專利名稱：：含有替米沙坦和利尿劑的雙層藥片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種雙層藥片制劑，其含有血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦和利尿劑，如氫氯噻嗪(HCTZ)。本發(fā)明還提供了制備所述雙層片劑的方法。
背景技術(shù)：
：EP-A-502314公開了INN替米沙坦是血管緊張素II受體拮抗劑，可開發(fā)用于治療高血壓和其它醫(yī)學(xué)適應(yīng)癥。替米沙坦的化學(xué)名稱是4’-[2-正丙基-4-甲基-6-(1-甲基苯并咪唑-2-基)-苯并咪唑-1-基甲基]-聯(lián)苯基-2-羧酸，具有下式結(jié)構(gòu)替米沙坦通常以游離酸的形式被制備和供給，其缺點(diǎn)是，在胃腸道的生理pH范圍值1到7之間的水性系統(tǒng)中溶解性很差。如WO00/43370所公開的，結(jié)晶態(tài)的替米沙坦存在兩種具有不同熔點(diǎn)的多晶型。在熱度和濕度的影響下，較低熔點(diǎn)的多晶型B不可逆的轉(zhuǎn)變成高熔點(diǎn)的多晶型A。氫氯噻嗪(HCTZ)是一種口服給藥治療水腫和高血壓的噻嗪類利尿劑。HCTZ的化學(xué)名是6-氯-3，4-二氫-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，結(jié)構(gòu)如下發(fā)明目的替米沙坦和利尿劑如HCTZ的聯(lián)合治療有望在治療高血壓中顯示出協(xié)同治療作用。因此，本發(fā)明的一個(gè)目的就是提供一種包含替米沙坦和利尿劑如HCTZ的固定劑量的組合藥物，所述的組合藥物顯示出所需的快速溶解、速釋釋放藥物的特征以及足夠的穩(wěn)定性。通常，需要速釋釋放的固定劑量的藥物組合物被制備成粉末混合物或者復(fù)合顆粒(co-granulate)，該復(fù)合顆粒中含有兩種活性成分和必需的賦形劑，一般保留相應(yīng)的單一藥物制劑的基本成分(basicformulation)，再簡(jiǎn)單的加入第二種藥物成分。將替米沙坦和HCTZ組合的這種方法并不可行，因?yàn)镠CTZ與堿性化合物如常規(guī)替米沙坦制劑中的成分葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)是不相容的，并且與崩解片的溶出相比，HCTZ從溶解片基質(zhì)中溶出的速率減慢了。一些有助于克服這種不相容性問題的植物制劑方法已經(jīng)被研究。一種典型的方法是在流化床制粒機(jī)中用含有水溶性聚合物如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮的聚合物溶液，將HCTZ顆粒包衣，從而減少HCTZ顆粒與替米沙坦制劑在混合和壓縮過程中的表面接觸面積。然而，這些方法并不能將HCTZ與替米沙坦制劑在壓片過程中的接觸面積充分降低到能獲得想要的延長(zhǎng)保存期的粒度。而且，由于聚合物的凝膠特性，HCTZ從含有包衣的HCTZ的替米沙坦制劑中的溶出速率更加慢。另一種方法是分別制備能將其填充到膠囊中的大小和形狀的替米沙坦和HCTZ的薄膜包衣片劑。通過將劑量分成兩至四個(gè)單個(gè)的替米沙坦的小片和分成一或兩個(gè)HCTZ的小片，可以使型號(hào)為1到0的膠囊填滿。然而采用這種方法的藥物，由于較大的膠囊外殼的延遲效應(yīng)，相對(duì)單個(gè)個(gè)體而言，替米沙坦的溶解速率降低了。此外，考慮到病人的順應(yīng)性，認(rèn)為零號(hào)長(zhǎng)膠囊是不安全的。