藥物載體的關(guān)鍵。
針對現(xiàn)有復(fù)乳載體制備方法存在的粒徑分布寬、穩(wěn)定性差的問題，在申請?zhí)枮?3130833.3的發(fā)明專利中，我們用微孔膜乳化法，分別對常用的抗癌劑(絲裂霉素C、鹽酸阿霉素)進行了包埋，粒徑分別控制在14％以內(nèi)，包埋率達92％以上。粒徑尺寸、包埋率以及儲存穩(wěn)定性遠遠超出用以往配方和制備法無法達到的水平。但是，在儲存30天后仍有15％左右的藥物釋放。如能進一步提高穩(wěn)定性，并調(diào)控釋放速度，將更能減少副作用，適合產(chǎn)業(yè)化，實現(xiàn)由生產(chǎn)商實現(xiàn)制造，再運往各醫(yī)院使用的流程。本發(fā)明分別在油相和內(nèi)水相中添加生物大分子膽固醇、卵磷脂及血清白蛋白，達到了提高穩(wěn)定性和控制釋放的目的。本發(fā)明主要是基于以下設(shè)想1)在油相中添加脂質(zhì)體的組成成分卵磷脂和膽固醇脂質(zhì)體已被廣泛用于注射用抗癌劑的包埋研究，這是因為脂質(zhì)體載體可以在某種程度上提高化療效果的靶向性，并大幅度地降低化療藥物的毒副作用，提高化療藥物的治療指數(shù)。與目前其它的抗癌藥物劑型相比較，脂質(zhì)體具有獨特的優(yōu)點脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物載體具有能增加與腫瘤細胞的親和力，克服耐藥性，增加藥物對腫瘤細胞的攝取量，降低用藥劑量，提高療效，降低毒副作用的特點。由于腫瘤細胞中含有比正常細胞較高濃度的磷脂酶及酰胺酶，因此如將抗癌劑包埋在脂質(zhì)體內(nèi)，不僅由于酶解使藥物容易釋出，而且亦可促使藥物在腫瘤細胞部位特異地蓄積。
另外卵磷脂與膽固醇能在油/水相界面形成穩(wěn)定的膜，因此，本研究設(shè)想在碘油油相內(nèi)添加磷脂和膽固醇，使之在油相內(nèi)形成的脂質(zhì)體，或在內(nèi)水相和油相之間形成穩(wěn)定的膜，防止內(nèi)水相中的藥物向外擴散，提高載體的穩(wěn)定性。另一方面，實際應(yīng)用時，期望藥物能以脂質(zhì)體的形式釋放出來，進一步提高載體的靶向性并減少副作用。
2)在內(nèi)水相中添加牛血清白蛋白白蛋白的化學(xué)性能穩(wěn)定、無毒，自1974年首次作為抗癌藥物載體以來，相繼用作診斷試劑及靶向給藥、化學(xué)栓塞治療的載體。本發(fā)明設(shè)想在內(nèi)水相中添加白蛋白，通過白蛋白與阿霉素之間的靜電引力，延緩阿霉素向外釋放。另外，白蛋白本身具有表面活性，能在油/水相界面上形成具有粘彈性的高分子膜，提高界面膜的機械強度。與先制備成白蛋白微球后，再分散在碘油內(nèi)的方法相比，工藝簡單，包埋率高。

發(fā)明內(nèi)容
本研究針對親水性藥物，提供尺寸均一、儲存穩(wěn)定的復(fù)乳藥物載體，以用于癌癥的動脈栓塞化療等。其特征是含有親水性藥物的水溶液與含乳化劑的油性物質(zhì)混合，同時在混合前在內(nèi)水相添加白蛋白或在油相內(nèi)添加卵磷脂與膽固醇；用超聲乳化器或均相乳化器制備成水包油型乳液后，將該乳液用壓力通過微孔膜壓入外水相，得到尺寸均一的復(fù)乳藥物載體。在優(yōu)化條件下，載體的直徑分布系數(shù)控制在10％以內(nèi)，直徑可在1-100微米內(nèi)自由控制；包埋率高、儲存穩(wěn)定，在優(yōu)化條件下包埋率達99.2％，在4℃儲存30天以上藥物釋放率可控制在4.43％以內(nèi)，而在37℃條件下，能夠以一定速度釋放出來。與不加添加劑相比，進一步提高了儲存穩(wěn)定性，可以解決儲存和運輸時穩(wěn)定，治療時達到藥物緩慢釋放的雙重目的。
該技術(shù)解決了攪拌乳化法制備的親水性藥物的復(fù)乳載體的粒徑不均一、包埋率低、儲存穩(wěn)定性差的問題。可望實現(xiàn)由生產(chǎn)商事先制備后，運往各醫(yī)院的流程，克服必須由醫(yī)生手術(shù)前現(xiàn)場制備的問題。同時，可望減小抗癌藥等親水性藥物的毒副作用，提高治療效果。
本復(fù)乳藥物載體、制備方法及其最優(yōu)配方還能夠帶來下列效應(yīng)(1)本專利提供的復(fù)乳藥物載體除肝癌的動脈栓塞治療以外，還可用于肺癌[5]、胃癌[6]的動脈的栓塞治療。調(diào)控復(fù)乳藥物載體的粒徑，還可將其用于靜脈注射、皮下注射、腹腔注射等。
