專利名稱：山蒼子油作為抗念珠菌感染藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及山蒼子油Lisea cubeba(Lour.)pers的應(yīng)用研究，尤其是山蒼子油作為抗念珠菌感染藥物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
近年來，由于各種原因引起免疫機(jī)能受損人群的急劇擴(kuò)大，真菌感染的發(fā)病率快速增長(zhǎng)，深部真菌感染已成為這部分患者的主要死亡原因之一。過去常采用兩性霉素B、5-氟胞嘧啶等治療深部真菌感染，但這類藥物的毒性和副反應(yīng)較多。唑類尤其是以氟康唑?yàn)榇淼娜蝾愃幬锏某霈F(xiàn)使深部真菌病的治療有所改觀。但存在天然耐藥菌珠，且隨著這類抗真菌藥物的大量使用，真菌耐藥現(xiàn)象越來越普遍。因此研制和開發(fā)高效、低毒，不易引起耐藥性的新型抗真菌藥物是當(dāng)前急待解決的問題。
山蒼子[Lisea cubeba(Lour.)pers.]系樟科木姜子屬植物，又名山雞椒，畢澄茄，山蒼子油系其果實(shí)的提取油，為黃色到棕黃色有強(qiáng)烈檸檬氣味的揮發(fā)油，山蒼子油成分復(fù)雜，含有檸檬醛、檸檬烯、α-蒎烯、甲基庚烯酮、樟腦、香葉醇等多種成分，但其中檸檬醛含量最高，果實(shí)揮發(fā)油檸檬醛含量為10.71-33.91％，精油中檸檬醛的含量可達(dá)60-90％，是山蒼子油的主要藥效成分，檸檬醛的化學(xué)名為3.7-二甲基-2.6-辛二烯醛，有兩種異構(gòu)體，α型即香草醛、β型即橙花醛。
既往研究表明，山蒼子油具有抗真菌、抗細(xì)菌、抗過敏、平喘及抗心律失常等多種作用，但口服給藥對(duì)系統(tǒng)性念珠菌感染的療效，對(duì)耐唑類念珠菌的效果，及在用藥過程中是否易產(chǎn)生耐藥性，尚未見報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供山蒼子油作為抗念珠菌感染藥物的新用途，它可作為一種有效的、毒副作用低的口服抗系統(tǒng)性白念珠菌及克柔氏念珠菌感染的藥物，對(duì)耐唑類念珠菌也同樣有效，并且在用藥過程中不易產(chǎn)生耐藥性。
本發(fā)明采用口服進(jìn)行抗系統(tǒng)性白念珠菌及克柔氏念珠菌感染治療。對(duì)系統(tǒng)性白念珠菌感染治療時(shí)山蒼子油劑量為2.5-20mg/kg/日，對(duì)系統(tǒng)性克柔氏念珠菌感染治療時(shí)山蒼子油劑量為10-40mg/kg/日，連續(xù)用藥7-10天。
本發(fā)明內(nèi)容通過以下四大方面加以說明一、微量稀釋法檢測(cè)山蒼子油抗念珠菌的敏感性研究結(jié)果采用NCCLS推薦的抗真菌藥物敏感試驗(yàn)方案即液體微量稀釋法(brothmicrodilution)測(cè)定了山蒼子油對(duì)白念珠菌、熱帶念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔氏念珠菌的最小抑菌濃度(MIC)值，并以氟康唑?qū)@五種菌的MIC值作質(zhì)控。電鏡下觀察藥物作用前后克柔氏念珠菌超微結(jié)構(gòu)的改變，從而為克柔氏念珠菌等耐唑類藥物真菌提供新的治療藥物及依據(jù)。(一)材料與方法1.實(shí)驗(yàn)菌株來源標(biāo)準(zhǔn)株白念珠菌1a、熱帶念珠菌2a、近平滑念珠菌3a、光滑念珠菌4a、克柔氏念珠菌5a各1株，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所中國真菌保藏中心提供。
2.培養(yǎng)基RPMI-1640液基。
3.指示劑alamar blue購自英國serotec公司。
4.方法參照NCCLS方案中液體微量稀釋法(1995年版)進(jìn)行，設(shè)置氟康唑?yàn)閷?shí)驗(yàn)質(zhì)控藥物。(二)結(jié)果1.山蒼子油對(duì)五種念珠菌的MIC值測(cè)定結(jié)果，見表1；表1山蒼子油對(duì)五種念珠菌的MIC值(μg/ml)MIC值菌種(G±S)白色念珠菌14.14±3.64熱帶念珠菌23.22±2.85光滑念珠菌31.24±2.88近平滑念珠菌 76.19±4.40克柔氏念珠菌 28.30±2.54