發(fā)明簡(jiǎn)述按照本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)在制備含有替米沙坦和利尿劑的固定劑量組合物中與常規(guī)方法有關(guān)的上述問題都可以通過雙層藥片來克服，該雙層藥片包括在溶解片基質(zhì)中含有基本上非結(jié)晶形式存在的替米沙坦的第一層，以及在崩解片基質(zhì)中含有利尿劑的第二層。按照本發(fā)明的雙層片，能使水溶性差的替米沙坦獲得一種不受pH影響的大量溶解，從而使藥物在生理pH水平更易于溶解，并且也能使利尿劑從快速崩解片基質(zhì)中速釋釋放。同時(shí)，雙層片結(jié)構(gòu)克服了由利尿劑如HCTZ和替米沙坦制劑中的堿性成分不相容所導(dǎo)致的穩(wěn)定性問題。另一方面，本發(fā)明涉及雙層片技術(shù)的一種改進(jìn)，并提供一種生產(chǎn)雙層藥物片劑的方法，包括步驟(i)形成第一片層組合物，通過a)制備替米沙坦、至少一種堿性試劑和任選的的增溶劑和/或結(jié)晶阻滯劑(retarder)的水溶液；b)噴霧干燥所述的水溶液，得到噴霧干燥的粒狀物；c)混合所述的噴霧干燥的粒狀物與水溶性的稀釋液，得到預(yù)混合料；d)混合所述的預(yù)混合料和潤(rùn)滑劑，得到第一片層的最終混合物；e)任選的，在步驟a)到d)中的任何步驟加入其它的賦形劑和/或助劑；(ii)形成第二片層組合物，通過f)混合和/或?；騽┖捅澜馄|(zhì)成分以及，任選的另外的賦形劑和/或助劑；g)再與潤(rùn)滑劑混合制得第二片層的最終混合物；(iii)將第一或第二片層組合物置入壓片機(jī)中；(iv)壓縮所述片層組合物，形成片層；(v)將另一部分片層組合物置入壓片機(jī)中；并(vi)壓縮兩部分片層組合物，形成雙層片。定義這里，術(shù)語“基本上非結(jié)晶”是指包含非結(jié)晶成分至少90％，優(yōu)選至少95％的產(chǎn)品，其是通過X-射線粉末衍射法測(cè)量的。術(shù)語“溶解片基質(zhì)”是指藥物片劑基礎(chǔ)制劑，其具有速釋釋放(快速溶解)特性，在生理水性介質(zhì)中易于溶解。術(shù)語“利尿劑”是指噻嗪類和噻嗪類似物利尿劑，如氫氯噻嗪(HCTZ)、氯帕胺、希帕胺、或氯噻酮(chlorotalidone)，以及任何其它的適于治療高血壓的利尿劑，如利尿靈、吡咯他尼及它們與氨氯吡咪和鹽酸氨苯蝶啶的組合物。術(shù)語“崩解片基質(zhì)”是指藥物片劑基礎(chǔ)制劑，其具有速釋釋放特性，在生理水性介質(zhì)中易于膨脹和分散。優(yōu)選實(shí)施方式的描述按照本發(fā)明的雙層片，其包含在溶解片基質(zhì)中含有基本上非結(jié)晶形式的替米沙坦的第一層和在崩解片基質(zhì)中含有利尿劑的第二層。盡管活性成分替米沙坦的藥用鹽也可以使用，但它通常以其游離酸的形式被供給。因而在隨后的制備過程中，替米沙坦一般被溶解并轉(zhuǎn)變成基本上非結(jié)晶形式，它最初的結(jié)晶態(tài)和粒徑對(duì)制得的雙層片制劑的物理和生物藥劑學(xué)的性質(zhì)并不重要。然而優(yōu)選例如通過過篩從起始原料中除去團(tuán)塊，使得在進(jìn)一步的制備過程中易于潤(rùn)濕和分散?；旧戏墙Y(jié)晶形式的替米沙坦可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的合適方法制備，例如，采用冷凍干燥水溶液、包衣流化床中的載體顆粒以及糖衣片或其它載體上的溶劑沉積。然而，優(yōu)選的，基本上非結(jié)晶形式的替米沙坦可以采用下文描述的具體的噴霧干燥技術(shù)制備。