專利名稱：云南紅藥片及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為主要原料制成的藥物組合物。同時本發(fā)明還涉及所述的藥物組合物的制備方法及其在制藥領(lǐng)域中的用途。
背景技術(shù)：
日常生活中，胃潰瘍出血，支氣管擴(kuò)張咯血，功能性子宮出血，月經(jīng)過多，眼底出血等病癥是常見的多發(fā)病，嚴(yán)重時危及患者生命。但現(xiàn)有技術(shù)中，尚無對這些病癥的特效藥物，尤其是缺少服用方便，毒副作用小，而治療效果顯著的中藥制劑。
云南紅藥原名云南七龍散，為云南植物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的中成藥，已投放市場，臨床用于治胃脘痛(胃、十二指腸潰瘍及出血)、軟組織損傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種病癥有顯著療效，該品種已收載于中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中，并更名為云南紅藥，劑型為膠囊和散劑。
由于臨床患者的多樣性，各自有具體情況，現(xiàn)有劑型還不能滿足臨床用藥多樣性的需求。就云南紅藥膠囊而言，第一、膠囊殼中填裝的是復(fù)方藥材細(xì)粉，水分及病雜菌不易徹底清除干凈，而膠囊本身的防潮、防光和密閉性差，裝入膠囊后疏松的藥粉易吸潮變質(zhì)，不利于臨床用藥安全；第二、盡管膠囊殼是常用藥用輔料，但質(zhì)量優(yōu)良的膠囊殼依然價格不菲，也增加了患者負(fù)擔(dān)，因此不經(jīng)濟(jì)。再者，膠囊劑藥粒長，對部分患者而言不便于吞咽。
云南紅藥散是將多次用量的復(fù)方藥材細(xì)粉裝入一個瓶中，每次服用劑量不好掌握，且疏松的藥粉易于吸潮變質(zhì)，易被污染，不利于保證臨床用藥的安全有效。再者，散劑為藥粉直接入口，患者易發(fā)生嗆嗓等不適。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種云南紅藥片。它的組成合理，療效顯著，毒副作用極低，攜帶和服用方便，以適應(yīng)不同患者對藥物劑型上的多樣性要求，滿足臨床用藥。本發(fā)明也提供了所述的云南紅藥片的制備方法。本發(fā)明還提供了所述云南紅藥片在制藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明的目的通過下述技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)。
除非另有說明，本發(fā)明中所采用的百分?jǐn)?shù)均為重量百分?jǐn)?shù)。
云南紅藥片由云南紅藥和輔料兩部分組成1.云南紅藥原料組成的重量份數(shù)為三七20～30，重樓55～65，紫金龍10～15，大麻藥15～20，金鐵鎖10～15，滑葉跌打20～28，玉葡萄根20～30，制黃草烏35～40，石菖蒲5～10，西南黃苓20～30；2.云南紅藥片組成的重量份數(shù)為云南紅藥210～283，微晶纖維素5～8，蔗糖粉18～30，糊精12～15，硬脂酸鎂3，滑石粉3，羧丙基甲基纖維素60％乙醇液適量。
將上述各組份制成本發(fā)明藥物的方法包括以下順序的步驟1.將所述的中藥材分別揀去異物、雜質(zhì)，用流水快速洗去泥沙，濾干水份，在80℃以下干燥至水分為2％-16％，粉碎，過80-120目篩，備用；2.按所述云南紅藥組成的重量份數(shù)，稱取各中藥材粉末并置于混合機(jī)中，混合至色澤均勻，過40-120目篩，混合20分鐘，得云南紅藥，備用；3.按所述的云南紅藥片組成的重量份數(shù)，稱取云南紅藥、微晶纖維素，糊精、蔗糖粉并置于攪拌混合機(jī)中混合20-60分鐘；4.于混合均勻的干粉原輔料中，加入用60％的乙醇配成的3％的羥丙基甲基纖維素溶液適量，混合5-30分鐘，制成適宜的軟材，用搖擺式顆粒機(jī)，12目-18目鐵篩制粒，得濕顆粒；在40℃-90℃下干燥，得干顆粒；
5.加入所述的硬脂酸鎂和滑石粉，用14目-18目鐵篩網(wǎng)整粒；6.壓片，得云南紅藥片，經(jīng)包裝即得成品。
本發(fā)明的云南紅藥片涉及作為制備治療或預(yù)防胃潰瘍出血的藥中的應(yīng)用。涉及作為制備治療或預(yù)防支氣管擴(kuò)張咯血的藥中的應(yīng)用。涉及作為制備治療或預(yù)防功能性子宮出血，月經(jīng)過多的藥中的應(yīng)用。涉及作為制備治療或預(yù)防的眼底出血，眼結(jié)膜出血藥中的應(yīng)用。涉及作為制備治療或預(yù)防鼻衄的藥中的應(yīng)用。涉及作為制備治療或預(yù)防痔瘡出血的藥中的應(yīng)用。涉及作為制備治療或預(yù)防軟組織挫傷、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或腰腿痛的藥中的應(yīng)用。
本發(fā)明醫(yī)療效果的試驗(yàn)情況詳述如下。
