專利名稱：1α－羥基－2－亞甲基－19－去甲孕鈣化醇及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及維生素D類化合物，更特別地涉及1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇(1α-hydroxy-2-methylene-19-nor-pregnacalciferol)及其在藥學方面的應(yīng)用。
在動物和人體中，已知天然激素1α，25-二羥維生素D3，及其麥角固醇系列的類似物，即1α，25-二羥維生素D2，是強有效的鈣平衡調(diào)節(jié)劑。它們在細胞分化方面的活性也已得到證實，Ostem et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，84，2610(1987)。許多這些代謝物的結(jié)構(gòu)類似物，包括1α-羥基維生素D3，1α-羥基維生素D2，各種側(cè)鏈為同系物的維生素及其氟化的類似物，都已得到制備和測試。其中一些化合物表現(xiàn)出令人感興趣的不同的細胞分化和鈣調(diào)控的活性。這種在活性方面的差別可能在治療許多種疾病中是有用的，如腎性骨營養(yǎng)不良，維生素抗性佝僂病，骨質(zhì)疏松癥，銀屑病，以及某些惡性腫瘤。
近年來，發(fā)現(xiàn)了一類新的維生素D的類似物，這就是稱為19-去甲維生素D化合物，它們的特征是維生素D系統(tǒng)特征性的A環(huán)環(huán)外的亞甲基基團(碳19)被兩個氫原子所替代。對這類19-去甲類似物(如1α，25-二羥基-19-去甲維生素D3)進行生物學測試，發(fā)現(xiàn)其活性具有選擇性，在誘導細胞分化方面具有強效，但鈣動員的活性非常低。因而，這些化合物將作為治療劑在治療惡性腫瘤，或皮膚病癥等方面具有潛在的應(yīng)用。已經(jīng)發(fā)表兩種不同的合成19-去甲維生素D類似物的方法(Perlman et al.，Tetrahedron Lett.31，1823(1990)；Perlman et al.，Tetrahedron Lett.32，7663(1991)，和Deluca et al.，U.S.Pat.No.5086191)。
在美國專利No.4666634中，介紹了1α，25-二羥基-19-去甲維生素D3的2β-羥基和烷氧基的類似物(如ED-71)，Chugai研究小組對其進行檢測并認為其是治療骨質(zhì)疏松的潛在藥物以及抗腫瘤劑。也可參見Okano et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.163，144(1989)。其它的1α，25-二羥基-19-去甲維生素D3的A-環(huán)的2位取代的(由羥烷基，如ED-120，及氟烷基基團取代)類似物也已經(jīng)被制備和檢測(Miyamoto et al.，Chem.Pharm.Bull.41，1111(1993)；Nishii et al.，Osteoporosis Int.Suppl.1，190(1993)；Posner et al.，J.Org.Chem.59，7855(1994)，和J.Org.Chem.60，4617(1995))。
近來，1α，25-二羥基-19-去甲維生素D3的2位取代類似物也已經(jīng)被合成，即化合物在2位被羥基或烷氧基等基團取代(Deluca et al.U.S.Pat.No.5536713)，被2-烷基基團(Deluca et al.U.S.Pat.No.5945410)，以及被2-亞烷基基團(Deluca et al.U.S.Pat.No.5843928)取代。它們表現(xiàn)出令人感興趣的和選擇性活性譜。這些研究表明維生素D受體的結(jié)合位點能夠容納在合成的維生素D類似物C-2處不同的取代基。
在繼續(xù)探討具有重要藥理活性的19-去甲類維生素D化合物時，合成并檢測了一個以在2位碳(C-2)被亞甲基取代為特征的類似物。特別令人感興趣的是碳1位為羥基基團以及碳20位附著一個短的側(cè)鏈的類似物，即1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇(pregnacalciferol)。這個維生素D的類似物似乎是一個令人感興趣的靶點，因為在C-2的相對較小的亞甲基基團不會干擾維生素D受體。而且，以1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲維生素類為模型進行的分子機制的研究表明這種分子修飾不會從本質(zhì)上改變環(huán)己二醇環(huán)A的構(gòu)象。然而，將2-亞甲基基團引入19-去甲維生素D的碳骨架改變了它的1α-和3β-A-環(huán)羥基的特性。它們都在烯丙基的位置，并與天然激素1α，25-(OH)2D3分子的1α-羥基基團(對生物活性非常重要)類似。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇，它的生物學功能，以及這個化合物在藥學方面的各種應(yīng)用。這個19-去甲類似物的結(jié)構(gòu)特征如以下通式I所示 上述化合物表現(xiàn)出一種所期望的高度有利的生物活性模式。該化合物的特點是與維生素D受體具有相對較高的結(jié)合能力，但與1α，25-二羥維生素D3相比在腸道鈣轉(zhuǎn)運方面活性很低，在從骨轉(zhuǎn)移鈣方面，與1α，25-二羥維生素D3相比活性也很低。因此該化合物的特征是幾乎沒有，或很低的鈣血活性(calcemic activity)。因而，它可用作一種治療劑以抑制腎性骨營養(yǎng)不良的繼發(fā)甲狀旁腺功能亢進癥。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物特別適合治療和預(yù)防以免疫系統(tǒng)失衡為特征的人體功能紊亂，例如自身免疫病，包括多發(fā)性硬化癥，狼瘡，糖尿病，宿主抗移植物反應(yīng)，和器官移植排斥；另外還可治療炎癥，如類風濕性關(guān)節(jié)炎，哮喘，和炎癥性腸病，如乳穈瀉(Celiac Disease)和局限性腸炎〔Crohn′s disease〕，以及骨折康復的改善和骨移植的提高。其它病癥，如痤瘡，脫發(fā)和高血壓，也可以用本發(fā)明的化合物進行治療。
