專利名稱：用于口服給藥的藥物混懸液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及適合于包括藥物、其它生物活性物質(zhì)和安慰劑固體在內(nèi)的物質(zhì)的口服給藥的混懸液制劑。本發(fā)明特別涉及具有低水溶性的這類物質(zhì)的混懸液制劑。
背景技術(shù)：
用于口服給藥的最常用劑型為片劑和膠囊。然而，對某些藥物、某些適應(yīng)征和某些患者群體而言，片劑和膠囊并不適合。例如，大劑量給予片劑或膠囊形式的藥物通常極不便利。必需給予大量的片劑或膠囊，或每一片或每一粒膠囊必需較大，且由此難以吞咽。這可能導(dǎo)致患者的配合性受到影響。即使片劑或膠囊的大小適中，但是某些患者群體、例如年幼的兒童和中老年人仍特別難以吞咽整片或整粒膠囊。
因此，在某些情況中，將藥物配制成用于口服給藥的液體劑型，例如溶液、混懸液、酏劑和糖漿劑。已知這類劑型易于給藥且可以增加難以吞咽的固體劑型的患者的配合性。液體劑型的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于劑量的計(jì)量連續(xù)可變，從而提供無限的劑量靈活性。易于吞咽和劑量靈活性的益處對嬰兒、兒童和中老年人而言特別有利。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于配制成液體劑型的藥物通常在口服給藥后比配制成片劑或膠囊的藥物更快速吸收。
最簡單的液體藥物制劑是藥物溶液。然而，如果藥物在藥物上可接受載體液體、尤其是水中的溶解度不足以使制劑成為溶液，那么可以選擇將所述藥物顆粒于這類載體中的混懸液?；鞈乙哼€可能具有超過溶液的優(yōu)點(diǎn)，例如在提供更大的藥物化學(xué)穩(wěn)定性或在克服不適味道方面。
臨床或其它試驗(yàn)，例如在藥物混懸液制劑的雙盲臨床試驗(yàn)中通常需要安慰劑混懸液。通過與含有藥物的混懸液相比發(fā)現(xiàn)安慰劑中沒有藥物顆粒存在可以顯著改變該混懸液的外觀和口感，由此減少了不含藥物的混懸液作為安慰劑的可用性，因?yàn)榕R床醫(yī)師和/或試驗(yàn)受治療者能夠得知來自安慰劑的活性成分。要求安慰劑混懸液在外觀、氣味、味道、口感、粘度和沉降比率方面盡可能與藥物混懸液相同。
通常將賦形劑加入到藥物顆粒的口服混懸液中以使其更為適口。這類賦形劑的實(shí)例是糖類、人造增甜劑和調(diào)味劑。在某些情況中給藥物顆粒包衣以掩蓋不適的味道。盡管可以通過這類方式顯著改善混懸液的味道，但是藥物顆粒產(chǎn)生的沙質(zhì)口感通常會(huì)保留下來。
減小藥物的顆粒大小和增加混懸液的粘度是已知減少這類沙質(zhì)口感的手段。然而，缺點(diǎn)也與這兩種手段有關(guān)。減小顆粒大小是需要大量能量的昂貴方法。高粘度使混懸液難以傾倒，產(chǎn)生劑量計(jì)量正確度方面的問題且在克服沙質(zhì)感的同時(shí)可以在口中產(chǎn)生不適的粘糊感覺。改善口感的其它手段是使顆粒形狀更為規(guī)則或減小藥物顆粒的表面糙度。不過，這些特征通常難以控制。
可以使口服給藥的混懸液絮凝或抗絮凝。本文的術(shù)語“絮凝”指的是傾向于彼此凝固和/或結(jié)塊并沉降而形成松散填充的聚集體或浮塊的懸浮的固體藥物和/或賦形劑顆粒。本文的“絮凝的混懸液”是所有固體顆粒中的至少部分為絮凝的顆粒的混懸液。本文的術(shù)語“基本上抗絮凝”指的是不凝固和/或聚集在一起而形成浮塊的懸浮的固體藥物和/或賦形劑顆粒。本文的“抗絮凝的混懸液”是顯然基本上沒有固體顆粒絮凝的混懸液。
沙質(zhì)口感一般是絮凝混懸液中存在的較大問題。如果絮凝的顆粒是藥物顆粒，那么安慰劑混懸液制劑可以使液體具有與藥物混懸液極為不同的口感。在這種情況中，臨床醫(yī)師和/或試驗(yàn)受治療者能夠便利地得知來自安慰劑的活性成分，從而降低或破壞使用這類安慰劑混懸液進(jìn)行臨床試驗(yàn)的價(jià)值。
Ibsen的美國專利US5,147,655中公開了含有活性物質(zhì)與一種或多種膠凝劑或溶脹劑的混合顆粒，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。這些顆粒適合于在含水載體中分散，即在基本上給藥前即刻再配制。認(rèn)為溶脹劑或膠凝劑能夠在含水載體中的顆粒周圍形成粘性介質(zhì)，由此掩蓋沙質(zhì)口感并防止與口腔粘膜粘著。
這種手段對絮凝混懸液而言并不始終起作用，因?yàn)檫@類膠凝劑或溶脹劑可以顯著改變混懸液的粘度和顆粒的表面特性且由此影響聚集和沉降，這尤其可能在研制安慰劑混懸液過程中成為問題。如上述參考文獻(xiàn)美國專利US5,147,655中提出的添加膠凝劑或溶脹劑還傾向于增加傾倒和/或計(jì)量混懸液的困難，例如結(jié)果是增加粘度。
Sheth的美國專利US3,326,755中教導(dǎo)了藻酸或藻酸鹽在減少液體解酸藥組合物的沙質(zhì)感中的應(yīng)用，將該文獻(xiàn)引入本文作為參考。
下面引述的專利中公開了納米顆粒形式且包括占干顆粒重量0.1％-90％諸如聚合物的表面改性劑的非類固醇消炎藥(NSAIDs)的口服給藥用混懸液，將全部文獻(xiàn)引入本文作為參考。
Liversidge等的美國專利US 5,552,160。
Franson和Snyder的美國專利US5,591,456。
Ruddy和Roberts的美國專利US5,718,919。