其它的活性成分，如利尿劑，通常采用的是細(xì)結(jié)晶粉末，任選為細(xì)碎的、壓碎的(peg-milled)或微粉化形式。例如，在干燥的分散系統(tǒng)(SympatecHelos/Rodos，焦距長(zhǎng)100mm)中，采用激光散射法測(cè)量的氫氯噻嗪的粒徑分布優(yōu)選如下d10≤20μm，優(yōu)選2到10μmd505到50μm，優(yōu)選10到30μmd9020到100μm，優(yōu)選40到80μm按照本發(fā)明的雙層片，通常含有10到160mg，優(yōu)選20到80mg的替米沙坦和6.25到50mg，優(yōu)選12.5到25mg的利尿劑。目前優(yōu)選的形式是分別含有40/12.5mg、80/12.5mg和80/25mg的替米沙坦和HCTZ雙層片。第一片層含有分散在溶解片基質(zhì)中以基本上非結(jié)晶形式存在的替米沙坦，其具有速釋釋放(快速溶解)性質(zhì)。盡管堿性片基質(zhì)是優(yōu)選的，但溶解片基質(zhì)可以具有酸性、中性或堿性性質(zhì)。在一些優(yōu)選的實(shí)施例中，溶解片基質(zhì)包括堿性試劑、水溶性稀釋劑以及，任選的其它賦形劑或助劑。合適的堿性試劑的具體實(shí)例是，堿金屬氫氧化物如NaOH和KOH；堿性氨基酸，如精氨酸和賴氨酸；和葡甲胺(N-甲基-D-葡萄糖胺)，優(yōu)選氫氧化鈉和葡甲胺。合適的水溶性稀釋劑的具體實(shí)例是糖類，例如單糖如葡萄糖；寡聚糖如蔗糖、無水乳糖和乳糖一水合物；以及糖醇如山梨醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇和木糖醇。優(yōu)選稀釋劑是山梨醇。其它的賦形劑和/或助劑是，例如選自粘合劑、載體、填充劑、潤(rùn)滑劑，流控制劑、結(jié)晶阻滯劑、增溶劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和乳化劑，其中與第二片層組合物有關(guān)的具體物質(zhì)參見下文。第一片層的組合物中的賦形劑和/或助劑優(yōu)選是非酸性的，以便得到快速溶解片基質(zhì)。第一片層組合物通常包括3到50重量％，優(yōu)選5到35重量％的活性成分；0.25到20重量％，優(yōu)選0.40到15重量％的堿性試劑；和30到95重量％，優(yōu)選60到80重量％的水溶性稀釋劑。其它(任選的)成分可以是，比如選自一種或多種下述含量的賦形劑和/或助劑10到30重量％，優(yōu)選15到25重量％的粘合劑、載體和/或填充劑，從而代替水溶性稀釋劑；0.1到5重量％，優(yōu)選0.5到3重量％的潤(rùn)滑劑；0.1到5重量％，優(yōu)選0.3到2重量％的流控劑；1到10重量％，優(yōu)選2到8重量％的結(jié)晶阻滯劑；1到10重量％，優(yōu)選2到8重量％的增溶劑；0.05到1.5重量％，優(yōu)選0.1到0.8重量％的著色劑；0.5到10重量％，優(yōu)選2到8重量％的pH調(diào)節(jié)劑；0.01到5重量％，優(yōu)選0.05到1重量％的表面活性劑和乳化劑。第二片層組合物在快速崩解片基質(zhì)中含有利尿劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，崩解片基質(zhì)包含填充劑、粘合劑、崩解劑以及，任選的其它賦形劑和助劑。填充劑優(yōu)選選自無水乳糖、噴霧干燥的乳糖和乳糖一水合物。粘合劑可以選自干粘合劑組和/或濕粒粘合劑組，具體根據(jù)第二片層的制備方法進(jìn)行選擇。