n＝7，五種念珠菌的MIC值經(jīng)方差分析檢驗(yàn)，P＝0.316，五種菌間無顯著性差異。
2.電鏡研究結(jié)果未用藥組的克柔氏念珠菌結(jié)構(gòu)完整，具完好的細(xì)胞壁及細(xì)胞膜，內(nèi)部結(jié)構(gòu)密實(shí)，可見出芽。1/2MIC氟康唑作用后，大部分克柔氏念珠菌完好，見完整細(xì)胞壁及細(xì)胞膜。1/2MIC山蒼子油作用后，大部分菌細(xì)胞壁溶解，細(xì)胞器腫脹，細(xì)胞膜連續(xù)性破壞，甚至壞死溶解。(三)結(jié)論山蒼子油不僅對(duì)白念珠菌有抗菌作用，對(duì)其他臨床常見的念珠菌種如熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、特別是對(duì)天然耐唑類藥物的克柔氏念珠菌也具有良好的抗菌效果，電鏡觀察顯示天然耐唑類藥物的克柔氏念珠菌經(jīng)山蒼子油處理后細(xì)胞壁、細(xì)胞膜及細(xì)胞器溶解壞死；氟康唑處理組無明顯的破壞作用。
二、山蒼子油對(duì)小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果(一)材料和方法1.動(dòng)物清潔級(jí)ICR小白鼠(滇實(shí)動(dòng)證2001035號(hào))，體重20-23克，雌雄各半。云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供。
2.方法急性毒性實(shí)驗(yàn)山蒼子油選用五個(gè)劑量組，每組10只小鼠1000mg/kg，1800mg/kg，2600mg/kg，3400mg/kg，4000mg/kg。灌胃給藥后連續(xù)觀察7天動(dòng)物的反應(yīng)和死亡分布情況，死亡動(dòng)物立即尸檢，用改進(jìn)的Bliss法計(jì)算LD50及95％可信區(qū)限。
(二)結(jié)果山蒼子油灌胃給藥LD50為2319.89mg/kg，95％可信區(qū)限為1649.46mg/kg-3 262.80mg/kg。
三、山蒼子油對(duì)小鼠系統(tǒng)性念珠菌感染的療效觀察目的以感染動(dòng)物的平均存活時(shí)間和腎臟菌落形成單位計(jì)數(shù)為指標(biāo)，觀察山蒼子油對(duì)小鼠系統(tǒng)性白念珠菌及克柔念珠菌感染的療效。方法用經(jīng)腹腔注射環(huán)磷酰胺造成免疫抑制的小鼠模型，分別經(jīng)尾靜脈注射白念珠菌及克柔念珠菌菌懸液，以山蒼子油灌胃給藥進(jìn)行抗念珠菌感染治療，觀察其存活時(shí)間，計(jì)數(shù)腎臟菌落形成單位，并與氟康唑進(jìn)行比較。結(jié)果山蒼子油灌胃給藥7天，在2.5mg/kg/日及更高劑量組可明顯延長(zhǎng)白念珠菌感染小鼠的存活時(shí)間，減少腎臟菌落形成單位數(shù)，但較氟康唑相應(yīng)劑量組療效則較弱；但于10mg/kg/日及更高劑量組明顯延長(zhǎng)了克柔念珠菌感染小鼠的存活時(shí)間，可減少腎臟菌落形成單位數(shù)，而氟康唑相應(yīng)劑量組對(duì)克柔念珠菌感染小鼠無效。結(jié)論山蒼子油是一種有效的口服抗系統(tǒng)性白念珠菌及克柔念珠菌感染藥物。(一)材料動(dòng)物清潔級(jí)ICR小白鼠(滇實(shí)動(dòng)證2001035號(hào))，體重20-23克，雌雄各半。云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供。受試菌種白念珠菌C1a，克柔念珠菌C5a，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病研究所中國醫(yī)學(xué)真菌菌種保藏中心提供。(二)方法1、山蒼子油對(duì)念珠菌感染小鼠生存時(shí)間的影響建立白念珠菌及克柔念珠菌感染小鼠模型，于接種菌懸液1小時(shí)后開始灌胃給藥，連續(xù)7天，停藥后繼續(xù)觀察小鼠死亡情況，共21天。設(shè)立一個(gè)陰性對(duì)照組(藥用花生油組)，并與氟康唑進(jìn)行對(duì)比。
