專利名稱：二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝一治療肝臟功能損害的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備工藝，具體地說，是一種化學(xué)名稱為二氯乙酸與N-(1-甲基乙基)-2-丙胺化合物，其結(jié)構(gòu)式為 其分子式為C6H15N·C2H2Cl2O2，其分子量為230.13的治療肝臟功能損害的藥物二氯乙酸二異丙胺的口服制劑及其制備工藝。
背景技術(shù)：
肝臟好比人體內(nèi)的一個巨大“化工廠”，在代謝、膽汁生成、解毒、凝血、免疫、熱量產(chǎn)生及水與電解質(zhì)調(diào)節(jié)中均起著非常重要的作用，表現(xiàn)在一、代謝功能1.糖代謝。飲食中的淀粉和糖類消化后變成葡萄糖經(jīng)腸道吸收后，肝臟就能將它合成肝糖原并貯存于肝臟。當(dāng)血液中血糖濃度變化時，肝臟具有調(diào)節(jié)作用。
2.蛋白質(zhì)代謝。肝臟是人體白蛋白唯一的合成器官；除Υ球蛋白以外的球蛋白、酶蛋白以及血漿蛋白質(zhì)的生成、維持及調(diào)節(jié)都要肝臟參與；氨基酸代謝如脫氨基反應(yīng)、尿素合成及氨的處理均在肝臟內(nèi)進(jìn)行。
3.脂肪代謝。中性脂肪的合成和釋放、脂肪酸分解、酮體生成與氧化、膽固醇與磷脂的合成、脂蛋白合成和運輸均在肝內(nèi)進(jìn)行。
4.維生素代謝。許多維生素如A、B、C、D和K的合成與儲存均與肝臟密切相關(guān)。肝臟明顯受損時會出現(xiàn)維生素代謝異常，如繼發(fā)維生素A缺乏時出現(xiàn)夜盲或皮膚干燥綜合征。
5.激素代謝。肝臟參與激素的滅活。當(dāng)肝功能長期損害時可出現(xiàn)性激素失調(diào)，往往有性欲減退，腋毛、陰毛稀少或脫落，陽痿、睪丸萎縮、月經(jīng)失調(diào)以及肝掌及血管痣。
二、膽汁生成和排泄功能膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄，膽汁酸的生成和排泄都由肝臟承擔(dān)。肝細(xì)胞制造、分泌的膽汁，經(jīng)膽管輸送到膽囊。正常情況下，每天肝臟制造800～1000ml的膽汁。膽囊僅起濃縮和排放膽汁的功能，以幫助小腸內(nèi)脂肪的消化和吸收。
三、解毒功能人體代謝過程中所產(chǎn)生的一些有害廢物及外來的毒物、毒素，包括藥物的代謝和分解產(chǎn)物，均要在肝臟解毒。肝細(xì)胞對一切毒物通過氧化、還原、水解和結(jié)合等方式變?yōu)闊o害物質(zhì)排放體外。
四、免疫功能肝臟是最大的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬系統(tǒng)，它能通過吞噬、隔離和消除、改造入侵和內(nèi)生的各種抗原，所以與人體的免疫能力密切相關(guān)。
五、血液凝固功能幾乎所有的凝血因子都由肝臟制造。肝臟在人體凝血和抗凝兩個系統(tǒng)的動態(tài)平衡中起著重要的調(diào)節(jié)作用。因此肝功破壞的嚴(yán)重程度常與凝血障礙的程度相平行。肝功衰竭者常死于出血。
另外，肝臟參與人體血容量的調(diào)節(jié)、熱量的產(chǎn)生和水及電解質(zhì)的調(diào)節(jié)。如肝臟損害時對鈉、鉀、鐵、銅、鈣、鎂、磷、鋅等電解質(zhì)調(diào)節(jié)失衡，尤其常見是水鈉在體內(nèi)潴留，引起水腫。
病毒性感染、藥物中毒、遺傳基因缺陷所致代謝功能障礙及自身免疫抗體反應(yīng)異常均可引起肝臟病變，導(dǎo)致急、慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病(肝昏迷)及誘發(fā)肝細(xì)胞癌變。其中由肝炎病毒感染引起的病毒性肝炎發(fā)病率高、危害性大，已在全世界廣泛流行，是嚴(yán)重威協(xié)我國人民健康和下一代體質(zhì)的疾病。
目前，全國有1200萬人患有慢性肝炎，每年有30萬人被肝病奪走生命。值得關(guān)注的是，近年來脂肪肝患病率出現(xiàn)上升態(tài)勢，經(jīng)B超檢查，患病率竟高達(dá)30％。
在病毒性肝炎中，甲型和戊型主要表現(xiàn)為急性肝炎，乙、丙、丁型主要表現(xiàn)為慢性肝炎并可發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌。近年又發(fā)現(xiàn)了已型肝炎和庚型肝炎。上述各型病毒的主要病變都在肝臟，都具有相類似的臨床表現(xiàn)，也都具有傳染性強(qiáng)、病程較長及危害性大的共性。除此之外，藥物性肝炎、細(xì)菌性肝炎、酒精性肝炎所致的肝功能損害都嚴(yán)重危害人類的身體健康。因此，研制、開發(fā)治療肝臟疾病的藥物及輔助治療藥物顯得尤為重要。