(2)本專利提供的復(fù)乳藥物載體，由于粒徑均一并且可控，使用本復(fù)乳藥物載體可以開展粒徑和治療效果關(guān)系的研究。這是因為復(fù)乳的粒徑與其在癌組織內(nèi)的分布位置和時間可能有較大關(guān)系。如果藥物載體的尺寸不均一，則無法開展這方面的研究。
(3)本專利所使用的制備方法可用于所有的親水性藥物的包埋，如蛋白質(zhì)、核酸、激素等生物活性藥物等。尤其是溫和的乳化條件可望能夠保持生物活性藥物的活性。


圖1絲裂霉素C和阿霉素復(fù)乳藥物載體的制備流程。
圖2實施例1制備的絲裂霉素C復(fù)乳藥物載體(油相中含卵磷脂與膽固醇)的光學(xué)顯微鏡照片。
圖3實施例1制備的絲裂霉素C復(fù)乳藥物載體(油相中含卵磷脂與膽固醇)的粒徑分布圖(測定儀器激光粒度儀COULTER LS230)。
圖4實施例1和比較例1制備的絲裂霉素C復(fù)乳藥物載體的儲存穩(wěn)定性和釋藥曲線。
圖5實施例4和比較例2制備的阿霉素復(fù)乳藥物載體的儲存穩(wěn)定性和釋藥曲線。
具體實施方案本發(fā)明包括尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體及其制備方法。親水性藥物的復(fù)乳載體的制備按圖1所示步驟制備，具體方法和步驟說明如下1)W/O型初乳的制備將親水性藥物、白蛋白以及其它添加劑溶解于水，作為內(nèi)水相；將油溶性乳化劑、卵磷脂與膽固醇的混合物及其它添加劑溶于油性液體；作為油相。將內(nèi)水相與油相混合，用均相乳化器制備成W/O型初乳。
內(nèi)水相添加劑可包括其它蛋白質(zhì)、氯化鈉、多醇等對人體無害的水溶性物質(zhì)；親水性藥物包括抗癌藥物、多肽、蛋白質(zhì)藥物、核酸、疫苗、激素、抗菌素等，可根據(jù)治療需要一起或單獨溶解于內(nèi)水相。油相為常溫下呈液體狀，與水互不相溶的油性物質(zhì)。親油性物質(zhì)在水中的溶解度，在25℃條件下最好小于0.2wt％，可使用碘油、橄欖油、棉花籽油、豆油、烷類炭氫化合物等。油性乳化劑必須溶解于所使用的油性物質(zhì)，可使用聚氧乙烯氫化蓖麻油、失水山梨糖醇三油酸酯(司班85)、失水山梨糖醇油酸酯(司班80)、失水山梨糖醇三硬脂酸酯(司班65)、親油-親水嵌段共聚物。油相中的油相乳化劑濃度為1-10wt％。如需要一起使用親油性藥物，可將該親油性藥物溶于該油性物質(zhì)中。白蛋白在水相中的濃度為0.1-30.0wt％，卵磷脂、膽固醇在油相中的摩爾比為1∶1-1∶3，膽固醇的濃度為0.1-2.0wt％。
內(nèi)水相與油相的體積比為1∶1-1∶10。油相與外水相的體積比為1∶1-1∶100。
2)W/O/W復(fù)乳的制備將一種以上的水溶性懸浮穩(wěn)定劑和/或乳化劑溶解于水中，作為外水相。將上述步驟1)所得到的初乳通過多孔膜壓入外水相。
上述外水相中的水溶性懸浮穩(wěn)定劑可使用聚乙烯醇、聚吡咯烷酮、聚乙二醇、聚氧乙烯加氫蓖麻油、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(吐溫80)、聚氧乙烯山梨糖醇酐月桂酸酯(吐溫20)、親油性-親水性嵌斷共聚物等。水溶性乳化劑的使用范圍為0.1-20wt％。
上述外水相中的水溶性乳化劑可使用十二烷基硫酸鈉、十二烷基苯磺酸鈉等陰離子型表面活性劑、烷基銨鹽、烷基芐基銨鹽等陽離子型表面活性劑、聚氧乙烯壬基苯基醚、聚乙二醇硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇硬脂酸酯等非離子型表面活性劑。表面活性劑的使用范圍為外水相的0.01-10wt％。
實施例1(油相中添加卵磷脂與膽固醇的混合物)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質(zhì)中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制絲裂霉素C的葡萄糖水溶液2.5ml，葡萄糖濃度為5.8wt％，絲裂霉素C的添加量為2.67mg/ml水。將該水溶液與5.0ml溶有摩爾比為1∶1的卵磷脂和膽固醇的超液化碘油(膽固醇含量0.1-2.0wt％)相混合，油水相體積比為2∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將水溶性懸浮穩(wěn)定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的絲裂霉素C碘油復(fù)乳載體。用激光粒度儀(COULTER LS230)測試復(fù)乳藥物載體的直徑，平均直徑為38.56μm，CV值為15.5％。光學(xué)顯微鏡照片如圖2所示，粒徑分布如圖3所示，粒徑分布非常均一。
