專利名稱：一種治療失眠的藥物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療失眠的中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體是一種純中藥的治療失眠的藥物及制備方法。
背景技術(shù)：
睡眠，是人體健康的重要客觀指標(biāo)之一。而失眠，是最常見的睡眠障礙，目前其患病率已超過45.4％。它是由心神失養(yǎng)或不安而引起，以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征的一類病癥。主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間、深度的不足，以及不能消除疲勞、恢復(fù)體力與精力。該癥嚴(yán)重妨礙人的正常生活，并可加重或誘發(fā)心悸、胸痹、眩暈、頭痛、中風(fēng)等病癥。頑固性失眠，更給患者帶來長(zhǎng)期的痛苦。目前，患者緩解此病癥的通常方法是服用具有一定安眠效果的藥物，但不能根本治療，會(huì)形成對(duì)安眠藥的依賴，又由于這類藥物都具有一定的副作用，長(zhǎng)期服用還可能引起比失眠更為嚴(yán)重的疾病。因此，開發(fā)新型的藥物以減少以往安眠藥的副作用，已成為一種迫切的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，開發(fā)出一種治療失眠的中成藥，以中藥為原料，安全有效，無毒副作用。
本發(fā)明進(jìn)一步還提供該藥劑的制備方法。
本發(fā)明的解決方案是基于從中醫(yī)學(xué)角度對(duì)失眠的病因及病機(jī)的分析，對(duì)癥施治而得。失眠究其病因，不外虛實(shí)兩端，由情志所傷，飲食不節(jié)，病后、年邁，稟賦不足或心虛膽怯等諸方面引起。失眠的病位主要在心，由于心神失養(yǎng)或心神不安，神不守舍而失眠，且與肝、脾、膽、胃、腎的陰陽失調(diào)有關(guān)。心神失養(yǎng)，因虛而起；心神不安，因?qū)嵍?。失眠既久，則虛實(shí)兼夾較多。
本發(fā)明針對(duì)引起失眠的主因及病機(jī)，以益氣強(qiáng)陰，寧心安神，除煩催眠為立方之旨，選用以下重量份的中藥原料制成的膠囊五味子585-1086、丹參468-868、合歡花468-868、法半夏234-534。
上述配比的優(yōu)選范圍五味子685-986，丹參568-768、合歡花568-768、法半夏284-484。
較佳的配比為五味子835、丹參668、合歡花668、法半夏334，以微晶硅膠和適量的無水乙醇為輔料。
本發(fā)明藥物可以制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。如片劑、丸劑，但較好的是制成膠囊。
以下是將上述各組分制成本發(fā)明藥物的制備方法(1)提取將五味子碾碎，提取揮發(fā)油；將五味子母液通過蒸汽蒸發(fā)、濃縮，加入乙醇，過濾，得提取液；將五味子藥渣與丹參分別加入乙醇回流提取三次，得提取液；將合歡花、法半夏水煎三次，得提取液；(2)濃縮將揮發(fā)油以外的提取液通過薄膜回收器，分別減壓回收乙醇，濃縮、混合，通蒸汽蒸發(fā)，攪拌使浸膏呈粗絲為止，取出，候冷；(3)制劑成型加入微晶硅膠，干燥，打成細(xì)粉，過60目篩，噴入揮發(fā)油乙醇溶液，混勻，裝入膠囊即可。
上述對(duì)五味子與丹參進(jìn)行回流提取的乙醇濃度為50％以上，而用90％乙醇對(duì)五味子與丹參進(jìn)行回流提取效果最佳。
另外，五味子需先去果肉，然后再碾碎，提取揮發(fā)油，效果尤好，因?yàn)楣馓崛∥镌谒幮蠠o明顯作用。
本發(fā)明藥物的原料來源是五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz)Baill.的干燥成熟果實(shí)。產(chǎn)地東北。含五味子醇甲(C24H32O7)不得少于0.40％.