2、抗念珠菌感染鼠模型腎臟菌落形成單位計(jì)數(shù)山蒼子油與氟康唑分別取相同的劑量組，給藥7天后于次日取小鼠雙側(cè)腎臟制成勻漿，用無菌生理鹽水稀釋至10ml，取0.1ml接種于SDA培養(yǎng)平皿(加氯霉素0.125g/1000ml)27℃培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)菌落形成單位。
3、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理用改進(jìn)的Bliss法計(jì)算山蒼子油及氟康唑的ED50；Wilcoxon秩和檢驗(yàn)程序分析對(duì)小鼠平均存活時(shí)間的影響以及相同劑量下山蒼子油組與氟康唑組小鼠腎臟菌落形成單位數(shù)的差異，直線回歸方程描述山蒼子油劑量與小鼠存活率之間的關(guān)系。(三)結(jié)果1、山蒼子油對(duì)白念珠菌感染鼠模型的療效山蒼子油可延長(zhǎng)白念珠菌感染鼠模型的存活時(shí)間，減少腎臟菌落形成單位數(shù)，但較之氟康唑療效較弱，見表2，3。
表2 山蒼子油對(duì)白念珠菌感染小鼠存活時(shí)間的影響藥物 劑量 動(dòng)物數(shù)平均存活時(shí)存活率ED50與95％可名稱 (mg/kg) (只) 間(天) (％) 信限(mg/kg)20a1019.5 8010b1016.1 40 11.71山蒼子油 5c1012.3 10 (8.45-16.21)2.5d109.3 0陰性組1ml/只e107.9 0注Zae＝-2.200，Pae＝0.005；Zbe＝-2.673，Pbe＝0.005；Zce＝-2.814，Pce＝0.008；Zde＝-2.809，Pde＝0.028表3抗白念珠菌感染七天后腎臟菌落形成單位計(jì)數(shù)(CFU/ml)劑量(mg/kg)藥物名稱陰性對(duì)照組 20 10 5 2.5山蒼子油6.44×104A3.30×104a4.17×104b4.89×104c5.88×104d氟康唑 6.21×104Ne*e5.50×102F1.27×103g2.00×103h注1.*Ne未檢出 2.FaA＝96.958，F(xiàn)bA＝41.831，F(xiàn)cA＝19.351，F(xiàn)dA＝7.477；PaA，PbA，PcA，PdA＝0.000，3.Zae＝-2.803，Pae＝0.005；ZbF＝-2.803，PbF＝0.005；Zcg＝-2.201，Pcg＝0.028；Zdh＝-2.023，Pdh＝0.043氟康唑ED50為5.56mg/kg，95％可信限為4.02-7.68mg/kg。
接種白念珠菌15天時(shí)山蒼子油與氟康唑劑量與存活率之間的直線回歸方程分別為Y..=89.6951gX-23.694]]>(R＝0.996，F(xiàn)＝243.132，P＝0.004)和Y..=83.0491gX-4.997]]>(R＝0.977，F(xiàn)＝41.691，P＝0.023)，

圖1為接種白念珠菌15天時(shí)山蒼子油與氟康唑各劑量組的存活曲線圖，由該圖可以看出氟康唑各劑量組的存活率均高于山蒼子油組。
2、山蒼子油對(duì)克柔念珠菌感染鼠模型的療效山蒼子油可延長(zhǎng)感染小鼠的存活時(shí)間，減少其腎臟菌落形成單位數(shù)，而氟康唑?qū)Υ藷o效，見表4，5。
表4 山蒼子油對(duì)克柔念珠菌感染小鼠存活時(shí)間的影響藥物劑量 動(dòng)物數(shù) 平均存活時(shí) 存活率ED50與95％可名稱(mg/kg)(只) 間(天) (％) 信限(mg/kg)山蒼40a10 1660 33.92子油20b10 1220 (23.97~47.99)10c10 100陰性組 1ml/只d10 8.2 0注Zad＝-2.812，Pad＝0.005；Zbd＝-2.680，Pbd＝0.007；Zcd＝-2.154，Pcd＝0.031表5抗克柔念珠菌感染七天后腎臟菌落形成單位計(jì)數(shù)(CFU/ml)劑量(mg·kg-1)藥物名稱陰性對(duì)照組402010山蒼子油 4.87×105a1.80×105b2.03×105c3.15×105d氟康唑 4.82×105e4.63×105F4.75×105g4.80×105h注1.Fab＝72.499，F(xiàn)ac＝30.964，F(xiàn)ad＝7.963；Pab，Pac，Pad＝0.000 2.FeF＝0.129，PeF＝0.726；Feg＝0.015，Peg＝0.906；Feh＝0.001，Peh＝0.977接種克柔念珠菌15天時(shí)山蒼子油與氟康唑劑量與存活率之間的直線回歸方程分別為Y..