取20g的絲裂霉素C碘油復(fù)乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃和37℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在365nm處測定絲裂霉素C的濃度后，計算外水相中的絲裂霉素C的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的絲裂霉素C的濃度換算為包埋濃度。結(jié)果如圖4所示，包埋率達93.61％，4℃條件下儲存穩(wěn)定性好，經(jīng)過儲存30天以上，絲裂霉素C的釋放率為9.82％。而在37℃條件下，絲裂霉素C能以一定速度向外釋放。
比較例1(油相中未添加卵磷脂與膽固醇的混合物)采用與實例1相同的配方，配制絲裂霉素C的葡萄糖水溶液2.5ml，葡萄糖濃度為5.8wt％，絲裂霉素C的添加量為2.4mg/ml水。將該水溶液與5.0ml的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為2∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將水溶性懸浮劑的乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的絲裂霉素C碘油復(fù)乳載體。用激光粒度儀(COULTER LS230)測試復(fù)乳藥物載體的直徑，平均直徑為45.12μm，CV值為13.2％。
取20g的絲裂霉素C碘油復(fù)乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在365nm處測定絲裂霉素C的濃度，計算外水相中的絲裂霉素C的濃度。結(jié)果如圖4所示，包埋率為93.69％，4℃條件下穩(wěn)定儲存30天后，絲裂霉素C的釋藥量為12.62％。
實施例2(油相中添加卵磷脂與膽固醇的混合物)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質(zhì)中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制絲裂霉素C的葡萄糖水溶液，葡萄糖濃度為5.8wt％，絲裂霉素C的添加量為2.4mg/ml水。將該水溶液與5ml溶有摩爾比為2∶1的卵磷脂和膽固醇(膽固醇含量0.4％)的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為3∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將水溶性懸浮穩(wěn)定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的絲裂霉素C碘油復(fù)乳載體。用激光粒度儀(COULTER LS230)測試復(fù)乳藥物載體的直徑，平均直徑為44.15μm，CV值為12.4％。
取20g的絲裂霉素C碘油復(fù)乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在365nm處測定絲裂霉素C的濃度，計算外水相中的絲裂霉素C的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的絲裂霉素C的濃度換算為包埋濃度。結(jié)果包埋率達96.75％，4℃條件下穩(wěn)定儲存30天后，絲裂霉素C的釋藥量為4.43％。