因五味子果仁脂肪含量較高(33.8％)，直接影響制劑的成型和貯存，同時(shí)增加服用量。所以只有去掉果肉，在提取過程中才易除去脂肪油，故使用前將五味子用水浸泡至果肉變軟，去掉果肉，將果仁碾碎。
丹參為唇形科植物丹參Salvia miltorrhiza Bge.的干燥根及根莖。產(chǎn)地四川，含丹參酮HA(C19H25O3)不得少于0.2％，使用前切碎。
合歡花為豆科合歡花Albizia julibrissin Durazz的干燥花序。產(chǎn)地四川。
法半夏為半夏[天南星科植物半夏Pinellia ternate(Thunb.)Breit.的干燥塊莖]的炮制加工品，產(chǎn)地安徽，本品按中國(guó)藥典(2000年版)一部97頁的制法進(jìn)行炮制，切片、陰干。
本發(fā)明藥物的一個(gè)重要特點(diǎn)是原料配伍獨(dú)特本配方中重用五味子，五味子長(zhǎng)于益氣(《本經(jīng)》)，強(qiáng)陰(《本經(jīng)》)，斂汗(《本草備要》)，又能寧心，入心腎之經(jīng)，益氣強(qiáng)陰，寧心安神，故為君藥。丹參活血祛瘀，清心除煩，更能養(yǎng)神定志，而合歡花擅養(yǎng)血，理氣，舒肝解郁，悅心安神，它們同為臣藥，與君藥五味子相配，以助寧心安神之效。法半夏則長(zhǎng)于燥濕化痰，和胃安神，治目不得暝，故為佐藥。諸藥相伍，一則療氣、陰之虛，一則祛火、郁、痰、瘀之實(shí)，攻補(bǔ)兼施，相輔相成，共同起到益氣強(qiáng)陰，寧心安神，除煩催眠之功。
同時(shí)，現(xiàn)代藥理研究，也為本發(fā)明原料配伍的有效性提供了可靠的依據(jù)五味子，能增強(qiáng)大腦皮層興奮和抑制過程的靈活性，并促使兩過程趨于平衡，從而提高大腦的調(diào)節(jié)，改善人的智力活動(dòng)，提高工作效率。五味子果實(shí)揮發(fā)油和乙醇提取物能明顯縮短戊巴比妥納引起睡眠時(shí)間，并明顯延長(zhǎng)戊巴比妥納睡眠時(shí)間。
丹參，可使小鼠自主活動(dòng)減少。在與戊巴比妥納、氯丙嗪、眠爾通合用時(shí)，中樞抑制作用明顯加強(qiáng)。對(duì)抗苯丙胺精神運(yùn)動(dòng)興奮作用較顯著。在清醒犬腦室內(nèi)注入少量丹參素，可使犬產(chǎn)生鎮(zhèn)靜，腦電圖呈現(xiàn)慢波。
合歡花，水煎劑22.5g/kg、45g/kg灌胃給藥，可明顯抑制小鼠的被動(dòng)活動(dòng)和自發(fā)活動(dòng)，并可顯著增加巴比妥納所致小鼠入睡的只數(shù)，大劑量的作用于小劑量。同樣劑量下，合歡花的作用強(qiáng)于酸棗仁，說明合歡花對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強(qiáng)的鎮(zhèn)靜、催眠作用。
半夏，能顯著抑制小鼠的自主運(yùn)動(dòng)，可顯著增加閾下劑量戊巴比妥納的睡眠率，并有延長(zhǎng)戊巴比妥納睡眠時(shí)間的趨勢(shì)。
藥效學(xué)試驗(yàn)表明本藥物能顯著抑制正常小鼠的自發(fā)活動(dòng)；顯著降低中樞興奮藥苯丙胺的興奮性；高(10.0g/kg)、中(5.0g/kg)、低(2.5g/kg)劑量均可極顯著地延長(zhǎng)戊巴比妥納催眠劑量所致小鼠的睡眠時(shí)間高劑量(10.0g/kg)可極顯著地降低戊巴比納的ED50；極顯著地促進(jìn)小鼠再入睡。這與上述單味藥的藥理研究結(jié)論是一致的，不同的是，本方遵循了中醫(yī)傳統(tǒng)理論，通過君臣佐使的配伍，使四味藥相加后，產(chǎn)生了優(yōu)于單味藥的效果.