本領(lǐng)域始終存在對口服轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物混懸液，具更體地說是絮凝藥物混懸液的需求，它們具有改善的口感，而保留了低粘度以避免傾倒困難和/或粘糊口感。本領(lǐng)域中還存在對模擬藥物混懸液器官感覺特性的安慰劑混懸液，特別是模擬藥物混懸液口感的安慰劑混懸液的需求。
發(fā)明概述目前提供了適合于口服給藥的藥物組合物，該組合物包括懸浮于其中的低水溶性顆粒形式的固體物質(zhì)的水介質(zhì)，且還包括懸浮劑和至少一種藥物上可接受的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物，所有這類聚合物存在的總量不能(a)將該組合物的粘度增加至顯著影響傾倒性的程度或(b)顯著增加該組合物沉降或相分離比率。
特別提供了適合于口服給藥的藥物組合物，該組合物包括懸浮于其中的低水溶性顆粒形式的固體物質(zhì)的水介質(zhì)，且進(jìn)一步包括懸浮劑和至少一種藥物上可接受的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物，所有這類聚合物存在的總量小于該組合物重量的1％、優(yōu)選不大于該組合物重量的約0.5％。
在一個(gè)實(shí)施方案中，混懸液中的固體物質(zhì)是治療或預(yù)防有效量的藥物物質(zhì)。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，混懸液中的固體物質(zhì)是顆粒賦形劑且該組合物用作安慰劑混懸液。
已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)小于1％重量、優(yōu)選不大于約0.5％重量的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物因用量過低而不能將混懸液的粘度增加至顯著影響傾倒性的程度，不過可以顯著改善該混懸液的口感。在上述含有水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物的口服混懸液中，這類聚合物的用量相對較高，一般至少為混懸液重量的1％且基本上有效增加混懸液的粘度。
本文中將聚合物的用量表示為占組合物總重量的百分比，而不表示為占固體顆粒重量的百分比，正如在上面某些引述領(lǐng)域中所述。
本發(fā)明組合物的優(yōu)點(diǎn)包括，但不限于與不含本文提供的聚合物的混懸液相比改善的口感，特別是沙質(zhì)口感減少；與具有大于本文給定用量的聚合物的混懸液相比改善的傾倒性；和與具有大于本文給定聚合物用量的混懸液相比較少的粘糊口感。本發(fā)明的安慰劑混懸液具有包括與藥物混懸液相似性增強(qiáng)在內(nèi)的優(yōu)點(diǎn)。
還提供了本發(fā)明藥物組合物的制備方法，該方法包括使低水溶性固體顆粒物質(zhì)分散于含水液體中而形成分散液的步驟；向該含水液體中加入至少一種水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物的步驟；和在混合條件下向所述分散液中加入懸浮劑而形成混懸液的步驟；其中在添加所述聚合物后添加所述懸浮劑。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)聚合物和懸浮劑的添加順序?qū)π纬删哂锌山邮苷扯?、沉降比率和物理穩(wěn)定性的混懸液而言是重要的。加入的所有這類聚合物的總量不能(a)將該組合物的粘度增加至顯著影響傾倒性的程度或(b)顯著增加該組合物沉降或相分離比率。另一方面，添加的這類聚合物的總量不超過組合物重量的約0.5％。
還提供了診斷、治療或預(yù)防受治療者疾病或其它不良健康情況的方法，該方法包括對所述受治療者口服給藥本發(fā)明含藥物的混懸液組合物。
還提供了進(jìn)行藥物混懸液制劑的臨床試驗(yàn)的方法，該方法包括將本發(fā)明的安慰劑混懸液用作對比物。
附圖簡述

圖1是表示實(shí)施例4中所述用于測定增加顆粒含量對安慰劑混懸液中未結(jié)合聚維酮濃度影響的研究結(jié)果。
發(fā)明詳述本發(fā)明的含藥物的新藥物組合物包括一個(gè)或多個(gè)口服轉(zhuǎn)運(yùn)的劑量單位。本文的術(shù)語“口服轉(zhuǎn)運(yùn)”指的是適合于口服給藥。本發(fā)明組合物中包含的藥物的吸收可以在胃腸道中的任何部位或多個(gè)部位上發(fā)生，包括口腔、食道、胃、十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸。本文的術(shù)語“劑量單位”指的是含有適合于單一口服給藥以提供治療、預(yù)防或診斷作用的用量的藥物的藥物組合物的組成部分。本文的術(shù)語“劑量單位”并不帶有各劑量單位必需分開的含義。因此，可以將本發(fā)明的混懸液組合物包裝在單一多劑量容器或多個(gè)單一劑量容器內(nèi)。一般來說，一個(gè)劑量單位或多個(gè)(至多為4個(gè))劑量單位提供了產(chǎn)生所需作用的足量藥物。
本發(fā)明含有藥物的混懸液包括一種或多種低水溶性藥物，其中至少一種以顆粒形式存在。盡管優(yōu)選藥物的主要部分以顆粒形式存在，但是藥物的其他部分可以任選以溶于含水載體液體的溶液形式存在。優(yōu)選顆粒形式的藥物含量至少約為50％，更優(yōu)選至少約為90％，例如至少約為98％。