上述化合物的另外一個特點是相對高的細胞分化活性。因而，這個化合物也可作為一種治療劑來治療銀屑病，或者作為一種抗癌劑，特別是針對白血病，結(jié)腸癌，乳腺癌和前列腺癌等癌癥。此外，由于它的相對高的細胞分化活性，該化合物可以作為一種治療劑來治療各種皮膚病癥，包括皺紋，缺乏足夠皮膚水合作用，即皮膚干燥，缺乏足夠皮膚緊實度，即皮膚松弛，以及皮脂分泌不足。使用該化合物不僅可以使皮膚濕潤，而且可以提高皮膚的屏障功能。
這種化合物可以存在于治療以上提到的疾病和紊亂的組合物中，在組合物中的量可以從0.01μg/gm到100μg/gm。可以以從大約0.01μg/天到100μg/天的劑量通過局部，透皮，口服或腸胃外的方式給藥。
附圖的簡要說明

圖1A-1E解釋了文中所述和測試的化合物的結(jié)構(gòu)，這些化合物為1α，25-二羥基-19-去甲維生素D3，下文中稱為1α，25(OH)219-去甲D3(圖1A)；天然激素1α，25-二羥基維生素D3，下文中稱為1α，25(OH)2D3(圖1B)；1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇，下文中稱為2-Mpregna(圖1C)；(20S)-1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲雙高孕鈣化醇(bishomoprognacalciferol)，下文中稱為2-MbisP(圖1D)；以及1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲高孕鈣化醇(homoprognacalciferol)，下文中稱為2-MP(圖1E)。
圖2是一個曲線圖，示出了1α，25(OH)219-去甲D3，2-Mpregna，2-MbisP，2-MP和1α，25(OH)2-D3同[3H]-1，25(OH)2D3競爭結(jié)合全長重組大鼠維生素D受體的相對活性。
圖3是一個曲線圖，示出了作為1α，25(OH)219-去甲D3，2-Mpregna，2-MbisP，2-MP和1α，25(OH)2D3的濃度的函數(shù)的HL-60細胞分化百分率。
圖4A-4C是柱狀圖，示出了同2-MbisP(圖4A)，2-Mpregna(圖4B)和2-MP(圖4C)相比，1，25(OH)2D3和1α，25(OH)219-去甲D3的骨鈣動員(calcium mobilization)活性。
圖5A-5C是柱狀圖，示出了同2-MbisP(圖5A)，2-Mpregna(圖5B)和2-MP(圖5C)相比，1，25(OH)2D3和1α，25(OH)219-去甲D3的腸道鈣轉(zhuǎn)運活性。
圖6是柱狀圖，示出了雌性大鼠在經(jīng)過長期劑量的1，25(OH)2D3和1α，25(OH)219-去甲D3處理后血清鈣的水平，并與2-MbisP(圖6A)，2-Mpregna(圖6B)和2-MP(圖6C)進行對比。
本發(fā)明詳述1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇(文中稱為2-Mpregna)被合成和檢測。從結(jié)構(gòu)上來看，19-去甲類似物是以文中先前所述的通式I為特征。
具有基本結(jié)構(gòu)式I的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇的制備能夠用一種常用的通法來完成，即一種雙環(huán)Windaus-Grundmann酮II和烯丙基氧膦III發(fā)生縮合反應(yīng)，產(chǎn)生對應(yīng)的2-亞甲基-19-去甲維生素D類似物IV，然后在后一化合物IV的C-1和C-3去保護 在結(jié)構(gòu)II，III和IV中，基團Y1和Y2是羥基保護基團，也可以理解為任何可能敏感的基團，或能干擾縮合反應(yīng)的基團被以本領(lǐng)域熟知的方法適當?shù)谋Ｗo。上述過程代表了匯集合成概念的一個應(yīng)用，這一概念在制備維生素D類化合物中已經(jīng)得到有效應(yīng)用。[如Lythgoe et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，590(1978)；Lythgoe，Chem.Soc.Rev.9，449(1983)；Toh et al.，J.Org.Chem.48.1414(1983)；Baggiolini et al.，J.Org.Chem.51，3098(1986)；Sardina et al.，J.Org.Chem.51，1264(1986)；J.Org.Chem.51，1269(1986)；Deluca et al.，U.S.Pat.No.5086191；Deluca et al.，U.S.Pat.No.5536713].