本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)1、本發(fā)明的藥物針對(duì)失眠的臨床特征，同時(shí)著眼于氣、陰、火、郁、痰、瘀六個(gè)方面，采用攻補(bǔ)兼施之法，從而創(chuàng)立了一種立意不同既往的新藥。
2、用合歡花舒肝解郁，悅心安神，重視了抑郁對(duì)失眠的影響。
3、組方簡(jiǎn)潔，藥僅四味，既講究君臣佐使，又強(qiáng)調(diào)一藥多用，既尊崇傳統(tǒng)理論，又關(guān)注現(xiàn)代研究，方中各藥，均有可靠的關(guān)于鎮(zhèn)靜、催眠的現(xiàn)代藥理研究和歷代經(jīng)典相關(guān)論述為支撐。
4、本發(fā)明是以中藥為組分，副作用極小，且不引起藥物依賴，服用安全可靠。
5、將藥物制成膠囊劑，經(jīng)反復(fù)實(shí)驗(yàn)選擇了最優(yōu)的工藝路線，工業(yè)化程度高，質(zhì)量可控，服用量少，藥效高，克服了藥物中的不適氣味，便于攜帶和服用，病人易于接受。
為表明本發(fā)明的藥物(成藥名為四菁膠囊，以下統(tǒng)稱)對(duì)失眠的治療效果，本發(fā)明經(jīng)對(duì)小白鼠做藥效學(xué)試驗(yàn)和毒理試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果如下1、藥理研究結(jié)果(1)四菁膠囊10.0、5.0g/kg對(duì)正常小鼠的自發(fā)活動(dòng)有明顯的抑制作用(P＜0.001)；(2)四菁膠囊10、5g/kg對(duì)苯丙胺所致興奮小鼠的自發(fā)活動(dòng)有明顯的抑制作用(P＜0.001-0.05)；(3)戊巴比妥鈉25mg/kg腹腔注射時(shí)，小鼠可產(chǎn)生一定的興奮，活動(dòng)次數(shù)較正常組增加(P＜0.05)，經(jīng)合用四菁膠囊10.0、5.0g/kg后，表現(xiàn)為顯著的抑制作用，(P＜0.001-0.05)；(4)四菁膠囊10.0、5.0g/kg對(duì)戊巴比妥鈉閾下劑量所致小鼠睡眠有顯著的協(xié)同作用(P＜0.01-0.05)；(5)四菁膠囊10.0、5.0、2.0g/kg能極顯著地延長(zhǎng)戊巴比妥鈉催眠劑量所致小鼠的睡眠時(shí)間(P＜0.01-0.001)；(6)四菁膠囊10.0g/kg能極顯著地降低戊巴比妥鈉的ED50(P＜0.01)；(7)四菁膠囊10.0g/kg能極顯著地促進(jìn)小鼠再入睡(P＜0.01)。
2、毒理試驗(yàn)(1)急性毒性試驗(yàn)給小鼠一次性灌服四菁膠囊，其LD50為68.80g(生藥)/kg。小鼠致死原因?yàn)槭秤档?，自發(fā)活動(dòng)下降，呼吸、心跳抑制，部分動(dòng)物拉稀，腸道充血水腫，其余臟器如心、肝、脾、肺、腎等未見特殊病理改變。
(2)長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)對(duì)大鼠長(zhǎng)時(shí)間(90天)灌服四菁膠囊12.5、6.25、1.25g(生藥)/kg，分別相當(dāng)于人臨床日公斤劑量的78、39、7.8倍。結(jié)果表明大劑量組主要表現(xiàn)在對(duì)肝功能相關(guān)指標(biāo)的影響。
中、小劑量在正常生理范圍內(nèi)有所波動(dòng)，經(jīng)組織形態(tài)學(xué)檢查各臟器均無異常改變；停藥30天后，中、小劑量和正常對(duì)照組比較，無顯著性差異。