二氯乙酸二異丙胺為維生素B15(維肝樂)的活性成份；具有抗脂肪肝，改善肝功能，提高組織細(xì)胞呼吸及氧呼吸率的作用，對受損的肝細(xì)胞有促進(jìn)其再生的作用。其作用機(jī)制如下1.本品通過抑制丙酮酸脫氫酶激酶來激活丙酮酸脫氫酶復(fù)合物，同時增加肝細(xì)胞氧攝取，促進(jìn)乳酸氧化，降低血液乳酸水平，改善機(jī)體的酸堿代謝平衡，補(bǔ)充能量，從而改善肝細(xì)胞的能量代謝。
2.本品代謝產(chǎn)物甘氨酸，通過甘氨酸裂解酶作用生成CO2、NH3和N5N10-CH2-FH4。為肝細(xì)胞代謝提供能量，并為膽堿合成提供甲基；同時，二異丙胺在ATP作用下提供甲基，促進(jìn)膽堿合成。膽堿與肝脂肪作用，生成卵磷脂；卵磷脂、肝脂肪、膽固醇與載脂蛋白結(jié)合成脂蛋白；脂蛋白易溶于血漿，從而將脂肪由肝內(nèi)轉(zhuǎn)運到肝外，減少肝內(nèi)脂肪聚集。
3.本品能降低動脈中的甘油及游離脂肪酸的濃度，減少肝臟對甘油的吸收，同時刺激甘油三酯以VLDL形式分泌入血，從而有效抑制肝臟甘油三酯的合成。
4.本品能阻礙合成膽固醇限速酶(HMGCoA還原酶)的活性。通過抑制HMGCoA還原酶作用的多個步驟而共同影響膽固醇和脂肪酸的合成。
5.本品能改善肝臟機(jī)能。促進(jìn)膜磷脂的序貫甲基化，增強(qiáng)肝細(xì)胞膜的流動性，提高作為膽汁分泌和流動之主要動力的Na+-K+-ATP酶的活性。促進(jìn)受損肝細(xì)胞的修復(fù)，提高組織細(xì)胞呼吸功能及氧利用率。提高脂肪酸的代謝活性，加速脂肪酸的氧化，為肝臟功能恢復(fù)創(chuàng)造條件。
6.本品是典型的靶向性制劑，90％以上在肝細(xì)胞內(nèi)參與生化反應(yīng)。
7.本品可延遲二氯醋酸的釋放，降低血糖和乳酸水平。抑制肝臟甘油三酯和膽固醇的合成。
藥代動力學(xué)研究結(jié)果表明，靜脈給予0.8mg/kg的二氯乙酸二異丙胺，尿中的藥物濃度在給藥后半小時達(dá)到高峰，之后先是快速下降，再緩慢下降；至給藥后3小時尿中不能檢測出藥物，尿中排泄藥物的總量占投藥量的11％左右，馬血中未檢測出藥物。
臨床研究結(jié)果表明，二氯乙酸二異丙胺最初應(yīng)用于慢性肝炎及酒精性肝硬化的治療，其后通過研究驗證了對心臟疾病、風(fēng)濕性疾病、動脈硬化癥等亦有療效。臨床報告表明，這些作用是以二氯乙酸二異丙胺對調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)氧化的酵素群產(chǎn)生作用為基礎(chǔ)的。下面就試著將針對這些本質(zhì)上與二氯乙酸二異丙胺生理作用相同的物質(zhì)的臨床報告進(jìn)行歸納。
1.肝臟疾病對形成腹水的六個肝硬化病例和4個酒精性慢生肝炎病進(jìn)行治療，每日肌肉注射二氯乙酸二異丙胺20mg或服用40mg，報告顯示對出肝硬化引起的充血肝病例除可見利尿外，血清蛋白有所增加，r-球蛋白有所減少，還可以改善A/G比。
給肝硬化患者每日注射50mg的二氯乙酸二異丙胺，可見尿量有明顯增加，尿中的17-Keto steroid的排泄量亦有增加，肝機(jī)能檢查可見改善，肌酸酐及肌酸的尿中排泄量都有增加。
2.循環(huán)系統(tǒng)疾病針對冠心病，每隔三日肌肉注射5～10mg的二氯乙酸二異丙胺，先連續(xù)六日注射Arginine pangamate70mg，再改劑量為35mg注射兩周，證明使用二氯乙酸二異丙胺可以減輕心功能不全及狹心癥的發(fā)作。此外，針對20例有腦血管疾病的患者連續(xù)5日使用25mg的二氯乙酸二異丙胺進(jìn)行治療。間隔數(shù)日后再重復(fù)一個療程。如此2-3次后，患者意識癥狀改善，步行障礙和半身麻痹者也較治療前能輕松行動。
給心功能不全和狹心癥患者肌肉注射10mg或內(nèi)服30mg的二氯乙酸二異丙胺，都可看到癥狀改善。連續(xù)20～30日肌肉注射50mg藥，可見其對冠狀動脈供血不足的自我感覺癥狀的改善，對EKG有少許改善。
3.風(fēng)濕性疾病給300例以上的風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者肌肉注射或口服二氯乙酸二異丙胺，試驗報告表明癥狀均等到緩解。該種情況下，二氯乙酸二異丙胺的作用雖不及ACTH或可的松強(qiáng)，但藥效持續(xù)時間長，臨床可見改善情緒、增進(jìn)食欲、頭腦清楚、肌肉疼痛消退等作用。