通式II所示的二氫化茚酮是已知的，或能夠通過已知的方法制備。
對于制備如通式III所示的氧膦，已經(jīng)建立了一條從一種奎尼酸甲酯(methyl quinicate)衍生物開始的合成路線，該衍生物可以如Perlmanet al.，Tetrahedron Lett.32，7663(1991)和DeLuca et al.，U.S.Pat.No.5,086,191所述，容易從商品化的(1R，3R，4S，5R)-(-)-奎尼酸制得。
化合物I合成的整個過程在發(fā)明名稱為“2-亞烷基-19-去甲維生素D類化合物”的美國專利No.5843928中解釋和描述的更加清楚，該美國專利的說明書在本文中被特意引入作為參考。
1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇的生物活性同1α，25-二羥基維生素D3相比，在1α-羥基-19-去甲孕鈣化醇的2位引入亞甲基基團對其與豬腸道維生素D受體的結(jié)合影響很小或沒有影響。同標準的1，25(OH)2D3相比，這個化合物同樣好地與豬受體結(jié)合(圖2)。從這些結(jié)果可以推出這個化合物應(yīng)該具有同等的生物活性，但令人驚奇的是，在2-Mpregna中2-亞甲基的取代導致產(chǎn)生了一個高度選擇性的具有獨特生物活性的類似物。
圖4B示出了2-Mpregna同天然激素1α，25-二羥基維生素D3(1，25(OH)2D3)相比，在刺激腸道鈣轉(zhuǎn)運方面活性很低。
圖5B證實2-Mpregna同1，25(OH)2D3相比，骨鈣動員活性很低。
因此圖4B和5B示出了2-Mpregna可以被表征為即使有也是非常低的鈣血活性(calcemic activity)。
圖3解釋了2-Mpregna對HL-60分化方面，幾乎與1，25(OH)2D3一樣有效，使它在治療銀屑病和癌癥方面是一個非常好的候選者，特別是針對白血病，結(jié)腸癌，乳腺癌和前列腺癌等癌癥。此外，由于它的相對高的細胞分化活性，該化合物可以作為一種治療劑來治療各種皮膚病癥，包括皺紋，缺乏足夠的皮膚水合作用，即皮膚干燥，缺乏足夠的皮膚緊實度，即皮膚松弛，以及皮脂分泌不足。使用該化合物不僅可以使皮膚濕潤，而且可以提高皮膚的屏障功能。
圖6給出了在施用長期劑量的2-Mpregna后大鼠血清鈣的分析。這些數(shù)據(jù)對圖4B和5B的數(shù)據(jù)提供了進一步的支持，說明2-Mpregna具有很低的鈣血活性的同時，因而具有了相對低的在推薦劑量時產(chǎn)生高血鈣的風險。
使用如Sicinski等所述的(J.Med.Chem.41，4662-4674，1998)一組體外和體內(nèi)的方法比較了化合物2-Mpregna，2-MbisP，2-MP，1，25(OH)2-19-去甲D3，和天然維生素D激素1，25(OH)2D3的生物活性。
如Ostrem等(J.Biol.Chem.262，14164-14171，1987)所述的方法測定了早幼粒細胞HL-60向單核細胞分化。
數(shù)據(jù)的解釋VDR結(jié)合和HL-60細胞分化2-MbisP，2-Mpregna，和2-MP在同[3H]-1，25(OH)2D3競爭結(jié)合全長重組大鼠維生素D受體方面的活性幾乎是相同的(對2-MbisP，2-Mpregna，和2-MP，Ki分別為0.3，0.6和0.3nM)(圖2)。而且，這三種化合物競爭結(jié)合的活性同1，25(OH)2-19-去甲D3(Ki＝0.2nM)和天然激素1，25(OH)2D3(Ki＝0.1nM)是類似的?？赡艹?-Mpregna(EC50＝17nM)之外，這5種化合物在促進HL-60分化方面的活性(效力或潛能)差別很小。2-Mpregna不如2-MbisP(EC50＝7nM)，2-MP(EC50＝6nM)，1，25(OH)2-19-去甲D3(EC50＝4nM)和1，25(OH)2D3(EC50＝5nM)有效(見圖3)。這些結(jié)果預(yù)示2-Mpregna在治療銀屑病方面會非常有效，因為它具有直接的細胞活性，包括誘導細胞分化和抑制細胞的生長。也預(yù)示它作為一種抗癌劑具有非常顯著的活性，特別是針對白血病，結(jié)腸癌，乳腺癌和前列腺癌等癌癥，同時也對皮膚病癥，如皮膚干燥(皮膚水合缺乏)，過度皮膚松弛(皮膚緊實度不足)，皮脂分泌不足和皺紋等有效。
在維生素D缺陷的動物中的骨鈣動員和腸道鈣吸收使用低鈣飲食(0.02％)的維生素D缺乏的大鼠檢測了這些化合物對腸道和骨的活性。正如預(yù)料的那樣，所有劑量的天然激素(1，25(OH)2D3)增加了血清鈣的水平(圖4)。圖4也顯示出2-MbisP，2-Mpregna，和2-MP即使有也是很少的骨鈣動員活性。以260pmol/天施用2-MbisP，2-Mpregna，2-MP或1，25(OH)2-19-去甲D37天，不能引起骨鈣動員，增加2-MbisP，2-Mpregna，和2-MP到1300pmol/天(5倍)沒有效果。用1，25(OH)2-19-去甲D3也可得到類似的結(jié)果。