將本文的“顆粒形式”定義為不以分子形式溶于溶劑、被增溶劑增溶或乳化劑乳化，而是作為固體顆粒存在。優(yōu)選固體顆粒具有的顆粒大小約為0.1μm-約1mm，更優(yōu)選約0.5μm-約500μm，例如約1μm-約50μm。本文的術(shù)語“顆粒大小”指的是如通過任意適宜技術(shù)，優(yōu)選使用激光衍射儀(例如Sympatec Helos)測定的體積中值直徑。應(yīng)注意就具有不規(guī)則形狀的顆粒、諸如針形顆粒而言，如通過激光衍射測定的體積中值直徑明顯小于顆粒群中最長尺寸的平均值。
本發(fā)明含有藥物的組合物中的每一個(gè)劑量單位或多個(gè)劑量單位包括治療、預(yù)防和/或診斷有效總量的低水溶性藥物。本文中的“低水溶性”藥物或賦形劑指的是在37℃下測定化合物具有不超過約10mg/ml且優(yōu)選不超過約1mg/ml的在水中的溶解度。注意到本發(fā)明的組合物對在37℃下測定在水中具有不超過約1mg/ml的溶解度的藥物或賦形劑而言尤其有利。
易于根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥物參考書測定許多藥物上有用的化合物在水中的溶解度，所述的參考書例如有The Merck Index，11版，1989(p由Merck & Co.，Inc.，Rahway，NJ出版)；美國藥典，24版(USP 24)，2000；藥典增刊，29版，1989(Pharmaceutical Press出版，London)；和Physicians Desk Reference(PDR)，2001版(Medical Economics Co.出版，Montvale，NJ)。
例如，如本文定義的各個(gè)低溶解度化合物包括分類為USP 24,254-2298頁中的“微溶”、“極難溶”、“基本上不溶”和“不溶”的化合物和分類為USP 24，2299-2304頁中所列的需要100ml或100ml以上水溶解1g藥物的化合物。
需要解釋的是，適宜的低水溶性藥物包括、但不限于下列類型的藥物墮胎藥、ACE抑制劑、α-和β-腎上腺素能激動(dòng)劑、α-和β-腎上腺素能阻斷劑、腎上腺皮質(zhì)抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、醇拒食劑、醛糖還原酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、合成代謝藥、止痛藥(包括麻醉和非麻醉止痛藥)、雄激素、血管緊張肽II受體拮抗劑、減食欲劑、解酸藥、抗蠕蟲藥、抗痤瘡藥、抗過敏藥、抗脫毛藥、抗阿米巴藥、抗雄激素物質(zhì)、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗動(dòng)脈硬化藥、抗關(guān)節(jié)炎藥/抗風(fēng)濕藥(包括選擇性COX-2抑制劑)、止喘藥、抗菌藥、抗菌輔助藥、抗膽堿能藥、抗凝劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、止瀉藥、制尿藥、解毒藥、抗運(yùn)動(dòng)障礙藥、抗?jié)裾钏?、止吐藥、抗雌激素、抗纖維變性藥、抗氣脹藥、抗真菌藥、抗青光眼藥、抗促性腺激素、抗痛風(fēng)藥、抗組胺藥、抗功能亢進(jìn)藥、抗高脂蛋白血藥、抗血磷酸鹽過多藥、抗高血壓藥、抗甲狀腺功能亢進(jìn)藥、抗低血壓藥、抗甲狀腺功能減退藥、消炎藥、抗瘧藥、抗躁狂藥、抗正鐵血紅蛋白血藥、抗偏頭痛藥、抗毒蕈堿藥、抗分支桿菌藥、抗腫瘤藥和輔助物、抗中性白細(xì)胞減少藥、抗骨質(zhì)疏松藥、抗變形性骨炎藥、抗帕金森病藥、抗嗜鉻細(xì)胞瘤藥、抗肺囊蟲屬藥、抗前列腺肥大藥、抗原生動(dòng)物藥、止癢藥、治牛皮癬藥、精神抑制藥、退熱藥、抗立克次體藥、抗皮脂溢藥、防腐劑/消毒劑、解痙藥、抗梅毒藥、抗血小板增多藥、抗血栓形成藥、鎮(zhèn)咳藥、抗?jié)兯?、抗尿石藥、抗蛇毒血清、抗病毒藥、抗焦慮藥、芳香酶抑制劑、收斂劑、苯二氮類拮抗劑、骨吸收抑制劑、減緩心率藥、緩激肽拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、鈣通道阻斷劑、鈣調(diào)節(jié)劑、碳酸酐酶抑制劑、強(qiáng)心藥、CCK拮抗劑、螯合劑、溶膽石藥、利膽藥、膽堿能藥、膽堿酯酶抑制劑、膽堿酯酶再生劑、CNS刺激劑、避孕藥、清創(chuàng)劑、減充血?jiǎng)?、褪色劑、皰疹樣皮炎抑制劑、消化助劑、利尿藥、多巴胺受體激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、殺外寄生物藥、催吐藥、腦啡肽酶抑制劑、酶、酶輔因子、雌激素、祛痰劑、血纖蛋白原受體拮抗劑、氟化物補(bǔ)充劑、胃和胰腺分泌抑制劑、胃細(xì)胞保護(hù)劑、胃質(zhì)子泵抑制劑、胃分泌抑制劑、促胃運(yùn)動(dòng)藥、糖皮質(zhì)激素、α-葡糖苷酶抑制劑、促性腺成分、生長激素抑制劑、生長激素釋放因子、生長刺激劑、補(bǔ)血藥、生血藥、溶血?jiǎng)⒅寡獎(jiǎng)?