4.高膽固醇血癥(高血脂)肌肉注射10mg或口服30mg二氯乙酸二異丙胺進(jìn)行治療，其中，患動脈硬化癥的8例患者中的4例，以及患糖尿病的8例患者中的6例，都可見血清總膽固醇和酯型膽固醇減少，而且還可以改善a-酮酸代謝。
臨床效果1.對自我感覺癥狀的效果針對急性肝炎5例、慢性肝炎11例、肝硬化癥4例共計20例患者，每日以二氯乙酸二異丙胺為攝取方式，每日30～60mg給藥20～61天，取得的效果如下所示，大多數(shù)患者癥狀均得到改善。
①食欲不振現(xiàn)象消失……對13例中的8例(61.5％)有效。
②腹部漲滿感消失……對8例中的5例(62.5％)有效。
③惡心癥狀消失……對5例中的4例(80％)有效。
④全身倦怠感消失……對3例中的2例(66.6％)有效。
此外，對9例肝臟疾病以二氯乙酸二異丙胺為攝取方式，每日給藥20～60mg，據(jù)臨床觀察，6例(66.6％)自我感覺癥狀有所改善。
2.對他覺癥狀的效果在上述20例肝臟疾病的臨床報告中，二氯乙酸二異丙胺給藥前，肝大一至四指，給藥后有8例肝臟縮小，有5例肝臟的硬度得到軟化。
此外，對9例肝臟疾病的報告中有3例發(fā)現(xiàn)肝腫縮小。
3.對肝機(jī)能的效果對15例各類肝臟疾病進(jìn)行二氯乙酸二異丙胺的給藥(其中大多數(shù)每日內(nèi)服相當(dāng)于30mg的二氯乙酸二異丙胺)，給藥前后對肝機(jī)能的測定結(jié)果如表1所示，可見對急性肝炎的全部病例、對慢性肝炎的57.1％的病例，對肝硬變33.3％的病例都有改善效果。
表1.二氯乙酸二異丙胺給藥后的肝機(jī)能改善狀況

4.對各類疾病的效果①急性肝炎……給急性肝炎患者使用二氯乙酸二異丙胺后，黃疸癥狀迅速減輕，自、他覺癥狀和肝功能檢查結(jié)果(特別是血清蛋白像)都有明顯好轉(zhuǎn)。
一位16歲急性肝炎患者使用二氯乙酸二異丙胺前后的對比?？梢姸纫宜岫惐返臄z取方式為每日給藥60mg后肝功能的檢查結(jié)果。
②慢性肝炎……給7例慢性肝炎患者每日給二氯乙酸二異丙胺30mg(僅有一例給藥60mg)，15～35日后，根據(jù)報告可見2例有顯著改善，1例有改善。對4例進(jìn)行肝功能檢查后，結(jié)果表明有3例得到改善。
③肝硬化讓肝硬化患者每日服用40mg二氯乙酸二異丙胺。報告顯示，有一例病例自我感覺癥狀有所改善，17日后經(jīng)檢查證實血清蛋白分析有變化即β、γ球蛋白有所減少，α2球蛋白有所增加，Kunkel硫酸亞鐵試驗可見好轉(zhuǎn)。另有一例，15日后白蛋白從30.7％上升到36.2％，A/G比從0.44上升到0.57。
還有一個讓27歲的肝硬化患者每日服用40mg二氯乙酸二異丙胺的病例，報告表明黃疸有消退，BSP值20日后30分值下降到15％，A/G比兩周后由0.47改善到0.65，尿量持續(xù)超過1,000cc，可見其利尿效果，已無須做腹水穿刺排除。
④班齊綜合癥給2例班齊綜合癥患者每日使用60mg二氯乙酸二異丙胺，臨床癥狀和肝機(jī)能檢查結(jié)果的好轉(zhuǎn)如表2所示。
表2.二氯乙酸二異丙胺給藥效果(每日用量相當(dāng)于二氯乙酸二異丙胺60mg)

由此可見，二氯乙酸二異丙胺適用于急性肝炎和慢性肝炎、脂肪肝、黃疸、肝硬化、肝腹水、肝癌及其它疾病引起的肝功能損害。
發(fā)明目的本發(fā)明通過制備二氯乙酸二異丙胺口服制劑的方法，達(dá)到使藥品質(zhì)量穩(wěn)定可控、服藥方便和安全有效的目的。

發(fā)明內(nèi)容
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案口服制劑包括片劑，例如口服普通片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、含片、薄膜衣片、分散片、速釋片、緩釋片和控釋片等；膠囊劑，例如硬膠囊、軟膠囊、膠丸、腸溶膠囊、速釋膠囊、緩釋膠囊和控釋膠囊等；也包括口服溶液劑和顆粒劑等。其中的活性成分為二氯乙酸二異丙胺，其化學(xué)名稱為二氯乙酸與N-(1-甲基乙基)-2-丙胺化合物，結(jié)構(gòu)式為 ，分子式為C6H15N·C2H2Cl2O2，分子量為230.13。其治療用的單劑量為10mg至100mg。
本發(fā)明二氯乙酸二異丙胺口服制劑的制備工藝將二氯乙酸二異丙胺與適宜的輔料均勻混合，通過制劑技術(shù)壓制成圓片或異形片狀，可以制成口服普通片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、含片、薄膜衣片、分散片、速釋片、緩釋片、控釋片等。
本發(fā)明二氯乙酸二異丙胺口服制劑的制備工藝將二氯乙酸二異丙胺與適宜的輔料制成均勻的粉末或顆粒充填于空心膠囊中，可以制成硬膠囊。將制備的硬膠囊用適宜的包衣腸溶材料處理，可以進(jìn)一步制成腸溶硬膠囊。