適合的干粘合劑是，例如纖維素粉末和微晶纖維素。濕粒粘合劑的具體實(shí)例是玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)，乙烯基吡咯烷酮-乙烯乙酸酯共聚物(共聚維酮Copovidone)、和纖維素衍生物，如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素。適合的崩解劑是，例如淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(crospovidon)、交聯(lián)羥甲纖維素、羧甲基纖維素鈉和干燥的玉米淀粉，優(yōu)選淀粉羥乙酸鈉。其它的賦形劑和助劑，如果需要，優(yōu)選選自下列稀釋劑和載體，如纖維素粉末，微晶纖維素，纖維素衍生物如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素和羥丙甲基纖維素，磷酸氫鈣、玉米淀粉、預(yù)膠化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂基延胡索酸鈉、甘油山萮酸酯(glyceroltribehenate)等；流控劑如膠體硅、滑石粉等；結(jié)晶阻滯劑如聚維酮等；增溶劑如泊洛沙姆、聚維酮等；著色劑，包括染料和色素如紅色氧化鐵或黃色氧化鐵、二氧化鈦、滑石粉等；pH調(diào)節(jié)劑如檸檬酸、酒石酸、富馬酸、檸檬酸鈉、磷酸氫鈣、磷酸氫二鈉等；表面活性劑和乳化劑如泊洛沙姆、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚乙氧基化和氫化蓖麻油等；以及這些賦形劑和/或助劑中的兩者或多種的混合物。第二片層組合物通常包括1.5到35重量％，優(yōu)選2到15重量％的活性成分；25到75重量％，優(yōu)選35到65重量％的填充劑；10到40重量％，優(yōu)選15到35重量％的干粘合劑；0.5到5重量％，優(yōu)選1到4重量％的濕粒粘合劑；以及1到10重量％，優(yōu)選2到8重量％的崩解劑。其它的賦形劑和助劑通常采用和在第一片層組合物中相同的量。為了制備根據(jù)本發(fā)明的雙層片，可將第一和第二片層組合物在雙層片壓制機(jī)中采用常規(guī)的方法壓縮，如雙層壓片模式中的高速旋轉(zhuǎn)壓縮。然而，注意對(duì)第一片層壓縮時(shí)不要采用過大的壓縮壓力。優(yōu)選的，在第一片層壓縮過程中所施加的壓力與在第一和第二片層壓縮過程中所施加的壓力的比例為1∶10到1∶2的范圍之間。例如，可以采用4到8KN的中等壓力壓縮第一片層，然而對(duì)第一加上第二層采用的主壓力為10到20KN。在雙層片壓制過程中，兩層之間的充分連接結(jié)構(gòu)是通過定距吸引力(分子間引力)和顆粒之間的機(jī)械咬合作用實(shí)現(xiàn)的。制得的雙層片釋放活性成分迅速，且不隨pH變化，完全釋藥不到60分鐘，釋放主要成分不到15分鐘。雙層片的溶解/分散動(dòng)力學(xué)可采用不同的方法加以控制。例如，雙層可以同時(shí)溶解/分散，然而優(yōu)選的，含有利尿劑的第二片層首先分散，而含有替米沙坦的第一片層同時(shí)或隨后溶解。按照本發(fā)明，實(shí)現(xiàn)了活性成分，具體是替米沙坦的溶解速度的實(shí)質(zhì)性提高。一般情況下，30分鐘后至少70％，典型的至少90％的載藥溶解。本發(fā)明的雙層片有輕微的吸濕性傾向，因此優(yōu)選采用防潮性包裝材料包裝，如鋁箔泡包裝、或聚丙烯軟管，優(yōu)選裝有干燥劑的HDPE瓶。