專利名稱：一種用于治療腫瘤的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療腫瘤的藥物，更具體地說是關(guān)于染料木素在醫(yī)藥中的應(yīng)用技術(shù)。
背景技術(shù)：
染料木素(genistein)，化學(xué)名4′，5，7-三羥基異黃酮)，屬于異黃酮化合物，為一弱植物雌激素，廣泛存在于大豆、各種蔬菜和水果等植物飲食中，以大豆中最為豐富。近年來對大豆異黃酮生理及保健作用的研究倍受重視。大量流行病學(xué)、細胞培養(yǎng)和動物實驗研究證實大豆異黃酮與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療有關(guān)。
流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌等腫瘤具有明顯的區(qū)域分布性。比較東、西方國家傳統(tǒng)飲食習(xí)慣，提示人們?nèi)粘６怪破返氖秤昧颗c以上腫瘤低發(fā)生顯著相關(guān)，大豆內(nèi)的植物化合物具有對腫瘤的化學(xué)預(yù)防作用。
體外實驗研究表明，染料木黃酮在體外能抑制多種人腫瘤細胞(如結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、膀胱癌等)的生長，使細胞生長周期停留在G2-M期，誘導(dǎo)人乳腺癌細胞分化和促進凋亡；在體內(nèi)實驗中所抑制腫瘤細胞增殖和新生血管形成，抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，能顯著降低被誘導(dǎo)分化的人乳腺癌細胞的致瘤作用，并能延長接種人乳腺癌細胞的SCID小鼠的存活期，對腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移均顯示出良好的治療作用。
以上的研究均顯示染料木黃酮頗具臨床應(yīng)用價值。我國第四軍醫(yī)大學(xué)藥物研究所曾提出了染料木素原料藥及其膠囊劑作為防治骨質(zhì)疏松癥的新藥申請，但到目前為止仍未見染料木素作為腫瘤治療的報道。

發(fā)明內(nèi)容
下列定義適用于整個說明書和權(quán)利要求書。
CD＝環(huán)糊精HP-β-CD＝羥丙基-β-環(huán)糊精PEG400＝聚乙二醇400本發(fā)明的目的在于提供一種用于治療腫瘤，適于臨床應(yīng)用的含染料木素的藥物制劑及其相關(guān)的生產(chǎn)技術(shù)。
本發(fā)明的技術(shù)方案是以染料木素為活性成分，在藥物組合物中包括染料木素、大豆甙元以及雞豆黃素和溶劑等主要組分。作為治療腫瘤的本發(fā)明制劑，通常需要每天1-3次，每次給予50-1000mg的染料木素，以提供有效地治療腫瘤之目的。
本發(fā)明的藥物組合物包括重量為2-30％的染料木素、65--98％的輔料、0-4％的大豆甙元和0-1％的雞豆黃素。這里所說的輔料，它選自乙醇、聚乙二醇、環(huán)糊精、乳糖和甘油、糊精、淀粉。這里選用的聚乙二醇，其分子量為200、400或600。所說的環(huán)糊精則選自羥丙基-β-環(huán)糊精。
研究資料表明甙元及其代謝產(chǎn)物的大部分是脂溶性的，大豆異黃酮經(jīng)酶解后成甙元可在腸道吸收。本發(fā)明將甙元作為組合物故能直接吸收，以提高生物利用度。所以本發(fā)明藥物組合物可用于制備治療腫瘤的各種劑型新藥，其中該藥物劑型為軟膠囊、滴丸、硬膠囊、滴丸和注射劑(如針劑和輸液劑)。
本發(fā)明制備成口服膠囊型制劑時，其優(yōu)選的組成含量，包括重量為10-30％的染料木素、0-4％的大豆甙元、0-1％的雞豆黃素、65-90％的聚乙二醇和0-0.5％的檸檬酸。
當制備成治療腫瘤的注射劑時，該藥物劑型其主要組分優(yōu)選的藥物組合物，包括重量為4-10％的染料木素、0-2％的大豆甙元、0-0.4％的雞豆黃素、65-90％的聚乙二醇400、0.1-2％的羥丙基-β-環(huán)糊精。該藥物組合物最后用蒸餾水標定到規(guī)定體積，標定成每毫升含染料木素20-100mg/ml的針劑。
本發(fā)明的藥物組合物，軟膠囊或滴丸通過以下方法制備。首先將染料木素及檸檬酸溶于聚乙二醇，然后按常規(guī)方法經(jīng)過篩、制粒，即可。規(guī)格染料木素膠囊每粒0.5-1g；染料木素滴丸每粒100-200mg。
要制備注射液，則如下述方法按比例將染料木素和羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于聚乙二醇后，加入標定量的水，即獲得本發(fā)明的染料木素注射液，按常規(guī)方法進行灌封。規(guī)格5ml含100-500mg染料木素。
要制備硬膠囊，則將染料木素和淀粉、乳糖等輔料混勻，過篩，按常規(guī)方法灌裝，即可。
使用時，膠囊劑及滴丸，一日三次，每次100-200mg，注射液一日一次，，每次100-1000mg。
靜脈滴注一日一次，每次100-1000mg，最佳用量為500mg。
口服給藥量每日200-2000mg，每天給藥2-3次為表明本發(fā)明的進步性，由中國藥品生物制品檢定所按照《新藥審批辦法》和《抗腫瘤藥物篩選規(guī)程》的有關(guān)規(guī)定進行了抗移植腫瘤的藥效學(xué)試驗。結(jié)果表明染料木素(Genistein)對小鼠肝癌H22、肉瘤S180和人胃癌MED-803裸鼠移植模型具有較好的確抑制腫瘤生長的作用。
見表1、2、3、4。
表1 Genistein對小鼠肝癌H22腫瘤移植模型的實驗治療作用