本發(fā)明二氯乙酸二異丙胺口服制劑的制備工藝將一種或多種二氯乙酸二異丙胺速釋、緩釋、控釋小丸，單獨填充或混合后充填于空心膠囊中，可以制成速釋、緩釋、控釋膠囊。
本發(fā)明二氯乙酸二異丙胺口服制劑的制備工藝將二氯乙酸二異丙胺分散在適宜的賦形劑中制備成混懸液或半固體狀物，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊中，或滴丸制成軟膠囊或滴丸。將制備的軟膠囊或滴丸用適宜的包衣腸溶材料處理，可以進(jìn)一步制成腸溶軟膠囊或腸溶滴丸。
本發(fā)明二氯乙酸二異丙胺口服制劑的制備工藝將二氯乙酸二異丙胺加輔料溶解在水中可以制成口服溶液劑。
本發(fā)明二氯乙酸二異丙胺口服制劑的制備工藝將二氯乙酸二異丙胺加適宜的輔料可以制成顆粒劑。
本發(fā)明藥物制劑中的輔料有填充劑、粘合劑、表面活性劑、濕潤劑、崩解劑、助崩劑、助流劑、潤滑劑、矯味劑、泡騰劑、吸附劑、包衣材料、包囊材料、包合材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等。
本發(fā)明藥物制劑所用的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。
本發(fā)明藥物制劑所用的濕潤劑包括但不限于水、乙醇等。
本發(fā)明藥物制劑所用的粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羥丙基甲基纖維素等。
本發(fā)明藥物制劑所用的崩解劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
本發(fā)明藥物制劑所用的助流劑包括但不限于微粉硅膠。
本發(fā)明藥物制劑所用的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等。
本發(fā)明藥物制劑所用的吸附劑包括但不限于二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、高嶺土、堿式碳酸鎂、輕質(zhì)氧化鎂、氫氧化鋁干燥凝膠等。
本發(fā)明藥物制劑所用的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
本發(fā)明藥物制劑所用的泡騰劑包括但不限于磷酸二氫鈉、焦磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、倍半碳酸鈉、枸椽酸、酒石酸、甘氨酸碳酸鈉、富馬酸、硼酸、馬來酸等。
本發(fā)明藥物制劑所用的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
本發(fā)明藥物制劑所用的包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。
本發(fā)明藥物制劑所用的包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素。
本發(fā)明藥物制劑所用的包合材料包括但不限于β-環(huán)糊精等。
本發(fā)明藥物制劑所用的緩釋、控釋、速釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成口服普通片。將該口服普通片包薄膜衣或腸溶衣可以進(jìn)一步制成薄膜衣片或腸溶片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與填充劑、粘合劑混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入矯味劑、潤滑劑，壓片，制成含片、咀嚼片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與填充劑、崩解劑、助崩劑、表面活性劑、粘合劑混合，加矯味劑、潤滑劑，壓片，制成分散片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與填充劑、崩解劑、表面活性劑、助崩劑、泡騰劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑混合，壓片，制成泡騰片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與緩釋和/或速釋和/或控釋材料混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成緩釋片、速釋片、控釋片。