、肝素拮抗劑、肝酶誘導(dǎo)物、保肝藥、組胺H2受體拮抗劑、HIV蛋白酶抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、胰島素致敏物、離子交換樹脂、角質(zhì)層分離劑、泌乳刺激激素、緩瀉藥/瀉藥、白三烯拮抗劑、LH-RH激動(dòng)劑、抗脂肪肝劑、5-脂氧化酶抑制劑、紅斑狼瘡抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑、鹽皮質(zhì)素、縮瞳藥、單胺氧化酶抑制劑、粘液溶解藥、肌肉松弛劑、擴(kuò)瞳藥、麻醉拮抗劑、神經(jīng)保護(hù)劑、親神經(jīng)藥、卵巢激素、催產(chǎn)藥、胃蛋白酶抑制劑、色素形成劑、血漿體積擴(kuò)張劑、鉀通道激活物/開放劑、孕激素、催乳素抑制劑、前列腺素、蛋白酶抑制劑、防輻射藥物、5α-還原酶抑制劑、呼吸刺激劑、逆錄酶抑制劑、鎮(zhèn)靜藥/安眠藥、serenics、5-羥色胺去甲腎上腺素重吸收抑制劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、5-羥色胺受體拮抗劑、5-羥色胺吸收抑制劑、促生長素抑制素類似物、溶栓劑、血栓烷A2受體拮抗劑、甲狀腺激素、促甲狀腺素、安胎藥、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II抑制劑、促尿酸尿藥、包括血管舒張劑和血管收縮劑在內(nèi)的血管調(diào)節(jié)劑、血管保護(hù)劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑及其組合。
適宜的低水溶性藥物的非限制性解釋性實(shí)例包括促磺己脲、乙酰水楊酸、阿氯酚酸、別嘌醇、阿脫品、芐噻嗪、卡洛芬、塞來考昔、氯氮、氯丙嗪、可樂定、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、地拉考昔、雙醋瑞因、雙氯酚酸、地爾硫、依普利酮、雌二醇、依托度酸、依托泊苷、艾托考昔、芬布芬、芬氯酸、非諾洛芬(fenprofen)、芬替酸、氟聯(lián)苯丙酸、灰黃霉素、氟哌啶醇、布洛芬、吲哚美辛、吲哚洛芬、酮洛芬、勞拉西泮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、甲氧沙林、甲潑尼龍、嗎啡、硫酸嗎啡、萘普生、尼麥角林、硝苯地平、尼氟酸、噁丙嗪、奧沙西泮、羥布宗、紫杉醇、苯茚二酮、苯巴比妥、吡羅昔康、吡洛芬、潑尼松龍、潑尼龍、普魯卡因、黃體酮、乙胺嘧啶、羅非考昔、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺異噁唑、舒林酸、舒洛芬、替馬西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、tolmetic、伐地考昔等。
可以根據(jù)已知的制藥原理選擇本發(fā)明含藥物的組合物中混入的藥物用量。特別關(guān)注治療和/或預(yù)防有效量，即當(dāng)對受治療者口服給藥時(shí)足以在受治療者中引起所需或要求的治療和/或預(yù)防反應(yīng)的藥物用量。
在本發(fā)明的安慰劑混懸液中，低水溶性顆粒物質(zhì)不是藥物，而是賦形劑。低水溶性顆粒賦形劑可以是無機(jī)物或有機(jī)物。合適的低水溶性無機(jī)賦形劑的實(shí)例包括，但不限于滑石、二氧化硅、二氧化鈦和氧化鋅。合適的低水溶性有機(jī)賦形劑的實(shí)例包括，但不限于硬脂酸和微晶纖維素。
本文的“水溶性或可溶脹的”聚合物是在水中溶解和/或溶脹的聚合物。藥物上可接受的水溶性或可溶脹的聚合物的實(shí)例包括，但不限于卡波姆、角叉菜聚糖、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇(PEG)和羧甲基纖維素鈉。優(yōu)選的聚合物是明膠、HPMC、聚維酮和PEG。尤其優(yōu)選的聚合物是聚維酮。
聚維酮也稱作1-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物、1-乙烯基-2-吡咯烷酮聚合物、聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮或PVP。它以具有不同分子量的不同等級(jí)存在。不同等級(jí)通常的特征在于其根據(jù)Fikentscher公式計(jì)算的K-值logz=c(75k21+1.5kc)+k]]>其中z是具有以％w/v計(jì)的聚合物濃度c的水溶液的相對粘度且k是K-值×10-3。
優(yōu)選用于本發(fā)明組合物的聚維酮的K-值約為10-約120，更優(yōu)選約30-約100，例如約為90。用于本發(fā)明組合物的聚維酮的平均分子量優(yōu)選約為2000-約3,000,000，更優(yōu)選約400,000-約2,000,000，例如約為1,000,000。
PEG也稱作macrogol或聚乙二醇。優(yōu)選用于本發(fā)明組合物的PEG的平均分子量約為190-約10,000。
本文的“非表面活性劑”聚合物是如上所述不具有明顯的表面活性劑特性且不帶有強(qiáng)疏水部分的聚合物。如果使用諸如伯洛沙姆(乙二醇-丙二醇共聚物)這樣的表面活性劑聚合物代替本發(fā)明組合物中的非表面活性劑聚合物，則發(fā)現(xiàn)可以出現(xiàn)不可接受的高粘度和/或相分離現(xiàn)象。