T測驗各給藥組平均瘤重與對照組平均瘤重比較表2 Genistein對小鼠肉瘤S180腫瘤移植模型的實驗治療作用

T測驗各給藥組平均瘤重與對照組平均瘤重比較表3 Genistein對人胃癌MGC-803腫瘤移植模型的實驗治療作用

T測驗各給藥組平均瘤重與對照組平均瘤重比較表4 Genistein對人胃癌MGC-803腫瘤移植模型的實驗治療作用

Do分組給藥時t測驗各給藥組平均腫瘤體積與對照組腫瘤體積比較Dn療效最佳時間為第4次測量為表明本發(fā)明的安全性，由中國中醫(yī)研究院中藥研究所按照《新藥審批辦法》的規(guī)定，進行了染料木素的一般藥理和毒理研究。一般藥理試驗表明Genistein安全無毒，急性毒性試驗表明給藥劑量為成人臨床用量的2145倍未見毒性。長期毒性試驗表明給藥9個月，給藥劑量相當與成人臨床用量60倍以上，未見毒性。
具體實施例方式
下面再以實施例方式對本發(fā)明作進一步說明，給出本發(fā)明的一些實施細節(jié)，但并不是旨在限定發(fā)明的保護范圍。
實施例1.2.3為軟膠囊的制備。
實施例1.
將染料木素100克、檸檬酸250毫克溶解于360克聚乙二醇400中，接著加入40克甘油混勻后，過200目篩，制丸。制得1000粒，每粒中含染料木素100mg。
實施例2.
將染料木素50克、檸檬酸250毫克溶解于410克聚乙二醇400中，接著加入40克甘油混勻后，過200目篩，制丸。制得1000粒，每粒中含染料木素50mg。
實施例3.
將染料木素75克、檸檬酸250毫克溶解于160克聚乙二醇400中，接著加入15克甘油混勻后，過200目篩，制丸。制得500粒，每粒中含染料木素150mg。
實施例4.5.6為硬膠囊的制備。
實施例4將50克染料木素、400克淀粉、50克乳糖混勻，過篩，按常規(guī)方法灌裝，制膠囊即可。制得1000粒，每粒中含染料木素為50mg。
實施例5.
將50克染料木素、175克淀粉、25克乳糖混勻，過篩，按常規(guī)方法灌裝，制膠囊即可。制得500粒，每粒中含染料木素為100mg。
實施例6.
將75克染料木素、125克淀粉、50克乳糖、25克微晶纖維素混勻，過篩，按常規(guī)方法灌裝，制膠囊即可。制得500粒，每粒中含染料木素為150mg。
實施例7.8.9為滴丸的制備。
實施例7.
將染料木素10克、檸檬酸25毫克溶解于36克聚乙二醇400中，接著加入4克甘油混勻后，過200目篩，滴制，制丸。制得250粒，每粒中含染料木素40mg。
實施例8.
將染料木素5克、檸檬酸25毫克溶解于41克聚乙二醇400中，接著加入4克甘油混勻后，過200目篩，滴制，制丸。制得1000粒，每粒中含染料木素50mg。
實施例9.
將染料木素7.5克、檸檬酸25毫克溶解于16克聚乙二醇400中，接著加入1.5克甘油混勻后，過200目篩，滴制，制丸。制得500粒，每粒中含染料木素150mg。
實施例10.11.12為注射劑的制備實施例10.
將染料木素100mg HP-β-CD 10mg溶解于2克聚乙二醇400中，得到該組合物，用蒸餾水標定至5ml，制得含染料木素20mg/ml的注射劑。
實施例11.
將染料木素2500mgHP-β-CD 25mg溶解于3克聚乙二醇400中，得到該組合物，用蒸餾水標定至5ml，制得含染料木素50mg/ml的注射劑。