采用外翻腸囊(everted gut sac)的方法，在同樣的動物組中，評價了腸道鈣轉(zhuǎn)運(圖5)。結(jié)果表明2-MbisP和2-Mpregna當以260或1300pmol/天施用時，不能促進腸道鈣轉(zhuǎn)運，而1，25(OH)2D3在以260pmol/天的劑量時，能夠引起顯著增加。與2-MbisP和2-Mpregna相反，2-MP在這一濃度和5倍濃度表現(xiàn)出與1，25(OH)2D3類似的鈣轉(zhuǎn)運活性，但是更高的劑量反而降低了這種活性。如圖4所示，1，25(OH)2-19-去甲D3，與2-MbisP和2-Mpregna類似物相似，缺乏腸道鈣轉(zhuǎn)運的活性。
正常鈣飲食的維生素D充足的動物中的血清鈣應(yīng)答同1，25(OH)2-19-去甲D3和1，25(OH)2D3相比，2-MbisP，2-Mpregna，和2-MP在正常動物中不能產(chǎn)生高血鈣的期望得到例證。在圖6所示的實驗中，以2500pmol/天將1，25(OH)2D3給予正常的雌性大鼠，共給予7天，或者以5000pmol/天給予2-MbisP，2-Mpregna，2-MP或1，25(OH)2-19-去甲D3。藥物劑量通過口服或腹膜內(nèi)的途徑施用給兩個獨立的動物組，在最后一次給藥4小時后評價血清鈣水平。通過任何一條途徑接受1，25(OH)2D3的動物表現(xiàn)出高血鈣，一些嚴重性很高的甚至需要安樂死。同樣的，1，25(OH)2-19-去甲D3產(chǎn)生了明顯的高血鈣。與之相反的，接受化合物2-MbisP，2-Mpregna，和2-MP的任何一只動物沒有觀察到其血清鈣的升高。
這些結(jié)果說明2-Mpregna對于眾多的人類疾病治療來說是一個非常好的候選者。它可以用在這些情況如自身免疫性疾病，腫瘤和銀屑病。2-Mpregna對于治療銀屑病是一個很好的候選者，是因為(1)它具有顯著的VDR結(jié)合和細胞分化活性；(2)不像1，25(OH)2-19-去甲D3和1，25(OH)2D3那樣，它沒有高血鈣的傾向；以及(3)它容易合成。既然2-Mpregna和維生素D受體具有顯著的結(jié)合活性，同時升高血液中血清鈣水平的活性很低，它可以用來治療腎性的骨營養(yǎng)不良。
出于治療的目的，由結(jié)構(gòu)式I定義的本發(fā)明的化合物可以在藥物學應(yīng)用時，根據(jù)本領(lǐng)預(yù)熟知的傳統(tǒng)方法，在無害溶劑中制成溶液，或者在適當?shù)娜軇┗蜉d體中制作成一種乳狀液，懸濁液或分散液，或與固體載體一起制成丸劑，片劑或膠囊。任何一種配方還可以包含其它的藥學可接受的或無毒的賦形劑，如穩(wěn)定劑，抗氧化劑，粘合劑，著色劑或乳化劑，或矯味劑。
該化合物可以以口服，局部，腸胃外，或透皮的方式給藥。更有利地，該化合物可以以合適的無菌溶液形式通過靜脈注射或靜脈輸液的形式給藥，或者以固體或液體的形式通過消化道給藥，或采用適合透皮應(yīng)用的霜劑，軟膏劑，貼劑或類似的載體。對治療目的而言，該化合物的適當劑量是從每天0.01μg到100μg，這個劑量可以根據(jù)本領(lǐng)域所理解的治療的疾病，及其嚴重程度以及宿主的反應(yīng)進行調(diào)整。由于該化合物表現(xiàn)出作用特異性，每個化合物可以適合單獨施用，或者與其他的不同劑量級別的活性維生素D化合物——例如1α-羥基維生素D2或D3或1α，25-二羥基維生素D3——合用，這通常是在不同程度的骨礦物質(zhì)動員和鈣轉(zhuǎn)運刺激是有利的情況下。
以上所述治療用的組合物包括有效量的作為活性成分的如上式I所定義的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇和適當?shù)妮d體。用于本發(fā)明的該化合物的有效量是每mg組合物從大約0.01μg到大約100μg。給藥可以通過局部，透皮，口服的或胃腸道外的形式，劑量從大約0.01μg/天到大約100μg/天。
該化合物可以制成霜劑，洗劑，軟膏劑，局部貼劑，藥丸，膠囊或片劑；或以藥物學上無害或可接受的溶劑及油類制成液體形式如溶液，乳劑，分散劑，或者懸浮液，這些制劑可以還可包含藥物學上無害或有益的組分，如穩(wěn)定劑，抗氧化劑，乳化劑，著色劑，粘合劑或矯味劑。