本發(fā)明組合物的具體優(yōu)點(diǎn)在于粘度低且基本上不受存在的水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物的影響。這使得該組合物易于精確調(diào)配且使該組合物適口、無粘糊口感的特性。低粘度也是生產(chǎn)該組合物中，尤其是混合和裝入容器過程中的優(yōu)點(diǎn)。優(yōu)選該組合物的粘度低于約5Pas(帕斯卡秒)，更優(yōu)選低于約2Pas且最優(yōu)選低于約1Pas，例如約0.05-約1Pas。本文的粘度指的是如通過轉(zhuǎn)動(dòng)粘度計(jì)在低剪切速率下，例如使用Haake CV100在δ＝2s-1和25℃下測定的粘度。
由于不受理論束縛，所以認(rèn)為對本發(fā)明組合物表現(xiàn)出口感改善而基本上沒有增加粘度的解釋在于聚合物被吸引在懸浮藥物或賦形劑顆粒表面上且可以被吸附在這些表面上。因此，認(rèn)為聚合物將顆粒表面改性至有效改變受懸浮顆粒與口腔粘膜之間的直接接觸影響的混懸液的器官感覺特性的程度，同時(shí)在大量含水載體中的聚合物濃度足夠低而基本上不會(huì)增加混懸液的粘度。
可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的幾種方法測定聚合物與懸浮顆粒的吸附程度。目前用于驗(yàn)證聚合物與顆粒吸附程度的優(yōu)選方法包括測定例如通過離心和/或過濾除去懸浮顆粒后聚合物在混懸液液體載體中的游離濃度、即未吸附的聚合物濃度并將該游離濃度與尚未接觸懸浮顆粒的相應(yīng)聚合物溶液中的游離濃度進(jìn)行比較。聚合物在懸浮固體顆粒上的吸附程度取決于該聚合物和固體的物理和化學(xué)特性，包括該聚合物的結(jié)構(gòu)和分子量、固體顆粒的比表面積和聚合物與顆粒表面之間的親合力以及聚合物和固體顆粒的相對用量。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物的總量在下列方面中的至少一個(gè)方面中不起作用(a)將該組合物的粘度增加至顯著影響該組合物傾倒性的程度；和(b)顯著增加該組合物沉降或相分離比率。優(yōu)選這類聚合物的總量在這兩方面均不起作用。在本文的上下文中，將術(shù)語“增加”理解為將本發(fā)明的組合物與其它僅不含水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物的且通過除添加這類聚合物外的所有方面均類似的方法制備的類似組合物進(jìn)行比較。
當(dāng)粘度增加約3倍以上和/或增加至超過約5Pas時(shí)，一般可以使傾倒性顯著降低。優(yōu)選基本上不增加粘度或使粘度增加至不超過約2Pas。最優(yōu)選基本上不增加粘度或使粘度增加至不超過約1Pas。
當(dāng)在使組合物不進(jìn)行攪拌或其它攪拌的同時(shí)靜置時(shí)，本文的沉降或相分離比率的顯著增加易于在約6小時(shí)內(nèi)觀察到。
一般不能將組合物的粘度增加至顯著影響組合物傾倒性的程度或不能顯著增加組合物沉降或相分離比率的水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物的總量為低于該組合物重量1％的用量，例如不超過該組合物重量約0.75％的用量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，這類聚合物的總量不超過該組合物重量的約0.5％。提供本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)的這類聚合物的最低總量約為組合物重量的約0.01％。
已經(jīng)令人意外地發(fā)現(xiàn)在某些情況中，約0.01％-約0.2％、例如約0.01％-約0.1％組合物重量的這類聚合物總量顯著改善了本發(fā)明組合物的口感。
本發(fā)明的組合物還包括一種或多種懸浮劑。優(yōu)選包括無機(jī)懸浮劑，例如膨潤土或硅酸鋁鎂，不過，也可以使用有機(jī)懸浮劑，諸如微晶纖維素或黃原酸膠。特別優(yōu)選的懸浮劑是硅酸鋁鎂。
如果需要，可以通過本領(lǐng)域中公知的方法進(jìn)一步增強(qiáng)本發(fā)明組合物的器官感覺特性。在藥物沒有例如因極低水溶性而產(chǎn)生的不適味道的含有藥物的組合物中，單獨(dú)的水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物可足以形成器官感覺可接受的混懸液。
然而，在其它情況中，可能需要通過添加一種或多種增甜劑和/或調(diào)味劑來進(jìn)一步改善本發(fā)明組合物的器官感覺的可接受性。
本文的“增甜劑”是強(qiáng)化組合物甜性的物質(zhì)且包括諸如蔗糖、葡萄糖、果糖、甘露糖醇和木糖醇這樣的糖類和諸如天冬甜素、neotame、丁磺氨、環(huán)己烷氨基磺酸、糖精及其鹽這樣的人造增甜劑。
本文的“調(diào)味劑”是能夠改善組合物味道或香味的物質(zhì)。合適的天然或合成調(diào)味劑可以從標(biāo)準(zhǔn)參考書中選擇，例如Fenaroli的Handbook of FlavorIngredients，第3版(1995)。合適的天然調(diào)味劑(其中的某些易于使用合成劑或其組合模擬)的非限制性實(shí)例包括杏仁、茴香、蘋果、杏、香檸檬、黑莓、黑茶藨子、烏飯樹、可可豆、焦糖、櫻桃、肉桂、丁子香、咖啡、芫荽、紅莓子、枯茗、蒔蘿、桉樹、小茴香、無花果、姜、葡萄、葡萄柚、番石榴、檸檬、甘草、白檸檬、麥芽、桔、糖蜜、肉豆蔻、橙、桃子、梨樹、薄荷、鳳梨、覆盆子、玫瑰、薄荷、草莓、紅橘、茶、香子蘭、冬青等。目前優(yōu)選的調(diào)味劑包括薄荷、香子蘭、橙、葡萄、黑茶藨子和風(fēng)梨。另外有用的，尤其是兒科混懸液中所用的是什錦水果味或bubblegum調(diào)味劑，即一種基于水果香料的復(fù)合調(diào)味劑。