=63.1151gX-40.115(R=0.981,]]>F＝51.573，P＝0.019)和Y..3.3211gX-1.321]]>(R＝0.258，F(xiàn)＝0.143，P＝0.742)，可參見圖2，圖2為接種克柔念珠菌15天時(shí)山蒼子油與氟康唑各劑量組的存活曲線圖。(四)結(jié)論本實(shí)驗(yàn)對(duì)山蒼子油的體內(nèi)療效進(jìn)行了探討，結(jié)果表明盡管山蒼子油對(duì)白念珠菌感染的療效弱于氟康唑，但因其對(duì)克柔念珠菌(天然耐唑類藥物念珠菌)感染有較好的療效，可彌補(bǔ)氟康唑的臨床應(yīng)用限制，因而具有較高的開發(fā)價(jià)值。在白念珠菌及克柔念珠菌感染鼠模型中山蒼子油灌胃給藥的治療指數(shù)(LD50/ED50)分別為198和68，遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于10，符合藥物適用于臨床的基本標(biāo)準(zhǔn)，具有臨床應(yīng)用的可行性。且急性毒性低，治療指數(shù)高，毒副反應(yīng)小。四、山蒼子油體外誘導(dǎo)白念珠菌產(chǎn)生耐藥情況的研究結(jié)果目的 探討山蒼子油是否容易誘導(dǎo)白念珠菌產(chǎn)生耐藥性，為其臨床長(zhǎng)期應(yīng)用提供初步依據(jù)。方法①采用逐漸增加培養(yǎng)基中藥物濃度(1MIC-100MIC)，并用M27-A方案監(jiān)測(cè)最小抑菌濃度(MIC)的方法，觀察在含梯度濃度山蒼子油培養(yǎng)基上連續(xù)轉(zhuǎn)種的白念珠菌BMU00270MIC的變化情況，并計(jì)算菌落生長(zhǎng)頻率。以氟康唑作為陽性對(duì)照，同時(shí)設(shè)空白對(duì)照和溶媒對(duì)照。②測(cè)定山蒼子油對(duì)誘導(dǎo)出的對(duì)氟康唑敏感性下降子株的MIC值。結(jié)果①本實(shí)驗(yàn)未誘導(dǎo)出對(duì)山蒼子油耐藥的白念珠菌菌株。誘導(dǎo)后MIC值未見明顯變化，菌株轉(zhuǎn)種至含20MIC山蒼子油的培養(yǎng)基時(shí)，無白念珠生長(zhǎng)；②氟康唑組菌落生長(zhǎng)頻率高于山蒼子油組，且在含100MIC(50μg/ml)氟康唑的培養(yǎng)基上仍有生長(zhǎng)。氟康唑組菌株的MIC值逐漸升高，轉(zhuǎn)種至100MIC時(shí)(FCZRES)為8ug/ml，是其親株(0.5μg/ml)的16倍。③山蒼子油對(duì)FCZRES的MIC值為23.13μg/ml，與其相應(yīng)的原始菌株相同。
(一)材料與方法菌株實(shí)驗(yàn)菌株白念珠菌標(biāo)準(zhǔn)株BMU00270(氟康唑敏感菌珠)；藥敏實(shí)驗(yàn)質(zhì)控株近平滑念珠菌ATCC22019、克柔念珠菌ATCC6258。
培養(yǎng)基藥敏實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基含L-谷氨酰胺，不含重碳酸氫的RPMI-1640液基(GIBICO)，緩沖液為0.165mol/L MOPS(AMRESCO)，PH7.00±1，0.22μm微孔濾膜過濾除菌后儲(chǔ)存于4℃。誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)培養(yǎng)基沙氏固體培養(yǎng)基(SDA)。
藥敏實(shí)驗(yàn)指示劑Alamar blue(Serotec)，置4℃避光保存。
實(shí)驗(yàn)方法1、藥敏實(shí)驗(yàn)參照美國國家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(NCCLS)的《酵母菌液基稀釋法真菌藥物敏感試驗(yàn)贊成方案》(M27-A)，測(cè)定山蒼子油和氟康唑?qū)κ茉嚲甑淖钚∫志鷿舛?MIC)。