1.小白鼠急性毒性試驗(yàn)試驗(yàn)?zāi)康挠^察云南紅藥片一次性灌胃后小鼠所產(chǎn)生急性毒性反應(yīng)和死亡情況。
試驗(yàn)動物ICR小鼠，雌雄各半，由云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供(合格證號滇實(shí)動證字9806號)藥物的配制取云南紅藥片粉末23g，加蒸餾水至100毫升灌胃給藥的急性毒性試驗(yàn)選擇體重為18-22g的健康ICR小鼠20只，雌雄各半，用配制成的藥液按最大體積0.4mL/10g即為9.2g/kg(相當(dāng)于生藥量9.2g/kg，于上午9時一次性灌胃，給藥后連續(xù)觀察7天，記錄動物中毒和死亡情況。
試驗(yàn)結(jié)果見下表1，表2。
表1.本發(fā)明藥物灌胃小鼠MTD的測定

表2.本發(fā)明藥物灌胃對小鼠體重(g)的影響

X±s， n＝10表1，表2顯示，20只小鼠灌胃給藥后，7天連續(xù)觀察，未見動物出現(xiàn)任何中毒反應(yīng)，全部動物存活，活動自如，進(jìn)食飲水和大小便均正常，體重正常增長，一般情況良好。
試驗(yàn)結(jié)果表明，云南紅藥片毒性很低，測不出LD50，故進(jìn)行一次性灌胃的最大耐受量(MTD)測定，其MTD＞9.2g/kg(相當(dāng)于生藥量9.2g/kg)，已達(dá)到臨床推薦量37.5mg/kg(生藥量37.5mg/kg)的245倍以上。
2.大白鼠長期毒性試驗(yàn)SD大鼠80只，體重100-110g，雌雄各半，由云南省天然藥物藥理重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供(合格證號滇實(shí)動證字9804號)。
將動物隨機(jī)分成4組，每組20只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。給藥前觀察一周，待各組動物活動、進(jìn)食、糞便等情況均無異常后，開始給予云南紅藥片藥液。①大劑量組按2.25g/kg/day(相當(dāng)于生藥量2.25g/kg/day)；②中劑量組按1.13g/kg/day(相當(dāng)于生藥量1.13g/kg/day)；③小劑量組按0.56g/kg/day(相當(dāng)于生藥量0.56g/kg/day)；④生理鹽水對照組按相同容量給予NS。上述四組均按2ml/100g，每天上午灌胃一次，共12周。
每周稱一次體重，并根據(jù)體重調(diào)整給藥劑量；定時稱取飼料并計(jì)算各組動物的飼料消耗量(g/kg/day)；籠旁觀察動物皮毛、眼、鼻、粘膜、呼吸、行為、活動、進(jìn)食、飲水和大、小便性狀等。用藥結(jié)束后，采血檢查五項(xiàng)血液學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞(RBC)，血小板(PLT)，血色素(Hb)，白細(xì)胞(WBC)及分類。十三項(xiàng)血液生化指標(biāo)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，A/A，堿性磷酸酶(ALP)，血清總蛋白(TP)，白蛋白(ALB)，球蛋白(GP)，A/G，血清尿素氮(BUN)，肌酐(CRE)，總膽固醇(T-CHO)，總膽紅素(T-BIL)，血糖(GLU)。
處死1/2的動物進(jìn)行系統(tǒng)尸檢；心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、胸腺、卵巢、睪丸、子宮臟器系數(shù)；心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、胃、胸腺、卵巢、睪丸、子宮組織學(xué)光鏡檢查和另1/2的動物留存觀察2周。
云南紅藥片給予大鼠灌胃12周長期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示大、中、小各個劑量組動物均未發(fā)現(xiàn)中毒表現(xiàn)，生長發(fā)育正常。血液學(xué)、生化檢查、臟器系數(shù)、體重增長和動物進(jìn)食量均屬正常范圍；各組與NS對照組比較，除血液生化指標(biāo)中高劑量組肌酐(CRE)和總膽紅素(T-BIL)、中劑量組丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)，血清尿素氮(BUN)和總膽固醇(T-CHO)、低劑量組血糖(GLU)與NS對照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)外(但上述各指標(biāo)其值均屬正常，無毒理學(xué)實(shí)際意義)，無顯著性差異。
云南紅藥片成人用量37.5mg/kg/day(相當(dāng)于生藥量37.5mg/kg/day)，在可能的配制濃度和給藥體積條件下安排大鼠長期毒性試驗(yàn)，大、中、小劑量分別相當(dāng)于成人用量的60、30及15倍。據(jù)此采用本品大劑量(2.25g/kg/day)的1/60作為臨床用藥的上限，即37.5mg/kg/day是安全的。