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與崩解劑、填充劑、表面活性劑、粘合劑混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，充填入空心膠囊，制成硬膠囊劑。將制備的硬膠囊用包衣腸溶材料處理可以進(jìn)一步制成腸溶膠囊。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與緩釋和/或速釋和/或控釋材料制成一種或多種緩釋和/或速釋或控釋小丸，單獨填充或混合后填充于空心膠囊中，制成緩釋和/或速釋膠囊或控釋膠囊。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺加入適宜的賦形劑，制備成混懸液或半固體物，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊中，制成軟膠囊或滴丸。將制成的軟膠囊或滴丸用腸溶包衣材料處理，可以進(jìn)一步制成腸溶軟膠囊或腸溶滴丸。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與表面活性劑、抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、防腐劑、矯味劑混合，加水使溶解，分裝，制成單劑量或多劑量包裝的口服溶液劑。
本發(fā)明口服制劑的制備工藝為取二氯乙酸二異丙胺與粘合劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入矯味劑，混勻，分裝，制成顆粒劑。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明二氯乙酸二異丙胺口服制劑質(zhì)量穩(wěn)定可控，安全有效。
下面經(jīng)過檢測說明本發(fā)明的有益效果檢測指標(biāo)及方法1.鑒別①取本發(fā)明樣品適量(約相當(dāng)于二氯乙酸二異丙胺0.2g)加甲醇10ml超聲溶解5分鐘，濾過，濾液置水浴上蒸干，殘渣加水2ml溶解，再加乙醛溶液(1→20)5滴，亞硝基鐵氰化鈉試液1滴，碳酸鈉試液3-5滴，溶液顯藍(lán)紫色。
②取本發(fā)明樣品適量(約相當(dāng)于二氯乙酸二異丙胺0.15g)，加甲醇5ml超聲溶解5分鐘，濾過，取濾液作為供試品溶液；另取二氯乙酸二異丙胺對照品，加甲醇制成每1ml含30mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2000年版二部附錄VB)試驗，吸取上述兩種溶液各5μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲醇-乙酸乙酯-冰醋酸(2∶2∶1)為展開劑，展開后，晾干，噴以茚三酮試液，置105℃加熱20分鐘至出現(xiàn)紅棕色斑點。供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置應(yīng)與對照品相同。
2.溶出度檢測取本發(fā)明樣品，照溶出度測定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)檢查，以水400ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作。經(jīng)30分鐘時，取溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另精密稱取二氯乙酸二異丙胺對照品適量，用水制成每1ml約含50μg的溶液作為對照品溶液。精密量取供試品溶液、對照品溶液及水各3.0ml，照[含量測定]項下自“…置25ml納氏比色管中，加亞硝酸鈉溶液(1→2)3ml…”起依法操作，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)測定，以上述水溶液作為空白，在232nm波長處分別測定吸收度，計算溶出量。
3.含量測定精密取本發(fā)明樣品(約相當(dāng)于二氯乙酸二異丙胺25mg)，置50ml量瓶中，加水30ml，超聲5分鐘使溶解，放冷，用水稀釋到刻度，搖勻；精密量取2.5ml置25ml量瓶中，加水稀釋到刻度，搖勻，作為供試品溶液；另精密稱取二氯乙酸二異丙胺對照品適量，用水制成每1ml中約含50μg的溶液作為對照品溶液。精密量取供試品溶液、對照品溶液及水各3.0ml，分別置25ml納氏比色管中，各加亞硝酸鈉溶液(1→2)3ml，置50-60℃水浴中，分別于振搖下各加冰醋酸3ml，加塞保溫15分鐘后，用水冷卻，用吸耳球吹去液層上空三氧化二氮棕色氣體，振搖下，分別加入氫氧化鉀溶液(1→2)7.5ml，繼續(xù)水冷卻至室溫并吹去殘余三氧化二氮氣體，分別精密加入環(huán)己烷7.5ml，加塞振搖5分鐘以上，靜置分層，取供試品與對照品的環(huán)己烷提取液，照分光光度法(中國藥典2000年版二部附錄IVA)，用上述水溶液作為空白，在232nm波長處分別測定吸收度，計算，即得。