為了獲得適宜的溶解/分散和藥物釋放特性，按照本發(fā)明的制備雙層片的具體的改進(jìn)方法包括(i)形成第一片層組合物，通過a)制備替米沙坦、至少一種堿性試劑和任選的增溶劑和/或結(jié)晶阻滯劑的水溶液；b)噴霧干燥所述的水溶液，得到噴霧干燥的粒狀物；c)混合所述的噴霧干燥的粒狀物與水溶性的稀釋液，得到預(yù)混合料；d)混合所述的預(yù)混合料和潤(rùn)滑劑，得到第一層的最終混合物；e)任選地，在步驟a)到d)中的任何步驟加入其它的賦形劑和/或助劑；(ii)形成第二片層組合物，通過f)混合和/或?；騽┖捅澜馄|(zhì)成分以及，任選的另外的賦形劑和/或助劑；g)再與潤(rùn)滑劑混合制得第二片層的最終混合物；(iii)將第一或第二片層組合物置入壓片機(jī)中；(iv)壓縮所述片層組合物，形成片層；(v)將另一部分片層組合物置入壓片機(jī)中；并(vi)壓縮兩部分片層組合物，形成雙層片。在本方法一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，替米沙坦的堿性水溶液是通過將活性成分在一種或多種堿性試劑如氫氧化鈉和甲葡胺的輔助下溶解在純凈水中制備得到的。任選地，可添加增溶劑和/或重結(jié)晶阻滯劑。起始水溶液中的干物質(zhì)的含量通常為10到40重量％，優(yōu)選20到30重量％。然后將水溶劑在室溫或優(yōu)選在升高的溫度，如50到100℃之間，在例如1到4bar的噴霧壓力下，在直流或交流噴霧干燥機(jī)中進(jìn)行噴霧干燥。通常來說，噴霧干燥的條件優(yōu)選的方式是在旋風(fēng)分離器中獲得具有≤5重量％，優(yōu)選≤3.5重量％的殘留濕度的噴霧干燥的顆粒。最終，噴霧干燥器的出口空氣溫度優(yōu)選保持在80到90℃之間，并且其它的加工處理的參數(shù)如噴霧壓力、噴霧速度、入口空氣溫度等也作相應(yīng)的調(diào)整。制得的噴霧干燥的顆粒優(yōu)選是具有下述粒徑分布的細(xì)粒粉末d10≤20μm，優(yōu)選≤10μmd50≤80μm，優(yōu)選20到55μmd90≤350μm，優(yōu)選50到150μm噴霧干燥后，噴霧干燥的顆粒中的活性成分(替米沙坦)與賦形劑都基本上以非晶形的形式存在，沒有可測(cè)的結(jié)晶度。從物理的觀點(diǎn)來看，噴霧干燥的顆粒是具有優(yōu)選＞50℃，更優(yōu)選＞80℃的玻璃轉(zhuǎn)化溫度Tg的固態(tài)溶液或玻璃態(tài)。以100重量份的活性成分(替米沙坦)計(jì)，噴霧干燥的顆粒中優(yōu)選含有5到200重量份的堿性試劑和任選的增溶劑和/或結(jié)晶阻滯劑。以第一片層組合物的重量計(jì)，通常采用的水溶性的稀釋劑的含量為30到95重量％，優(yōu)選60到80重量％。以第一片層組合物的重量計(jì)，通常加入到預(yù)混合料中的潤(rùn)滑劑的含量為0.1到5重量％，優(yōu)選0.3到2重量％?；旌鲜欠謨呻A段進(jìn)行，即在第一混合步驟中，使用如高剪切混合機(jī)或自由降落搗碎器(free-fallblender)，將噴霧干燥的顆粒和稀釋劑混合；在第二混合步驟中，也優(yōu)選在高速剪切的條件下將潤(rùn)滑劑與預(yù)混合料混合。然而本發(fā)明的方法并不限于這些混合過程，并且通?？晒┻x擇的混合方法也可應(yīng)用于步驟c)、d)以及后續(xù)步驟f)和g)中，如用中間篩分(intermediatescreen)混合的容器。為便于直接壓縮，第二片層組合物可以通過干燥-混合組合物的成分來制備，例如，采用高強(qiáng)度混合機(jī)(high-intensitymixer)或自由降落混合機(jī)?？