實施例3(內(nèi)水相中添加內(nèi)白蛋白)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質(zhì)中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制阿霉素的葡萄糖水溶液，葡萄糖濃度為5.8wt％，牛血清白蛋白的添加濃度為0.5wt％，阿霉素的添加量為12.0mg/ml水。將該水溶液與5ml的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為3∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將1.0g的水溶性懸浮穩(wěn)定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的阿霉素碘油復(fù)乳載體。用激光粒度儀(COULTERLS230)測試復(fù)乳藥物載體的直徑，平均直徑為41.27μm，CV值為13.4％。
取20g的阿霉素碘油復(fù)乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在254nm處測定阿霉素的濃度，計算外水相中的阿霉素的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的阿霉素的濃度換算為包埋濃度。結(jié)果包埋率達99.19％，4℃條件下穩(wěn)定儲存30天后，阿霉素的釋藥量為5.93％。
比較例2(內(nèi)水相中未添加白蛋白)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質(zhì)中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制阿霉素的葡萄糖水溶液，葡萄糖濃度為5.8wt％，阿霉素的添加量為12.0mg/ml水。將該水溶液與5ml的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為3∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將水溶性懸浮穩(wěn)定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的阿霉素碘油復(fù)乳載體。用激光粒度儀(COULTER LS230)測試復(fù)乳藥物載體的直徑，平均直徑為43.40μm，CV值為10.8％。
取10g的阿霉素碘油復(fù)乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以120rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在486nm處測定阿霉素的濃度，計算外水相中的阿霉素的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的阿霉素的濃度換算為包埋濃度。結(jié)果包埋率達98.6％，4℃條件下穩(wěn)定儲存30天后，阿霉素的釋藥量為9.36％。
實施例4(內(nèi)水相中添加內(nèi)白蛋白)將孔徑為7μm的微孔膜置于親水性的物質(zhì)中浸潤，使孔膜充分濕潤。配制阿霉素的葡萄糖水溶液，葡萄糖濃度為5.8wt％，牛血清白蛋白的添加濃度為0.1wt％，阿霉素的添加量為12.0mg/ml水。將該水溶液與5ml的超液化碘油(溶有油溶性乳化劑)混合，油水相體積比為3∶1。用均相乳化器乳化3min，得到W/O型初乳。將1.0g的水溶性懸浮穩(wěn)定劑和乳化劑加入100ml水中，攪拌至完全溶解作為外水相。將8.0g的W/O型初乳用0.085Kgf/cm2的恒定壓力，通過孔徑均一的親水性微孔膜壓入外水相，得到W/O/W型的阿霉素碘油復(fù)乳載體。用激光粒度儀(COULTERLS230)測試復(fù)乳藥物載體的直徑，平均直徑為36.41μm，CV值為15.6％。
取20g的阿霉素碘油復(fù)乳藥物載體裝入透析袋，置于4℃的水中做透析試驗，并以100rpm/min的速度振蕩。每隔一定的時間，從透析袋外的水中取樣，用紫外分光法在254nm處測定阿霉素的濃度，計算外水相中的阿霉素的濃度。將3小時后(4℃)的外水相中的阿霉素的濃度換算為包埋濃度。結(jié)果包埋率達97.41％，4℃條件下穩(wěn)定儲存30天后，阿霉素的釋藥量為8.24％。
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權(quán)利要求
1.尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體及其制備方法，其特征在于；(1)內(nèi)水相是溶解了親水性藥物和0.1-30wt％的白蛋白的水溶液；(2)油相是油溶性乳化劑和與水互不相溶的油性物質(zhì)的混合物；(3)外水相為含有水溶性懸浮穩(wěn)定劑和/或乳化劑的水溶液；(4)將內(nèi)水相與油相混合，用均相乳化器制備成W/O型(水包油型)初乳后，將該W/O型初乳用壓力通過微孔膜壓入外水相，得到尺寸均一的W/O/W型復(fù)乳藥物載體。