2、常規(guī)法測(cè)抗真菌藥物的最小殺菌濃度(MFC)3、誘導(dǎo)耐藥實(shí)驗(yàn)及耐藥性穩(wěn)定試驗(yàn)4、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行所有的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。包括一般描述性統(tǒng)計(jì)；MIC組內(nèi)及組間的比較(若數(shù)據(jù)符合正態(tài)性和方差齊性，用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；反之則用Mann-Whitney或Kruskal-Wallis秩和檢驗(yàn)，a＝0.05)。
(二)結(jié)果1.抗真菌藥物的最小殺菌濃度(MFC)山蒼子油對(duì)BMU00270的MFC為370μg/ml。在本實(shí)驗(yàn)的最高濃度(64μg/ml)，未發(fā)現(xiàn)氟康唑有殺菌作用。
2.各組菌株的生長(zhǎng)情況在誘導(dǎo)耐藥過程中，山蒼子油組白念珠菌菌落生長(zhǎng)頻率最低，且呈逐漸下降趨勢(shì)(10-2.40-10-3.77)。菌株轉(zhuǎn)種至含20MIC山蒼子油(462.5μg/ml)的SDA培養(yǎng)基上時(shí)，未見生長(zhǎng)，至此，菌株共在3個(gè)濃度(1MIC，2MIC，10MIC)的含藥培養(yǎng)基上轉(zhuǎn)種6次(代)，30天；氟康唑組各代子株菌落生長(zhǎng)頻率均高于山蒼子油組(10-2.14-10-2.82)，在含100MIC(50μg/ml)氟康唑的培養(yǎng)基上仍有生長(zhǎng)(將從此培養(yǎng)基上得到的子株命名為FCZRES)，至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，共在6個(gè)濃度的含藥培養(yǎng)基上轉(zhuǎn)種12次(代)，60天。
在部分含高濃度山蒼子油的培養(yǎng)基上，菌株生長(zhǎng)出現(xiàn)遲滯現(xiàn)象，即空白對(duì)照組24小時(shí)后，菌落就已密布平皿，而含藥平皿48小時(shí)，甚至72小時(shí)后才出現(xiàn)少量菌落，且數(shù)目逐漸增加，觀察5天后才無新生菌落。
空白對(duì)照組與溶媒對(duì)照組在連續(xù)轉(zhuǎn)種過程中，菌株生長(zhǎng)情況無明顯變化，菌落生長(zhǎng)頻率最高，分別為10-0.09-10-0.10和10-0.10。至實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，共轉(zhuǎn)種12次(代)，60天(與氟康唑組相同)。
各組菌株在不同MIC中連續(xù)轉(zhuǎn)種過程中菌落生成數(shù)目的變化，詳見表6。
3.MIC值變化情況在連續(xù)轉(zhuǎn)種過程中，山蒼子油組、空白對(duì)照組和溶媒對(duì)照組各子株的MIC值未見明顯變化，P值分別為0.56，0.37，0.37；上述3組之間山蒼子油的MIC值差異無顯著性(P＝0.49)。
表6 轉(zhuǎn)種過程中各組平皿生長(zhǎng)的菌落數(shù)(轉(zhuǎn)種次數(shù))或山蒼子油氟康唑 空白對(duì)照 溶媒對(duì)照/和MIC(1)1MIC 480(10-0.90) 880(10-0.13) 970(10-0.09) 987(10-0.10)(2)2MIC 192(10-0.70) 820(10-0.19) 992(10-0.09) 960(10-0.10)(3)10MIC 25(10-1.76)458(10-0.44) 980(10-0.08) 920(10-0.11)(4)20MIC 191(10-0.80) 973(10-0.08) 942(10-0.10)(5)50MIC 240(10-0.73) 998(10-0.09) 944(10-0.10)(6)100MIC 367(10-0.50) 976(10-0.09) 956(10-0.10)注每轉(zhuǎn)種2次作1次菌落數(shù)統(tǒng)計(jì)，表中數(shù)值為各次計(jì)數(shù)的算術(shù)平均數(shù)(n＝6)( )內(nèi)數(shù)值為菌落生長(zhǎng)頻率(菌落數(shù)/接種CFU量)氟康唑組菌株的MIC值逐漸升高，差異有顯著性(P＝0.047)。轉(zhuǎn)種至10MIC(5μg/ml)時(shí)為4ug/ml，是其親株(0.5μg/ml)的8倍，轉(zhuǎn)種至100MIC時(shí)為8μg/ml(氟康唑抵抗菌，F(xiàn)CZRES)，是其親株的16倍。具體變化情況見表7和圖3。