具體實(shí)施例實(shí)施例1按下述配比稱取原料(kg)五味子8.35，丹參6.68、合歡花6.68，法半夏3.34輔料微晶硅膠(按浸膏的38％計(jì))、無水乙醇適量以上提取物與輔料共制成膠囊10000粒。
制備方法如下1、提取揮發(fā)油的提取取五味子去掉果肉，果仁重3.76kg，碾碎，放入揮發(fā)油提取器中，按照揮發(fā)油提取方法(中國(guó)藥典1995年一部附錄62)，蒸餾4小時(shí)，得揮發(fā)油70.5ml，母液濾過，得藥渣，藥渣甩干，將母液置于不銹鋼蒸發(fā)鍋中，通蒸氣蒸發(fā)(t＝80-90℃)濃縮至相對(duì)密度1.04-1.06(60℃±)，冷卻，加入乙醇，使溶液含乙醇量為80％，靜置12小時(shí)，濾過，得12L淺橙黃色提取液I。
五味子的提取將上述五味子藥渣放入三用提取器中，加入90％乙醇(按果仁量6、6、6倍量)回流提取三次，每次1小時(shí)，稍冷，濾過，除去藥渣，合并三次濾液，得60.4L黃色提取液II。
丹參的提取稱取丹參碎片，放入三用提取器中，加90％乙醇(8、8、8倍量)回流提取三次，每次1小時(shí)，稍冷，濾過，除去藥渣，合并三次濾液，得146.2L櫻紅色提取液III。
合歡花、法半夏的提取稱取合歡花、法半夏(碎片用水浸泡40-60分鐘)，放入不銹鋼蒸發(fā)鍋中，加水(18、14、14倍量)煎煮三次(保持微沸)，分別為60、40、40分鐘，濾過，合并三次濾液，于低溫(10℃以下)靜置48小時(shí)，棄去沉淀，得褐色溶液約230L，為提取液IV。
2、濃縮將提取液I通過薄膜回收器，減壓回收乙醇(t＝60-65℃，真空度600-650mmHg)得清膏I(相對(duì)密度1.02-1.04)。
將提取液II通過薄膜回收器，減壓回收乙醇(t＝60-65℃，真空度550-600mmHg)，濃縮至體積4-4.5L(溶液渾濁)，將濃縮液放入玻璃滲漉筒中，放置分層，上層溶液另器保存，下層油狀液，用90％乙醇萃取三次，萃取液與上層溶液合并，繼續(xù)減壓濃縮，得清膏II(相對(duì)密度1.00-1.02)。
將提取液III通過薄膜回收器，減壓回收乙醇(t＝60-65℃，真空度550-600mmHg)，得清膏III(相對(duì)密度1.02-1.04)。
將提取液IV通過薄膜回收器(t＝65-70℃，真空度600-650mmHg)濃縮呈清膏，將清膏轉(zhuǎn)入不銹鋼蒸發(fā)鍋中，通蒸汽蒸發(fā)(t＝80-90℃)得浸膏(相對(duì)密度1.35-1.37 55-60℃)，再加入清膏I、II、III繼續(xù)通蒸汽蒸發(fā)，并用棒在鍋中攪動(dòng)，使浸膏呈粗絲為止(水份57-61％)，取出浸膏，冷卻，稱重為5.1kg，收率20.36％。
3、制劑成型將1.84公斤藥用微晶硅粉末，置于攪拌機(jī)中，不斷攪拌時(shí)加入5.1公斤的浸膏，混勻，制成粗顆粒，于60-70℃干燥，冷卻，打成細(xì)粉，過60目篩，得5.08公斤，在經(jīng)過消毒、室溫在25℃左右，濕度小于72％的條件下，將揮發(fā)油乙醇溶液噴入藥粉中，混勻，用手工將藥粉裝入0號(hào)膠囊，制成10000粒膠囊，每粒膠囊盛藥粉0.5g，即得。
實(shí)施例2按下述配比稱取原料(kg)五味子5.85、丹參4.68、合歡花4.68、法半夏2.34。制備方法同例1。