鑒于本品毒性很低，求不出LD50，小鼠MTD＞9.2g/kg，為臨床推薦用量37.5mg/kg的245倍，12周長期毒性試驗(yàn)各項(xiàng)指標(biāo)正常。故留存動物免做病理學(xué)檢查且可免作犬的長期毒性試驗(yàn)。
上述試驗(yàn)結(jié)果顯示云南紅藥片口服毒理學(xué)試驗(yàn)無明顯毒性反應(yīng)，未見臟器功能和組織學(xué)異常改變。
3.臨床觀察A.本發(fā)明經(jīng)昆明醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院、第二附屬醫(yī)院和云南省中醫(yī)中藥研究所附屬醫(yī)院的作臨床觀察。
病人來源以醫(yī)院門診患者和住院患者。
服用方法2-3片/次，日服3次，飯后開水沖服。
療效評定顯效——主要癥狀和陽性體征基本消失。好轉(zhuǎn)——主要癥狀基本消失，陽性體征無改善。無效——主要癥狀和陽性體征無改善。
B.治療結(jié)果①治療各種出血794例，其中胃潰瘍、十二指腸潰瘍245例，總有效率94.5％，胃潰瘍并上消化道出血196例，總有效率92.8％，功能性子宮出血291例，總有效率90.7％，咯血14例，總有效率92.3％，鼻衄15例，總有效率100％，便血20例，總有效率85％，視網(wǎng)膜靜脈周圍炎13例，總有效率76.8％，見表3。
表3.本發(fā)明藥物止血作用觀察

②治療風(fēng)濕、疼痛疾病599例，其中急慢性腰痛88例，總有效率89.8％風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎410例，總有效率95.4％，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎22例，總有效率95.4％，組織挫傷53例，總有效率92.5％，見表4。
表4.本發(fā)明藥物鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕療效觀察

③治療慢性胃炎、慢性結(jié)腸炎等9 3例，總有效率95.5％，見表5。
表5.本發(fā)明藥物健胃、解痙及其它療效觀察

從以上結(jié)果，可以得出本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于1.本發(fā)明的藥物安全無毒，療效顯著，藥理作用強(qiáng)，適應(yīng)癥廣，預(yù)示著很好的藥用前景。原料來源豐富、價廉，制備工藝簡單。本發(fā)明還為云南特有的植物資源開拓了新的應(yīng)用領(lǐng)域。
2.本發(fā)明的片劑可盡量減少藥物與空氣的接觸表面，片劑有一定的硬度，可減少空氣、水分的滲透，增加藥物穩(wěn)定性，保證臨床用藥質(zhì)量。同時，由于片劑無菱角、扁平易于服用，滿足臨床用藥多樣性的需求。
3.降低成本，便于運(yùn)輸，提高藥物生產(chǎn)的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。改成片劑后每板PVC硬片可以多裝4-6片藥，便于運(yùn)輸，也節(jié)約了成本，提高了藥物生產(chǎn)的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益。
具體實(shí)施例方式
通過下面給出的具體實(shí)施例，可以進(jìn)一步清楚地了解本發(fā)明。但它們不是對本發(fā)明的限定。
實(shí)施例1云南紅藥原料組成的重量份數(shù)為三七20，重樓55，紫金龍10，大麻藥15，金鐵鎖10，滑葉跌打20，玉葡萄根20，制黃草烏35，石菖蒲5，西南黃苓20。云南紅藥片組成的重量份數(shù)為云南紅藥216，微晶纖維素5，蔗糖粉18，糊精12，硬脂酸鎂3，滑石粉3，羧丙基甲基纖維素60％乙醇液適量。
將所述的中藥材分別揀去異物、雜質(zhì)，用流水快速洗去泥沙，濾干水份，在80℃以下干燥至水分為2％，粉碎，過80目篩，備用；按所述云南紅藥組成的重量份數(shù)，稱取各中藥材粉末并置于混合機(jī)中，混合至色澤均勻，過40目篩，混合20分鐘，得云南紅藥，備用；按所述的云南紅藥片組成的重量份數(shù)，稱取云南紅藥、微晶纖維素，糊精、蔗糖粉并置于攪拌混合機(jī)中混合30分鐘；于混合均勻的干粉原輔料中，加入用60％的乙醇配成的3％的羥丙基甲基纖維素溶液適量，混合30分鐘，制成適宜的軟材，用搖擺式顆粒機(jī)，18目鐵篩制粒，得濕顆粒；在70℃下干燥，得干顆粒；加入所述的硬脂酸鎂和滑石粉，用14目鐵篩網(wǎng)整粒；壓片，得云南紅藥片，經(jīng)包裝即得成品。
實(shí)施例2云南紅藥原料組成的重量份數(shù)為三七30，重樓65，紫金龍15，大麻藥20，金鐵鎖15，滑葉跌打28，玉葡萄根30，制黃草烏40，石菖蒲10，西南黃苓30；云南紅藥片組成的重量份數(shù)為云南紅藥283，微晶纖維素8，蔗糖粉30，糊精15，硬脂酸鎂3，滑石粉3，羧丙基甲基纖維素60％乙醇液適量。