有利的是，該化合物以足以實現(xiàn)早幼粒細胞向正常巨噬細胞分化的量給藥。如上文所述的劑量是適宜的，可以理解所施劑量應(yīng)該根據(jù)疾病的嚴重性、患者的狀況和反應(yīng)而進行調(diào)整，這都是在本領(lǐng)域內(nèi)熟知的。
本發(fā)明的配方包含一種活性成分及與之相關(guān)的一種藥物學上可接受的載體，和其他任選的治療成分。載體必須是“可接受的”，其含義是與配方中的其他有效成分可配伍并且對于它的受者是無害的。
本發(fā)明的適于口服的配方可以是以分散單位的形式存在，如膠囊、小袋(sachet)、片劑或錠劑，每個單位含有預(yù)定量的活性成分；以粉末或顆粒的形式存在；以在水性液體或非水性液體中的溶液或懸浮液形式存在；或以一種水包油或油包水的乳劑形式存在。
適用于直腸給藥的配方可以以包含活性成分和如可可脂類載體的栓劑的形式存在，或以灌腸劑的形式存在。
適用于腸道外給藥的配方適宜的包含活性成分的滅菌的油性或水性制劑，其優(yōu)選與受者的血液等滲。
適用于局部給藥的配方包括液體或半液體制劑如擦劑，洗劑，applicants，水包油或油包水的乳劑如霜劑，軟膏劑或糊劑；或者是如滴劑的溶液或懸浮液；或是噴霧劑。
對于哮喘的治療，可以使用由噴霧器或霧化器(spray can，nebulizer，atomizer)進行分配的吸入粉末，自我推進或噴霧的配方。當分配時，配方優(yōu)選具有10-100μ大小的粒徑。
配方可以以劑量單位的形式便宜的呈現(xiàn)，還可以由藥學領(lǐng)域的任何一種已知的方法來制備。術(shù)語“劑量單位”的意思是一個能夠作為物理和化學穩(wěn)定的單位劑量施用給病人的單一劑量，它包含活性成分或者其與固體或液體的藥學稀釋劑或載體的混合物。
權(quán)利要求
1.一種治療銀屑病的方法，包含給患有銀屑病的患者施用有效量的具有下式的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇(pregnacalciferol)
2.權(quán)利要求1的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是口服給藥的。
3.權(quán)利要求1的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是腸胃外給藥的。
4.權(quán)利要求1的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是透皮給藥的。
5.權(quán)利要求1的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是局部給藥的。
6.權(quán)利要求1的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是以大約0.01μg/天到大約100μg/天的劑量給藥的。
7.一種治療選自白血病、結(jié)腸癌、乳腺癌或前列腺癌的疾病的方法，包含給患有所述疾病的病人施用有效量的下式的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇
8.權(quán)利要求7的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是口服給藥的。
9.權(quán)利要求7的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是腸胃外給藥的。
10.權(quán)利要求7的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是透皮給藥的。
11.權(quán)利要求7的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是以大約0.01μg/天到大約100μg/天的劑量給藥的。
12.一種治療選自多發(fā)性硬化癥、狼瘡、糖尿病、宿主抗移植物反應(yīng)或器官移植排斥的自身免疫病的方法，包含給患有所述疾病的病人施用有效量的下式的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇
13.權(quán)利要求12的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是口服給藥的。
14.權(quán)利要求12的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是腸胃外給藥的。
15.權(quán)利要求12的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是透皮給藥的。