本發(fā)明的組合物中還可以任選含有一種或多種味道調(diào)節(jié)劑。味道調(diào)節(jié)劑是影響受治療者味道感覺的試劑且包括麻醉劑。
正如味道掩蓋領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，可以通過將顆粒與一種或多種適宜的味道掩蓋賦形劑混合或用一種或多種適宜的味道掩蓋賦形劑給顆粒包衣來掩蓋固體顆粒的味道。
如果需要或必要，本發(fā)明組合物中可以包括一種或多種抗菌劑。如果將混懸液包裝在多劑量容器內(nèi)，那么優(yōu)選其中包含至少一種藥物上可接受的抗菌劑?？咕鷦┑姆窍拗菩越忉屝詫?shí)例是苯扎氯銨、苯甲酸及其鹽(例如苯甲酸鈉)、芐醇、對羥基苯甲酸丁酯、溴化十六烷基三甲銨、氯丁醇、乙底酸、對羥基苯甲酸乙酯、甘油、異丙醇、對羥基苯甲酸甲酯、丙二醇、對羥基苯甲酸丙酯、丙酸鈉和山梨酸及其鹽(例如山梨酸鉀)。
優(yōu)選的抗菌劑為對羥基苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉，例如它們各自在組合物中的用量按重量計(jì)約為0.2％或它們的組合在組合物中的總量按重量計(jì)約為0.2％。
可以任選加入其它賦形劑以改善組合物的其它特性。這類其它賦形劑的非限制性實(shí)例包括，但不限于表面活性劑、抗氧化劑、著色劑和粘土。
如上所述，盡管本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)對絮凝混懸液而言尤其顯著，但是在一個(gè)實(shí)施方案中，將本發(fā)明的組合物配制成基本上抗絮凝和實(shí)際上基本穩(wěn)定的混懸液。它具有不需要為在給藥前重新分散藥物顆粒而進(jìn)行任何振搖或其它攪拌的優(yōu)點(diǎn)，不過，如果混懸液觸變或剪切稀化，那么仍然需要適度的振搖以使混懸液更易于傾倒。
一般對具有相同藥物顆粒大小分布、藥物顆粒形狀、藥物顆粒密度和載體粘度的指定絮凝混懸液和抗絮凝混懸液而言，抗絮凝混懸液中的藥物顆粒比絮凝混懸液中的藥物顆粒沉降得更為緩慢。另外，當(dāng)置于低粘度的混懸液載體、例如無特定結(jié)構(gòu)的賦形劑中時(shí)，抗絮凝的藥物顆粒一般沉降而形成不易于在適度振搖時(shí)分散的沉降物的緊密填充層。相反，絮凝顆粒一般沉降而形成可以通過適度振搖再分散的蓬松而松散的沉降物層。
本文的“無特定結(jié)構(gòu)的賦形劑”是不含基本上降低分散顆粒沉降率的用量的賦予粘度的懸浮劑的液體賦形劑。
本文用于描述混懸液的術(shù)語“實(shí)際上基本穩(wěn)定的”指的是(a)例如正如通過體積法測定的，在制備混懸液后至少約48小時(shí)的固定室溫儲(chǔ)存過程中，藥物顆粒保持懸浮在混懸液載體中而可以得到劑量均勻性；和/或(b)在制備后至少約48小時(shí)的固定室溫儲(chǔ)存過程中，混懸液表現(xiàn)出基本上均勻的藥物顆粒分散性且基本上沒有相分離現(xiàn)象發(fā)生。
本文的術(shù)語“劑量均勻性”指的是就從相同混懸液中用體積法取兩個(gè)或多個(gè)等分試樣而言，無論是同時(shí)取樣還是在不同時(shí)間點(diǎn)取樣和從混懸液的相同或不同位置處取樣，所有的等分試樣均含有基本上相同量(即變化不超過約15％)的懸浮藥物和基本上相同量的溶解藥物?？梢酝ㄟ^任意適宜方法，例如通過高效液相色譜法(HPLC)測定指定體積混懸液中的藥物用量。
可以通過任意合適的方法制備本發(fā)明的混懸液，并不限于本文所述的方法。
說明性方法包括(a)根據(jù)需要通過攪拌使一種或多種低水溶性固體顆粒物質(zhì)分散于含水液體中而形成分散液的步驟；(b)根據(jù)需要通過混合向該分散液中加入一種或多種水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物的步驟，從而得到中間混懸液；和(c)根據(jù)需要通過攪拌向該中間分散液中加入懸浮劑的步驟，從而形成本發(fā)明的均勻混懸液?？梢匀芜x在該方法的任意時(shí)間點(diǎn)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)處添加一種或多種其它賦形劑。
另一種說明性方法包括(a)將一種或多種水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物溶于含水液體而形成聚合物溶液的步驟；(b)根據(jù)需要通過攪拌使一種或多種藥物分散于所述溶液中而形成分散液的步驟；和(c)根據(jù)需要通過攪拌向該混懸液中加入懸浮劑而形成本發(fā)明的均勻混懸液的步驟?？梢匀芜x在該方法的任意時(shí)間點(diǎn)或多個(gè)時(shí)間點(diǎn)處添加一種或多種其它賦形劑。
重要的是在加入懸浮劑前添加水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物。