生產(chǎn)過程與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3云南紅藥原料組成的重量份數(shù)為三七25，重樓62.5，紫金龍12.5，大麻藥18.75，金鐵鎖12.5，滑葉跌打23.75，玉葡萄根25，制黃草烏37.5，石菖蒲7.5，西南黃苓25。
云南紅藥片組成的重量份數(shù)為云南紅藥270，微晶纖維素6.5，蔗糖粉24，糊精13.5，硬脂酸鎂3，滑石粉3，羧丙基甲基纖維素60％乙醇液適量。
生產(chǎn)過程與實(shí)施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種云南紅藥片，其特征在于由下述重量份數(shù)的原料制成云南紅藥210～283，微晶纖維素5～8，蔗糖粉18～30，糊精12～15，硬脂酸鎂3，滑石粉3，羧丙基甲基纖維素60％乙醇液適量；其中所述的云南紅藥原料組成的重量份數(shù)為三七20～30，重樓55～65，紫金龍10～15，大麻藥15～20，金鐵鎖10～15，滑葉跌打20～28，玉葡萄根20～30，制黃草烏35～40，石菖蒲5～10，西南黃苓20～30。
2.一種權(quán)利要求1所述的云南紅藥片的制備方法，其特征在于包括以下順序的步驟①將所述的中藥材分別揀去異物、雜質(zhì)，用流水快速洗去泥沙，濾干水份，在80℃以下干燥至水分為2％-16％，粉碎，過80-120目篩，備用；②按所述云南紅藥組成的重量份數(shù)，稱取各中藥材粉末并置于混合機(jī)中，混合至色澤均勻，過40-120目篩，混合20分鐘，得云南紅藥，備用；③按所述的云南紅藥片組成的重量份數(shù)，稱取云南紅藥、微晶纖維素，糊精、蔗糖粉并置于攪拌混合機(jī)中混合20-60分鐘；④于混合均勻的干粉原輔料中，加入用60％的乙醇配成的3％的羥丙基甲基纖維素溶液適量，混合5-30分鐘，制成適宜的軟材，用搖擺式顆粒機(jī)，12目-18目鐵篩制粒，得濕顆粒；在40℃-90℃下干燥，得干顆粒；⑤加入所述的硬脂酸鎂和滑石粉，用14目-18目鐵篩網(wǎng)整粒；⑥壓片，得云南紅藥片，經(jīng)包裝即得成品。
3.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備治療或預(yù)防胃、十二指腸潰瘍的藥中的應(yīng)用。
4.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備治療或預(yù)防胃、十二指腸潰瘍并上消化道出血的藥中的應(yīng)用。
5.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備治療或預(yù)防功能性子宮出血的藥中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備治療或預(yù)防咯血的藥中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備治療或預(yù)防鼻衄的藥中的應(yīng)用。
8.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備治療或預(yù)防便血的藥中的應(yīng)用。
9.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備治療或預(yù)防視網(wǎng)膜靜脈周圍炎的藥中的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備治療或預(yù)防鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕治療的藥中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求1所述的云南紅藥片在制備健胃、解痙的藥中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種云南紅藥片及其制備方法和應(yīng)用。云南紅藥片由下述重量份數(shù)的原料制成云南紅藥210～283，微晶纖維素5～8，蔗糖粉18～30，糊精12～15，硬脂酸鎂3，滑石粉3，羧丙基甲基纖維素60％乙醇液適量；其中所述的云南紅藥原料組成的重量份數(shù)為三七20～30，重樓55～65，紫金龍10～15，大麻藥15～20，金鐵鎖10～15，滑葉跌打20～28，玉葡萄根20～30，制黃草烏35～40，石菖蒲5～10，西南黃芩20～30。云南紅藥片安全無毒藥理作用強(qiáng)，適應(yīng)癥廣，可在制備治療或預(yù)防胃、十二指腸潰瘍并上消化道出血、功能性子宮出血、鎮(zhèn)痛、抗風(fēng)濕的藥中廣泛應(yīng)用。
文檔編號A61P29/00GK1481855SQ0311772
公開日2004年3月17日 申請日期2003年4月18日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月18日
發(fā)明者周敏, 朱紅濤, 馬嶸, 白運(yùn)輝, 周 敏 申請人:云南植物藥業(yè)有限公司