16.權(quán)利要求12的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是以大約0.01μg/天到大約100μg/天的劑量給藥的。
17.一種治療選自類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘或炎癥性腸病的炎癥疾病的方法，包含給患有所述疾病的病人施用有效量的下式的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇
18.權(quán)利要求17的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是口服給藥的。
19.權(quán)利要求17的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是腸胃外給藥的。
20.權(quán)利要求17的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是透皮給藥的。
21.權(quán)利要求17的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是以大約0.01μg/天到大約100μg/天的劑量給藥的。
22.具有下式的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇
23.一種治療選自皺紋、缺乏足夠皮膚緊實度、缺乏足夠皮膚水合或皮脂分泌不足的皮膚病癥的方法，包含給患有所述皮膚病癥的病人施用有效量的下式的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇
24.權(quán)利要求23的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是口服給藥的。
25.權(quán)利要求23的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是腸胃外給藥的。
26.權(quán)利要求23的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是透皮給藥的。
27.權(quán)利要求23的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是局部給藥的。
28.權(quán)利要求23的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是以大約0.01μg/天到大約100μg/天的劑量給藥的。
29.一種治療腎性骨營養(yǎng)不良的方法，包含給患有腎性骨營養(yǎng)不良的病人施用有效量的下式的1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇
30.權(quán)利要求29的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是口服給藥的。
31.權(quán)利要求29的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是腸胃外給藥的。
32.權(quán)利要求29的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是透皮給藥的。
33.權(quán)利要求29的方法，其中1α-羥基-2-亞甲基-19-去甲孕鈣化醇是以大約0.01μg/天到大約100μg/天的劑量給藥的。
全文摘要
本發(fā)明公開了1α－羥基－2－亞甲基－19－去甲孕鈣化醇(pregnacalciferol)及其在藥學方面的應(yīng)用。該化合物表現(xiàn)出顯著的抑制未分化細胞增殖以及誘導其向單核細胞方向分化的活性，證明了其作為一種抗癌劑，以及在治療如銀屑病等皮膚疾病和如皺紋、皮膚松弛、皮膚干燥和皮脂分泌不足等皮膚病癥方面的用途。該化合物具有即使存在也是很低的鈣血活性(calcemic activity)，因此可以用來治療人體的免疫疾病以及腎性骨營養(yǎng)不良。
文檔編號A61P11/00GK1620299SQ02828180
公開日2005年5月25日 申請日期2002年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月18日
發(fā)明者赫克托·F.·德盧卡, 洛里·A.·普拉姆, 瑪格麗特·克拉格特－達梅 申請人:威斯康星校友研究基金會