圖3是山蒼子油不同濃度轉(zhuǎn)種過程中白念珠菌的MIC值變化曲線圖。
表7 轉(zhuǎn)種前后MIC(μg/ml)的變化轉(zhuǎn)種次數(shù) 山蒼子油a氟康唑b空白對(duì)照 溶媒對(duì)照山蒼子油c氟康唑d山蒼子油e氟康唑f0 23.13 0.50 23.130.5023.13 0.501 23.13 0.50 23.130.5023.13 0.632 29.14 0.63 29.140.6329.14 0.503 23.13 4.00 18.360.4018.36 0.794 5.04 23.130.6323.13 0.635 6.35 29.140.4018.36 0.406 8.00 23.130.5023.13 0.50P 0.558 0.047 0.3670.161 0.367 0.2304.檢測(cè)氟康唑敏感性下降菌株對(duì)山蒼子油的敏感性山蒼子油對(duì)FCZRES的MIC值為23.13μg/ml，與其相應(yīng)的原始菌株相同。
(三)結(jié)論山蒼子油有較好的抗念珠菌作用，與氟康唑相比，不易產(chǎn)生耐藥性，而且對(duì)耐唑類念珠菌仍有效，是一種有良好開發(fā)前景的抗系統(tǒng)性念珠菌感染的天然藥物。
權(quán)利要求
1.山蒼子油作為抗念珠菌感染藥物的應(yīng)用，采用口服進(jìn)行抗系統(tǒng)性白念珠菌及克柔氏念珠菌感染治療。
2.山蒼子油作為抗念珠菌感染藥物的應(yīng)用，采用體外進(jìn)行抗系統(tǒng)性白念珠菌及克柔氏念珠菌感染治療。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物應(yīng)用，對(duì)系統(tǒng)性白念珠菌感染治療時(shí)山蒼子油劑量為2.5-20mg/kg日，對(duì)系統(tǒng)性克柔氏念珠菌感染治療時(shí)山蒼子油劑量為10-40mg/kg/日，連續(xù)用藥7-10天。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物應(yīng)用，山蒼子油對(duì)五種念珠菌的MIC值(μg/ml)列表如下MIC值菌種(G±S)白色念珠菌 14.14±3.64熱帶念珠菌 23.22±2.85光滑念珠菌 31.24±2.88近平滑念珠菌 76.19±4.40克柔氏念珠菌 28.30±2.5全文摘要
本發(fā)明提供山蒼子油作為抗念珠菌感染藥物的應(yīng)用，它作為一種有效的、毒副作用低的口服抗系統(tǒng)性白念珠菌及克柔氏念珠菌感染的藥物，對(duì)耐唑類念珠菌也同樣有效并且在用藥過程中不易產(chǎn)生耐藥性，對(duì)系統(tǒng)性白念珠菌感染治療時(shí)山蒼子油劑量為2.5－20mg/kg/日，對(duì)系統(tǒng)性克柔氏念珠菌感染治療時(shí)山蒼子油劑量為10－40mg/kg/日，連續(xù)用藥7－10天，具有臨床應(yīng)用的可行性，且急性毒性低，治療指數(shù)高，毒副反應(yīng)小，實(shí)驗(yàn)證明山蒼子油是一種有良好開發(fā)前景的抗系統(tǒng)性念珠菌感染的天然藥物。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1481856SQ0311780
公開日2004年3月17日 申請(qǐng)日期2003年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月30日
發(fā)明者呂昭萍, 李筱芳, 馮華, 方芳, 賴愛云, 黃云莉, 王正文 申請(qǐng)人:昆明醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院