可以口服給藥本發(fā)明的含藥物的混懸液以診斷、治療或預(yù)防受治療者的任意不同疾病和不良健康情況，這取決于混懸液中所含的藥物。本文可以給予混懸液的“受治療者”包括任意性別和任意年齡的人受治療者且還包括任意非人類的哺乳動(dòng)物，特別是溫血?jiǎng)游?，更具體地說是馴養(yǎng)動(dòng)物或陪伴動(dòng)物，例如貓、狗、?；蝰R。本發(fā)明含藥物的混懸液特別用于治療和/或預(yù)防影響兒童或中老年人的疾病或健康情況以及影響受治療者吞咽諸如片劑和膠囊這樣劑型的能力的疾病和健康情況。該混懸液還特別用于需要或必需給予大劑量藥物的疾病。
如果將本發(fā)明的混懸液用作安慰劑，那么可以用如本文說明的低水溶性固體顆粒賦形劑取代藥物。通過適當(dāng)選擇固體賦形劑和水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物及其用量，可以制備模擬藥物混懸液，尤其是絮凝藥物混懸液的器官感覺特性的安慰劑混懸液。
實(shí)施例下列實(shí)施例說明本發(fā)明的各個(gè)方面，而不用作限制本發(fā)明。使用滑石和/或二氧化硅(硅石)顆粒而不是藥物顆粒制備安慰劑混懸液。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的，用藥物顆粒替代滑石和二氧化硅顆粒制備本發(fā)明具有治療和/或預(yù)防用途的含藥混懸液。
實(shí)施例1制備具有表1中給出組成的7kg批量混懸液。
表1.實(shí)施例1混懸液的組成
制備步驟如下1.向不銹鋼鍋中加入3700g去離子水并加熱至40℃。
2.向鍋內(nèi)的水中加入山梨醇溶液并使用Sargent氣動(dòng)攪拌器和具有5.1cm直徑的不銹鋼螺旋槳將所得溶液攪拌3分鐘。
3.向該溶液中加入富馬酸和對羥基苯甲酸甲酯并將所得混合物攪拌15分鐘。
4.向該混合物中加入二氧化硅并將所得分散液攪拌5分鐘。
5.向該分散液中加入滑石并將所得分散液攪拌5分鐘。
6.在攪拌的同時(shí)向該分散液中加入聚維酮而形成中間混懸液。
7.停止對所述鍋加熱。
8.將硅酸鋁鎂加入到所述中間混懸液中并將所得混懸液攪拌10分鐘。
9.向該混懸液中加入氯化鈉并將所得混懸液攪拌2分鐘。
10.向該混懸液中加入蔗糖并將所得混懸液攪拌2分鐘。
11.向該混懸液中加入香料和著色劑并將所得混懸液攪拌5分鐘。
12.用氫氧化鈉溶液將該混懸液的pH調(diào)節(jié)至2.9(±0.5)。
13.給該混懸液稱重并向該混懸液中加入去離子水至所得混懸液的重量為7.00kg。
14.將該混懸液轉(zhuǎn)入Koruma混合器(DH-V 60/10，Germany)。
15.在真空(15英寸Hg)中使用Disho(勻化器)以5000rpm和刮刀以速度2將該混懸液混合5分鐘。
16.然后放出所得的最終混懸液。
實(shí)施例2基本上如實(shí)施例1中所述制備具有表2中所述組成的混懸液。
表2.實(shí)施例2的混懸液組成
*在制備該混懸液的過程中，將聚維酮在硅酸鋁鎂后加入。
制備不含聚維酮的對照混懸液用于比較目的。制備兩種對照混懸液制劑，一種進(jìn)行勻化，而另一種不進(jìn)行勻化。
使用RC20 Rheocontroller、RV20 Rotovisco、LV100氣源部件、Haake F3水浴和帶有Rotation Version 2.1軟件的計(jì)算機(jī)組成的Haake CV100測定系統(tǒng)測定上述混懸液的粘度。樣品大小為1克，使用P45杯和PK30-4錠子。在δ＝2s-1時(shí)測定粘度。結(jié)果如表3中所示。
表3.實(shí)施例2的混懸液粘度
除混懸液3外，含有0.1％或0.5％聚維酮的混懸液粘度低(約0.1-約0.6Pas)，其中聚維酮在硅酸鋁鎂后加入。用聚山梨醇酯80或用伯洛沙姆替代聚維酮使粘度較高。
混懸液A1、A3、B1和C1在測試瓶中保持6小時(shí)時(shí)沒有顯示出明顯多于對照混懸液的相分離或沉降現(xiàn)象。然而，在這些混懸液中，僅混懸液A1具有低于約1Pas的粘度，正如上述表3中所示?；鞈乙篈2表現(xiàn)出的沉降現(xiàn)象比對照混懸液稍微增加。混懸液B2和C2表現(xiàn)出嚴(yán)重和不可接受的相分離。
對實(shí)施例2的混懸液進(jìn)行味道測試。報(bào)導(dǎo)對照混懸液具有不適的沙質(zhì)或粉末樣口感。含有聚維酮的混懸液A1-A3的口感顯著改善。
可以推斷在測試混懸液中，本發(fā)明的混懸液A1顯示最有利的改善口感、低粘度和耐相分離和沉降的特性組合。本發(fā)明的混懸液A2顯示沉降增加，而否則是可接受的。
實(shí)施例3基本上如實(shí)施例1中所述制備具有表4中所列組成而對羥基苯甲酸甲酯和/或苯甲酸鈉用量不同的混懸液。
表4.實(shí)施例3的混懸液組成
按照USP 24,1809頁使這些混懸液進(jìn)行抗菌有效性測試(AET)。除USP24要求的種類，即金黃色葡萄球菌(ATCC No.6538)、銅綠假單胞菌(ATCC No.9027)、大腸埃希氏桿菌(ATCC No.8739)、白色假絲酵母(ATCC No.10231)和黑色曲霉(ATCC No.16404)外，使用下列補(bǔ)充的分離物假單胞菌屬、蔥頭假單胞菌、棒狀桿菌屬、Zygosaccharomyces rouxii和青霉屬。AET結(jié)果如表5中所示。