實施例12.
將染料木素500mgHP-β-CD 50mg溶解于5克聚乙二醇400中，得到該組合物，用蒸餾水標定至5ml，制得含染料木素100mg/ml的注射劑。
權(quán)利要求
1.一種用于治療腫瘤的藥物組合物，其特征在于其活性成份為染料木素，在藥物組合物中，包括染料木素、大豆甙元，雞豆黃素和溶劑等主要組分。
2.按照權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括重量為2-30％的染料木素、0-4％的大豆甙元、0-1％的雞豆黃素和65-98％的輔料。
3.按照權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所說的輔料它選自乙醇、聚乙二醇、環(huán)糊精、乳糖、甘油、糊精、淀粉。
4.按照權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于所說的環(huán)糊精它選自羥丙基-β-環(huán)糊精。
5.按照權(quán)利要求1所述的藥物組合物，該藥物組合物用于制備治療腫瘤的新藥制劑，其中該藥物劑型為軟膠囊、滴丸、硬膠囊和注射劑。
6.按照權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于制備成治療腫瘤用的膠囊或滴丸劑型，該藥物劑型包括重量為10-30％的染料木素、0-4％的大豆甙元、0-1％的雞豆黃素、65-90％的聚乙二醇和0-0.5％的檸檬酸。
7.按照權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于制備成用于治療腫瘤的注射劑，該藥物劑型的藥物組合物的主要組分包括重量為4-10％的染料木素、0-2％的大豆甙元、0-0.4％的雞豆黃素、65-90％的聚乙二醇400，0.1-2％的羥丙基-β-環(huán)糊精，最后用蒸餾水標定到規(guī)定容積。
8.按照權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于配制成的注射劑組合物是用蒸餾水把該藥物組合物標定成每毫升含染料木素20-100mg/ml的針劑。
全文摘要
一種用于治療腫瘤的藥物組合物，是以染料木素為活性成分，在藥物組合物中包括有染料木素、大豆甙元、雞豆黃素及輔料等主要組分，其組分含量包括重量為2－30％的染料木素，0－4％的大豆甙元，0－1％的雞豆黃素和65－98％的輔料。該組合物可用于治療腫瘤的新藥制劑，其中包括軟膠囊、硬膠囊、滴丸和注射劑等。通過藥效學(xué)實驗表明，本發(fā)明制劑對乳腺癌、胃癌、肝癌等傳代細胞系具有明顯的抑制作用，具有腫瘤化學(xué)預(yù)防作用，并能抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。藥理、毒理研究表明本發(fā)明藥物組合物使用安全無毒副作用。
文檔編號A61K9/20GK1535689SQ0311214
公開日2004年10月13日 申請日期2003年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月11日
發(fā)明者柴象樞, 趙愛平, 陳立軍, 厲坤 申請人:山東勝邦醫(yī)藥科技有限公司