實(shí)施例3按下述配比稱取原料(kg)五味子10.86、丹參8.68、合歡花8.68、法半夏4.34。制備方法同例1。
實(shí)施例4按下述配比稱取原料(kg)五味子6.85、丹參5.68、合歡花5.68、法半夏2.84。制備方法同例1。
實(shí)施例5
按下述配比稱取原料(kg)五味子9.86、丹參7.68、合歡花7.68、法半夏4.84。制備方法同例1。
實(shí)施例6按下述配比稱取原料(kg)五味子7.85、丹參5.18、合歡花5.18、法半夏3.00。制備方法同例1。
權(quán)利要求
1.一種治療失眠的藥物，它是由以下重量份的中藥原料制成的藥劑五味子585-1086，丹參468-868、合歡花468-868，法半夏234-534。
2.權(quán)利要求1所述的治療失眠的藥物，其特征在于上述中藥原料的重量份為五味子685-986、丹參568-768、合歡花568-768、法半夏284-484。
3.權(quán)利要求2所述的治療失眠的藥物，其特征在于上述中藥原料的重量份為五味子835、丹參668、合歡花668、法半夏334。
4.權(quán)利要求1、2或3所述的治療失眠的藥物，其特征在于所述的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
5.權(quán)利要求1、2或3所述的治療失眠的藥物制備方法，其特征在于制備分以下步驟(1)提取將五味子碾碎，提取揮發(fā)油；將五味子母液通過蒸汽蒸發(fā)、濃縮，加入乙醇，過濾，得提取液；將五味子藥渣與丹參分別加入乙醇回流提取，得提取液；將合歡花、法半夏水煎，得提取液；(2)濃縮將揮發(fā)油以外的提取液通過薄膜回收器，分別減壓回收乙醇，濃縮、混合，通蒸汽蒸發(fā)，攪拌使浸膏呈粗絲為止，取出，候冷；(3)制劑成型加入微晶硅膠，干燥，打成細(xì)粉，過篩，噴入揮發(fā)油乙醇溶液，混勻，裝入膠囊即可。
6.權(quán)利要求5所述的治療失眠的藥物的制備方法，其特征在于對(duì)五味子與丹參進(jìn)行回流提取的乙醇濃度為50％以上。
7.權(quán)利要求5所述的治療失眠的藥物的制備方法，其特征在于對(duì)五味子與丹參進(jìn)行回流提取的乙醇濃度為90％。
8.權(quán)利要求6或7所述的治療失眠的藥物的制備方法，其特征在于五味子需先去果肉，然后再碾碎，提取揮發(fā)油。
全文摘要
一種治療失眠的藥物，由以下重量份的中藥原料制成五味子585－1086、丹參468－868、合歡花468－868、法半夏234－534。制備步驟(1)提取提取五味子揮發(fā)油；將五味子母液蒸發(fā)、濃縮，加乙醇過濾，得提取液；將五味子藥渣與丹參分別加乙醇回流提取，得提取液；將合歡花、法半夏水煎，得提取液；(2)濃縮將揮發(fā)油以外的提取液分別減壓回收乙醇，濃縮、混合，蒸發(fā)，攪拌使浸膏呈粗絲為止，取出，候冷；(3)制劑成型加微晶硅膠，干燥，打成細(xì)粉，過篩，噴入揮發(fā)油乙醇溶液，混勻，裝入膠囊即可。本發(fā)明組方簡(jiǎn)潔，藥僅四味，既講究君臣佐使，又強(qiáng)調(diào)一藥多用，安全有效，無毒副作用。制備選擇了最優(yōu)的工藝路線，工業(yè)化程度高，質(zhì)量可控。
文檔編號(hào)A61P25/20GK1448177SQ03117769
公開日2003年10月15日 申請(qǐng)日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月24日
發(fā)明者謝亞蘇 申請(qǐng)人:謝亞蘇