晒┻x擇和優(yōu)選的是，第二片層組合物采用濕制粒法技術(shù)來制備，其中將濕顆粒粘合劑的水溶液加入到預(yù)混合料中，接著例如在流化床干燥器或干燥室內(nèi)干燥所得到的濕顆粒。過篩干燥的混合物，然后例如用滾筒拌合機(jī)或自由降落攪拌機(jī)，將潤(rùn)滑劑混合，接著對(duì)組合物準(zhǔn)備壓片。為了制備本發(fā)明的雙層片，按照上面描述的方法，在雙層片壓制中，可采用例如雙層片模式的旋轉(zhuǎn)壓縮機(jī)對(duì)第一和第二片層組合物進(jìn)行壓縮。為了避免第一和第二片層之間的交叉污染(可能導(dǎo)致HTCZ分解)，在壓片室內(nèi)的壓片過程中，任何粒狀殘?jiān)急仨毻ㄟ^模具板(dietable)的強(qiáng)烈抽吸來小心的清除。為了進(jìn)一步闡述本發(fā)明，給出下面的非限定性的實(shí)施例實(shí)施例1制備方法1.噴霧溶液在20-40℃之間的溫度下，將度量的225.000kg的純凈水置入一個(gè)合適的不銹鋼容器中，接著在強(qiáng)烈攪拌下將3.780kg的氫氧化鈉、45.000kg的替米沙坦(多晶型A和B的混合物)、13.500kg的聚維酮K25和13.500kg的葡甲胺溶解在純凈水中，直到完全澄清，有輕微淡黃色，制得堿性溶液。2.噴霧干燥將上述溶液噴入合適的噴霧干燥器中，如NiroP6.3，其裝有直徑為1.0mm的Schlick霧化噴嘴，以及連接上游干燥器的流動(dòng)通過加熱旋管(flow-throughheatingcoil)，干燥得到白色至灰白色的細(xì)粒顆粒。噴霧模式是對(duì)流式，噴霧壓力約3bar，進(jìn)口空氣的溫度約125℃并且噴霧速度約11kg/h，這樣可使出口空氣溫度為約85℃。流動(dòng)通過加熱旋管的水浴溫度可設(shè)定在約80℃。3.保護(hù)性篩選干顆粒粉末過0.5mm目徑的篩，如采用VibraSieve機(jī)?？蓪@得的非晶體形式的替米沙坦噴霧干燥的顆粒進(jìn)一步制成替米沙坦單片或所述雙層片組合物的第一層。實(shí)施例2*其中200mg在SD顆粒中，64mg在HCTZ顆粒的粒狀液體中。制備方法1.最終混合物A在適當(dāng)?shù)母呒羟袛嚢杵魅鏒iosnaP600中，將168.640kg的山梨醇與67.360kg替米沙坦噴霧干燥的顆粒，使用旋轉(zhuǎn)混合器(impeller)和切碎機(jī)(chopper)混合4分鐘。接著將4.0kg硬脂酸鎂加入到獲得的預(yù)混合物中，并在高剪切混合器中再次混合30秒。2.最終混合物B將9.000kg的約70℃的純凈水轉(zhuǎn)入合適的混合容器中，然后將在45℃干燥的6.000kg玉米淀粉懸浮到水中。使用例如Ekato攪拌器，將該懸浮液攪拌到約90℃的55.000kg的純凈水中。接下來，在適合的高剪切制粒機(jī)如DiosnaP600中，將112.170kg的乳糖一水合物、12.500kg氫氯噻嗪、64.000kg的微晶纖維素(微晶粉末纖維素pH101)、0.330kg的紅色氧化鐵和4.000kg的淀粉羥乙酸鈉混合直至均相，并用上述制備的70.000kg水性?；后w使其潤(rùn)濕。濕制粒法的制備參數(shù)潤(rùn)濕后，將制得的濕顆粒在合適的流化床干燥器中干燥，如GlattWSG120，進(jìn)口空氣溫度為100℃，進(jìn)口空氣流速為2000-3000m3/h，直到獲得產(chǎn)品溫度為約55℃為止。使用合適的篩選機(jī)如裝有2mm目徑銼磨濾網(wǎng)(raspscreen)的Comilscreen機(jī)來篩選干顆粒，以減小粒徑。