檢查結(jié)果一、實例1樣品檢測結(jié)果1.鑒別①溶液顯藍(lán)紫色。
②供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置與對照品相同。
2.溶出度90.3％。
3.含量102.4％。
二、實例2樣品檢測結(jié)果1.鑒別①溶液顯藍(lán)紫色。
②供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置與對照品相同。
2.溶出度89.7％。
3.含量99.5％。
三、實例3樣品檢測結(jié)果1.鑒別①溶液顯藍(lán)紫色。
②供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置與對照品相同。
2.溶出度93.2％。
3.含量101.2％。
四、實例4樣品檢測結(jié)果1.鑒別①溶液顯藍(lán)紫色。
②供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置與對照品相同。
2.溶出度101.3％。
3.含量100.8％。
五、實例5樣品檢測結(jié)果1.鑒別①溶液顯藍(lán)紫色。
②供試品溶液所顯主斑點的顏色和位置與對照品相同。
2.溶出度100.3％。
3.含量99.2％。
具體實施例方式
一、實例1處方二氯乙酸二異丙胺20g葡萄糖酸鈣 19.48g乳糖66g微晶纖維素 8g預(yù)膠化淀粉 16.5g5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量制成干顆粒干顆粒外加硬脂酸鎂0.3g壓 成 1000片制備工藝取二氯乙酸二異丙胺與葡萄糖酸鈣、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉充分混合均勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，12目尼龍篩制粒，干燥，整粒；干顆粒與硬脂酸鎂充分混合均勻，壓片，包裝，即得。
二、實例2處方二氯乙酸二異丙胺 20g葡萄糖酸鈣19.48g乳糖 66g微晶纖維素8g預(yù)膠化淀粉16.5g5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量制成干顆粒干顆粒加微粉硅膠 34g微晶纖維素34g灌裝成1000粒制備工藝取二氯乙酸二異丙胺與葡萄糖酸鈣、乳糖、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉充分混合均勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，12目尼龍篩制粒，干燥，整粒；干顆粒與微粒硅膠、微晶纖維素充分混合均勻，灌裝膠囊，包裝，即得。
三、實例3處方二氯乙酸二異丙胺 20g葡萄糖酸鈣 19.48g乳糖 500g甘露醇 600g甜菊素 適量微晶纖維素 200g羧甲基淀粉鈉 200g香精 適量5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量制成 1000袋制備工藝取二氯乙酸二異丙胺與葡萄糖酸鈣、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉充分混合均勻，用5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液制軟材，制粒，干燥，加入甜菊素，香精，整粒，分裝，即得。
四、實例4處方二氯乙酸二異丙胺20mg葡萄糖酸鈣 19.48g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 60g羧甲基纖維素鈉 50g微晶纖維素 200g聚乙烯吡咯烷酮 80g微粉硅膠30g十二烷基硫酸鈉 10g甘露醇 200g乳糖150g甜菊素 適量香精適量硬脂酸鎂適量制成1000片制備工藝取二氯乙酸二異丙胺與輔料配磨粉碎，過200目篩，加入甜菊素、香精、硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