表5.實(shí)施例3混懸液的AET結(jié)果
正如表5中所示，0.2％重量的對羥基苯甲酸甲酯或苯甲酸鈉或0.1％重量的對羥基苯甲酸甲酯和0.1％重量的苯甲酸鈉組合的存在足以使混懸液通過AET。
實(shí)施例4通過向0.1％聚維酮K-90水溶液中添加0.1％、0.5％、1％、1.5％和2％重量的膠態(tài)二氧化硅或滑石制備10份樣品。以13,000rpm將這些樣品勻化5分鐘。然后使這些樣品放置48小時(shí)。使所有樣品的等分試樣通過0.22μm濾膜過濾。通過色譜法分析濾液中聚維酮的量。通過將每份樣品的聚維酮峰面積與起始聚維酮水溶液的峰面積進(jìn)行比較得到未結(jié)合聚維酮的百分比。將未結(jié)合聚維酮的百分比與二氧化硅或滑石的百分比作圖在圖1中。未結(jié)合聚維酮隨二氧化硅和滑石濃度的增加而減少這一結(jié)果認(rèn)為聚維酮吸附在固體顆粒表面上。
權(quán)利要求
1.適合于口服給藥的藥物組合物，該組合物包括懸浮于其中的低水溶性顆粒形式的固體物質(zhì)的水介質(zhì)，且還包括懸浮劑和至少一種藥物上可接受的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物，所有這類聚合物存在的總量小于該組合物重量的1％。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中含有的所有藥物上可接受的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物的總量不大于該組合物重量的約0.5％。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的低水溶性固體物質(zhì)是治療和/或預(yù)防有效量的藥物。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的低水溶性固體物質(zhì)是賦形劑且該組合物是安慰劑混懸液。
5.權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述的賦形劑選自由滑石、二氧化硅、二氧化鈦和氧化鋅組成的組。
6.權(quán)利要求1所述的組合物，在低剪切速率下具有低于約5Pas的粘度。
7.權(quán)利要求1所述的組合物，在低剪切速率下具有低于約1Pas的粘度。
8.權(quán)利要求1所述的組合物，為絮凝混懸液。
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物選自由卡波姆、角叉菜聚糖、明膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、HPMC、甲基纖維素、聚維酮、聚乙二醇和羧甲基纖維素鈉組成的組。
10.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物選自由明膠、HPMC、聚維酮和聚乙二醇組成的組。
11.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物為聚維酮。
12.權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的聚維酮的K-值約為10-約120。
13.權(quán)利要求11所述的組合物，其中所述的聚維酮的K-值約為30-約100。
14.權(quán)利要求1所述的組合物，還包括一種或多種增甜劑和/或調(diào)味劑。
15.權(quán)利要求1所述的組合物，還包括一種或多種抗菌劑。
16.藥物組合物的制備方法，該方法包括使低水溶性固體顆粒物質(zhì)分散于含水液體中而形成分散液的步驟；向該含水液體中加入至少一種水溶性或溶脹的非表面活性劑聚合物的步驟；和在混合條件下向所述分散液中加入懸浮劑的步驟；其中在添加所述聚合物后添加所述懸浮劑，且其中所有這類聚合物含有的總量小于該組合物重量的1％。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中加入的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物的總量不大于該組合物重量的約0.5％。
18.診斷、治療或預(yù)防受治療者疾病或其它不良健康情況的方法，該方法包括對所述受治療者口服給藥權(quán)利要求3的組合物。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的受治療者是人。
20.進(jìn)行藥物混懸液制劑的臨床試驗(yàn)的方法，該方法包括將權(quán)利要求4的組合物用作對比物。
全文摘要
本發(fā)明提供了適合于口服給藥的藥物組合物，該組合物包括懸浮于其中的低水溶性顆粒形式的固體物質(zhì)的水介質(zhì)，且還包括懸浮劑和至少一種藥物上可接受的水溶性或可溶脹的非表面活性劑聚合物，所有這類聚合物存在的總量不能(a)將該組合物的粘度增加至顯著影響傾倒性的程度或(b)顯著增加該組合物沉降或相分離比率。該組合物具有改善的口感。
文檔編號(hào)A61K9/26GK1620282SQ02828179
公開日2005年5月25日 申請日期2002年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月20日
發(fā)明者陸光偉, 蔣伯昌 申請人:法馬西亞公司