最后，將1.000kg的已篩過的硬脂酸鎂與篩過的顆粒材料混合，并在適當(dāng)?shù)臐L筒拌合機(jī)如Lermer旋轉(zhuǎn)式釘齒混合機(jī)(rotatingspikemixer)中混合，以8-10rpm的速度旋轉(zhuǎn)100個(gè)循環(huán)。3.雙層片的壓制使用合適的旋轉(zhuǎn)片壓制機(jī)，將240kg的最終混合物(A)和200kg的最終混合物(B)壓制成雙層片。第一層的目標(biāo)重是240mg，第二層的目標(biāo)重是200mg。片劑的制備參數(shù)通常，片劑的硬度可根據(jù)第二層的主壓縮壓力的變化進(jìn)行調(diào)整。制成的雙層片具有下述特征實(shí)施例3制備方法按照和實(shí)施例2類似的方法制備。代替實(shí)施例2中描述的濕制粒法方法，第二層混合物是在合適的自由降落搗碎器中，如1m3容器混合機(jī)，以速度10rpm旋轉(zhuǎn)200次，干法混合(09)到(13)制備得到的。然后，在容器混合機(jī)中將(08)和主混合物混合再次旋轉(zhuǎn)50次。為了獲得色料的均相分布，可應(yīng)用加入的預(yù)混合料含有黃色氧化鐵和部分如2000kg微晶纖維素，其在轉(zhuǎn)入主混合物之前手工過0.8mm篩來實(shí)現(xiàn)。最終制得的雙層片與實(shí)施例2中描述的相比，除了顏色不同外，其余物理性質(zhì)實(shí)質(zhì)上完全相同。實(shí)施例4替米沙坦/氫氯噻嗪雙層片組合物(每片按mg計(jì))*在最終產(chǎn)物中不出現(xiàn)權(quán)利要求1.一種雙層藥片，其包含在溶解片基質(zhì)中含有基本上非結(jié)晶形式的替米沙坦的第一層和在崩解片基質(zhì)中含有利尿劑的第二層。2.如權(quán)利要求1所述的雙層藥片，其中利尿劑選自氫氯噻嗪、速尿靈、氯噻酮、吡咯他尼、氨氯吡咪中至少一種。3.如權(quán)利要求2所述的雙層藥片，其中利尿劑是氫氯噻嗪。4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的雙層藥片，其中溶解片基質(zhì)具有速釋的特性。5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的雙層藥片，其中溶解片基質(zhì)包含堿性試劑、水溶性稀釋劑和任選的其它賦形劑和助劑。6.如權(quán)利要求5所述的雙層藥片，其中堿性試劑選自堿金屬氫氧化物、堿性氨基酸和葡甲胺。7.如權(quán)利要求5或6所述的雙層藥片，其中水溶性稀釋劑選自糖類，例如單糖如葡萄糖；低聚糖如蔗糖和乳糖；以及糖醇，如山梨醇、甘露醇、半乳糖醇、核糖醇和木糖醇。8.如權(quán)利要求5-7中任一項(xiàng)所述的雙層藥片，其中其它賦形劑和助劑選自粘合劑、載體、填充劑、潤(rùn)滑劑、流控劑、結(jié)晶阻滯劑、增溶劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和乳化劑。9.如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的雙層藥片，其中第一片層的制備是通過噴霧干燥含有替米沙坦的水溶液和堿性試劑，獲得噴霧干燥的顆粒，混合所述噴霧干燥的顆粒和水溶性稀釋劑，得到預(yù)混合料，混合所述的預(yù)混合料和潤(rùn)滑劑獲得最終混合物，并壓縮該最終混合物形成第一片層。10.如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的雙層藥片，其中崩解片基質(zhì)包括填充劑、粘合劑、崩解劑和任選的其它賦形劑和助劑。11.