五、實例5處方二氯乙酸二異丙胺 20g葡萄糖酸鈣 19.48g碳酸氫鈉 300g枸櫞酸 100g甘露醇 200g乳糖 200g麥芽糖糊精 300g甜菊素 適量香精 適量富馬酸 100g氯化鈉 適量制成 1000片制備工藝取處方中成分混合20分鐘，預(yù)壓片，制粒，再混合5分鐘，壓片，即得。制片過程中應(yīng)在相對濕度小于30％、室溫20～25℃條件下進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于它是以治療肝臟功能損害藥物二氯乙酸二異丙胺與適宜的輔料通過制劑技術(shù)而制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、含片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊，軟膠囊、膠丸、腸溶膠囊、腸溶軟膠囊、腸溶膠丸、緩釋膠囊、速釋膠囊、控釋膠囊、顆粒劑和口服溶液劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于二氯乙酸二異丙胺的化學(xué)名稱為二氯乙酸與N-(1-甲基乙基)-2-丙胺化合物，結(jié)構(gòu)式為 ，分子式為C6H15N·C2H2Cl2O2，分子量為230.13。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與填充劑、崩解劑、表面活性劑、粘合劑混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成口服普通片。將該口服普通片包薄膜衣或腸溶衣可以進(jìn)一步制成薄膜衣片或腸溶片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與填充劑、粘合劑混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入矯味劑、潤滑劑，壓片，制成含片、咀嚼片。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與填充劑、崩解劑、助崩劑、表面活性劑、粘合劑混合，加矯味劑、潤滑劑，壓片，制成分散片。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與填充劑、崩解劑、表面活性劑、助崩劑、泡騰劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑混合，壓片，制成泡騰片。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與緩釋和/或速釋和/或控釋材料混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入潤滑劑，壓片，制成緩釋片、速釋片、控釋片。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與崩解劑、填充劑、表面活性劑、粘合劑混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，充填入空心膠囊，制成硬膠囊劑。將制備的硬膠囊用包衣腸溶材料處理可以進(jìn)一步制成腸溶膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與緩釋和/或速釋和/或控釋材料制成一種或多種緩釋和/或速釋或控釋小丸，單獨填充或混合后填充于空心膠囊中，制成緩釋和/或速釋膠囊或控釋膠囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺加入適宜的賦形劑，制備成混懸液或半固體物，密封于球形或橢圓形的軟質(zhì)囊中，制成軟膠囊或滴丸。將制成的軟膠囊或滴丸用腸溶包衣材料處理，可以進(jìn)一步制成腸溶軟膠囊或腸溶滴丸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與表面活性劑、抗氧劑、金屬絡(luò)合劑、防腐劑、矯味劑混合，加水使溶解，分裝，制成單劑量或多劑量口服溶液劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑及其制備工藝，其特征在于取二氯乙酸二異丙胺與粘合劑、填充劑、崩解劑、表面活性劑混合，用濕潤劑制軟材，制粒，干燥，整粒，加入矯味劑，混勻，分裝，制成顆粒劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的二氯乙酸二異丙胺口服制劑的輔料有填充劑、粘合劑、表面活性劑、濕潤劑、崩解劑、助崩劑、助流劑、潤滑劑、矯味劑、泡騰劑、吸附劑、包衣材料、包囊材料、包合材料、緩釋材料、速釋材料、控釋材料等。
14.權(quán)利要求13所述的填充劑包括但不限于乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈣、淀粉、羧甲基淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素等。