2.尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體，其特征在于；(1)內(nèi)水相是溶解了親水性藥物的水溶液；(2)油相是磷脂、膽固醇、油溶性乳化劑以及與水互不相溶的油性物質(zhì)的混合物；(3)外水相為含有水溶性懸浮穩(wěn)定劑和/或乳化劑的水溶液；(4)將內(nèi)水相與油相混合，用均相乳化器制備成W/O型(水包油型)初乳后，將該W/O型初乳用壓力通過微孔膜壓入外水相，得到尺寸均一的W/O/W型復(fù)乳藥物載體。
3.如權(quán)利要求1和2所述的尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體，其特征在于；油性物質(zhì)在水中的溶解度小于0.2wt％。
4.如權(quán)利要求1和2所述的尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體，其特征在于；內(nèi)水相與油相的體積比為1∶1-1∶10；油相與外水相的體積比為1∶1-1∶100。
5.如權(quán)利要求1和2所述的尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體，其特征在于；復(fù)乳的尺寸均一，由下式定義的直徑分布系數(shù)(CV值)控制在15％以內(nèi)，在優(yōu)化條件下可控制在10％以內(nèi)，直徑可在1-100微米內(nèi)自由控制；直徑分布系數(shù)(Coefficient of Variation，CV)＝{[∑(di-d)2/N]1/2/d}×100％上式中，di為各個乳滴的直徑，d為數(shù)平均直徑，N為用于計算直徑的乳滴數(shù)量，N＞300個。
6.如權(quán)利要求1所述的尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體，其特征在于；親水性藥物的包埋率在優(yōu)化條件下達96.8％；所包埋的藥物在4℃儲存條件下30天后的釋放率在4.43％以內(nèi)，在37℃條件下，能向外水相緩慢釋放。
7.如權(quán)利要求2所述的尺寸均一、儲存穩(wěn)定的親水性藥物的復(fù)乳載體，其特征在于；親水性藥物的包埋率在優(yōu)化條件下達99.2％，所包埋的藥物在4℃儲存條件下30天后的釋放率在5.93％以內(nèi)，在37℃條件下，能向外水相緩慢釋放。
全文摘要
本研究針對親水性藥物，提供尺寸均一、儲存穩(wěn)定的復(fù)乳藥物載體，以用于癌癥的動脈栓塞化療等。其特征是含有親水性藥物的水溶液與含乳化劑的油性物質(zhì)混合，同時在混合前在內(nèi)水相添加白蛋白或在油相內(nèi)添加卵磷脂與膽固醇；用超聲乳化器或均相乳化器制備成水包油型乳液后，將該乳液用壓力通過微孔膜壓入外水相，得到尺寸均一的復(fù)乳藥物載體。在優(yōu)化條件下，載體的直徑分布系數(shù)控制在10％以內(nèi)，直徑可在1－100微米內(nèi)自由控制；包埋率高、儲存穩(wěn)定，在優(yōu)化條件下包埋率達99.2％，在4℃儲存30天以上藥物釋放率可控制在4.43％以內(nèi)，而在37℃條件下，能夠以一定速度釋放出來。與不加添加劑相比，進一步提高了儲存穩(wěn)定性，可以解決儲存和運輸時穩(wěn)定，治療時達到藥物緩慢釋放的雙重目的。該技術(shù)解決了攪拌乳化法制備的親水性藥物的復(fù)乳載體的粒徑不均一、包埋率低、儲存穩(wěn)定性差的問題?？赏麑崿F(xiàn)由生產(chǎn)商事先制備后，運往各醫(yī)院的流程，克服必須由醫(yī)生手術(shù)前現(xiàn)場制備的問題。同時，可望減小抗癌藥等親水性藥物的毒副作用，提高治療效果。
文檔編號A61K9/107GK1600295SQ0313467
公開日2005年3月30日 申請日期2003年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月25日
發(fā)明者馬光輝, 邵輝, 蘇志國 申請人:中國科學(xué)院過程工程研究所