如權(quán)利要求10所述的雙層藥片，其中其它賦形劑和助劑選自載體、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、流控劑、增溶劑、著色劑、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑和乳化劑。12.如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的雙層藥片，其含有10到160mg，優(yōu)選20到80mg的替米沙坦和6.25到50mg，優(yōu)選12.5到25mg的利尿劑。13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的雙層藥片，其采用防潮性包裝材料如鋁箔泡包裝、或聚丙烯軟管和HDPE瓶包裝。14.一種制備雙層藥片的方法，包括步驟(i)形成第一片層組合物，通過a)制備替米沙坦、至少一種堿性試劑和任選的增溶劑和/或結(jié)晶阻滯劑的水溶液；b)噴霧干燥所述的水溶液，得到噴霧干燥的粒狀物；c)混合所述的噴霧干燥的粒狀物與水溶性的稀釋液，得到預(yù)混合料；d)混合所述的預(yù)混合料和潤(rùn)滑劑，得到第一片層的最終混合物；e)任選地，在步驟a)到d)中的任何步驟加入其它賦形劑和/或助劑；(ii)形成第二片層組合物，通過f)混合和/或?；騽┖捅澜馄|(zhì)成分以及，任選的另外的賦形劑和/或助劑；g)再與潤(rùn)滑劑混合制得第二片層的最終混合物；(iii)將第一或第二片層組合物置入壓片機(jī)中；(iv)壓縮所述片層組合物，形成片層；(v)將另一部分片層組合物置入壓片機(jī)中；并(vi)壓縮兩部分片層組合物，形成雙層片。15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中步驟b)中的噴霧干燥是在能獲得具有≤5重量％，優(yōu)選≤3.5重量％殘留濕度的噴霧干燥顆粒的條件下進(jìn)行的。16.如權(quán)利要求14或15所述的方法，其中步驟b)中的噴霧干燥是在噴霧干燥器的出口空氣溫度在約80和90℃之間進(jìn)行的。17.如權(quán)利要求14-16中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟c)、d)、f)和g)中任何步驟的混合是在高剪切混合機(jī)或自由降落搗碎器中進(jìn)行的。18.如權(quán)利要求14-17中任一項(xiàng)所述的方法，其中步驟f)中的混合是在干燥混合的條件下或優(yōu)選在濕制粒法的條件下進(jìn)行的。19.如權(quán)利要求14-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中在第一片層壓縮過程中所施加的壓力與在第一和第二片層壓縮過程中所施加的壓力的比例為1∶10到1∶2的范圍之間。全文摘要一種雙層藥片，其包含配制的能從含有基本上以非晶體形式存在的替米沙坦的溶解性片基質(zhì)中速釋血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦的第一層，以及配制的能從快速崩解片基質(zhì)中速釋利尿劑如氫氯噻嗪的第二層。還公開了一種制備該雙層片的方法。文檔編號(hào)A61K31/4184GK1615123SQ02827182公開日2005年5月11日申請(qǐng)日期2002年1月16日優(yōu)先權(quán)日2002年1月16日發(fā)明者托馬斯·弗里德爾,戈特弗里德·謝普基申請(qǐng)人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司