15.權(quán)利要求13所述的粘合劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、糊精、麥牙糖糊精、蔗糖、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、各種粘度甲基纖維素、低粘度羧甲基纖維素、各種粘度乙基纖維素、各種粘度聚乙烯醇、聚乙二醇6000、50mpa.s以下羥丙基甲基纖維素等。
16.權(quán)利要求13所述的崩解劑包括但不限于淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、海藻酸、純木質(zhì)纖維素、羧甲基淀粉鈉、瓜耳樹膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、離子交換樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
17.權(quán)利要求13所述的助流劑包括但不限于微粉硅膠。
18.權(quán)利要求13所述的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、苯甲酸鈉、己二酸、富馬酸、硼酸、氯化鈉、油酸鈉、三醋酸甘油酯、聚氧乙烯單硬脂酸酯、單月桂蔗糖酸酯、氯化鈉、月桂醇硫酸鈉、月桂醇硫酸鎂等
19.權(quán)利要求13所述的吸附劑包括但不限于二氧化硅、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅膠、高嶺土、堿式碳酸鎂、輕質(zhì)氧化鎂、氫氧化鋁干燥凝膠等。
20.權(quán)利要求13所述的表面活性劑包括但不限于十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆、聚山梨酯80、溴化十六烷三甲胺、月桂醇硫酸鈉、硬脂醇磺酸鈉、聚氧乙烯高級脂肪醇、蔗糖酯、山梨醇脂肪酯、大豆磷脂等。
21.權(quán)利要求13所述的泡騰劑包括但不限于磷酸二氫鈉、焦磷酸二氫鈉、亞硫酸氫鈉、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸氫鉀、甘氨酸碳酸鈉、倍半碳酸鈉、枸椽酸、酒石酸、甘氨酸碳酸鈉、富馬酸、硼酸、馬來酸等。
22.權(quán)利要求13所述的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴甜、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、甘茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉香精、菠蘿香精、橘子香精、薄荷香精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精、玫瑰香精等。
23.權(quán)利要求13所述的濕潤劑包括但不限于水、乙醇等。
24.權(quán)利要求13所述的包衣材料包括但不限于纖維素及其衍生物類、丙烯酸樹脂類、乙烯聚合物等。
25.權(quán)利要求13所述的包囊材料包括但不限于明膠、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙烯酸、羥乙基纖維素、聚乳酸、乙基纖維素、聚乙烯、聚酰胺、硬脂酸、硝酸纖維素、硬脂酸甘油酯、蟲膠、苯二甲酸醋酸纖維素。
26.權(quán)利要求13所述的包合材料包括但不限于β-環(huán)糊精等。
27.權(quán)利要求13所述的緩釋、速釋、控釋骨架材料包括但不限于巴西棕櫚蠟、氫化蓖麻油、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、蟲膠、明膠、海藻酸鈉、甲殼胺、支鏈淀粉、瓊脂、角叉菜膠、瓜耳膠、纖維素衍生物、丙烯酸樹脂類、聚乙烯類、高分子材料等。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療肝功能損害藥物二氯乙酸二異丙胺的口服制劑及其制備工藝，它是以二氯乙酸二異丙胺為活性成分與適宜的輔料經(jīng)適宜的制劑工藝制成的口服普通片、分散片、薄膜衣片、泡騰片、咀嚼片、腸溶片、含片、緩釋片、速釋片、控釋片、硬膠囊、軟膠囊、膠丸、腸溶膠囊、腸溶軟膠囊、腸溶膠丸、緩釋膠囊、速釋膠囊、控釋膠囊。
文檔編號A61K31/195GK1439363SQ0310878
公開日2003年9月3日 申請日期2003年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月30日
發(fā)明者劉孝樂, 朱丹 申請人:南昌弘益科技有限公司