專利名稱:改善受體作用的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及改善受體作用,特別是改善受體對神經(jīng)遞質(zhì)敏感性的制劑。
受體可以存在于細(xì)胞膜中。受體在與受體結(jié)合的存在于細(xì)胞外的組分(例如神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或激素)的影響下激活。然后受體能夠傳遞信號,其可以啟動級聯(lián)事件。受體可以特別地存在于神經(jīng)細(xì)胞、肌細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、上皮細(xì)胞或其它類型細(xì)胞之內(nèi)或之上。對受體具有作用的物質(zhì)的實(shí)例為神經(jīng)遞質(zhì)(見下文)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)、神經(jīng)肽和激素如胰島素和類固醇。
一類特殊的受體,例如由受神經(jīng)遞質(zhì)控制的神經(jīng)細(xì)胞(神經(jīng)元)中的受體構(gòu)成。這些神經(jīng)元由具有幾個、通常短的傘毛(樹突)和一個稱為軸突的長的傘毛的細(xì)胞體(胞體)組成。電信號從胞體內(nèi)經(jīng)軸突傳遞。軸突分枝成軸突末端,它可以終止于與鄰近的神經(jīng)細(xì)胞的樹突相鄰,在另一個軸突上,與神經(jīng)細(xì)胞的或組織或其部分中的胞體相鄰。所謂的突觸間隙位于一個神經(jīng)細(xì)胞的軸突和另一個神經(jīng)細(xì)胞的樹突(或者也可以是胞體)之間。
如果神經(jīng)細(xì)胞受到刺激,則可以釋放稱為神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)質(zhì)并能夠激活另一個神經(jīng)細(xì)胞的物質(zhì)。神經(jīng)遞質(zhì)/神經(jīng)調(diào)質(zhì)被“接收”神經(jīng)細(xì)胞的突觸后膜中的受體識別。
典型的內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)的實(shí)例是源于生物的胺,如5-羥色胺、多巴胺、組胺、去甲腎上腺素和腎上腺素;氨基酸,如GABA(γ-氨基丁酸)、谷氨酸鹽、天冬氨酸鹽和甘氨酸;膽堿能試劑,如乙酰膽堿;肽,如內(nèi)啡肽和其它類型的神經(jīng)遞質(zhì),如氧化氮和腺苷。此外,已發(fā)現(xiàn)許多被神經(jīng)遞質(zhì)受體識別的物質(zhì),如某些一般通過合成而制備的藥物(如克侖特羅),以及來自天然制品(如毒蠅堿拮抗劑或富含麻黃堿的植物提取物)的物質(zhì)。
受體可以根據(jù)它們的作用分類。離子型受體快速地作用并決定離子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。它們由多個亞單元的大復(fù)合物組成,所述亞單元由五個結(jié)合形成跨膜離子通道的單個蛋白質(zhì)組成。該亞單元具有四個形成孔道的跨膜域。這些離子通道在不存在神經(jīng)遞質(zhì)的情況下是不滲透離子的。
代謝型受體構(gòu)成另一類。這些受體作用相對緩慢,并對細(xì)胞代謝具有廣泛的作用。許多受體包括七個跨膜域受體,這些受體通常通過G蛋白發(fā)揮功能。這些類型的受體特別是在屬于腎上腺素能試劑(例如去甲腎上腺素和腎上腺素)的神經(jīng)遞質(zhì)的情況下,在多巴胺、5-羥色胺的情況下,和在屬于膽堿能試劑(如乙酰膽堿或毒蠅堿)的情況下起作用。其它七個跨膜域受體的實(shí)例是由神經(jīng)肽,如由物質(zhì)P、神經(jīng)肽Y、Bombesine、Neurotensine、CCK和galanine激活的受體。
其它受體包括單跨膜域受體,如酪氨酸激酶受體家族(生長因子、胰島素)、細(xì)胞因子受體家族(生長激素、紅細(xì)胞生成素、萊普亭、促乳素)、絲氨酸-蘇氨酸激酶受體家族(TGF-β)、鳥苷?;h(huán)化酶受體家族(心房鈉尿肽)和磷酸酪氨酸磷酸酶家族。
許多醫(yī)學(xué)疾病與信號傳導(dǎo)紊亂有關(guān)。這可能是由于激素和/或神經(jīng)遞質(zhì)和/或神經(jīng)調(diào)質(zhì)濃度降低導(dǎo)致,也可能是由于受體對特定物質(zhì)的敏感性降低導(dǎo)致。
或多或少嚴(yán)重程度的神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂可能在神經(jīng)疾病,如癡呆、抑郁、帕金森病、亨廷頓病、癲癇、精神分裂癥、偏執(zhí)狂和ADHD中起作用,且還在其它情感疾病中起作用。
過去已經(jīng)設(shè)想了多種改善神經(jīng)過程作用的方法。例如,將神經(jīng)遞質(zhì)如多巴胺或其衍生物給予患有帕金森病的人以增加突觸中的多巴胺量。還已經(jīng)給予物質(zhì)以減少神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺從突觸間隙再攝取進(jìn)入樹突中。還已描述了抑制神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的特異性代謝轉(zhuǎn)化的試劑(乙酰膽堿酯酶抑制劑),其導(dǎo)致突觸間隙(即細(xì)胞外)中的乙酰膽堿濃度長期保持高水平。單胺氧化酶抑制劑部分阻止單胺如多巴胺的轉(zhuǎn)化。
與上述方法形成對比,本發(fā)明的目的是,特別是在神經(jīng)過程中,以及例如其中激素起作用的其它生理過程中改善受體作用,特別是改善其敏感性。受體作用改善的含義是需要更少的激動劑,特別是更少的神經(jīng)遞質(zhì)來實(shí)現(xiàn)相同的效果。本發(fā)明可以有利地應(yīng)用于患有神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡和/或神經(jīng)變性疾病的患者。此外,本發(fā)明可以應(yīng)用于健康個體以改善這些個體的注意力和/或?qū)W習(xí)能力。
本發(fā)明涉及多不飽和脂肪酸和對甲硫氨酸代謝具有有效益果的組分用于改善受體作用的應(yīng)用。
本發(fā)明的發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn),聯(lián)合應(yīng)用多不飽和脂肪酸和甲硫氨酸代謝刺激化合物改善受體作用,但其不是神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生增加或神經(jīng)遞質(zhì)從突觸間隙再攝入減少導(dǎo)致的。根據(jù)本發(fā)明,本發(fā)明的有效成分的意外效果可以由聯(lián)合給藥導(dǎo)致細(xì)胞膜,特別是神經(jīng)元膜的排列改善和更具流動性質(zhì)來解釋。由于排列和流動性改善,體內(nèi)膜過程可以在受體激活之后更為有效地進(jìn)行。這種改善不僅對膜過程受到例如神經(jīng)變性疾病不良影響的個體有利,而且對期望改善他們的學(xué)習(xí)和/或注意力,例如研究或工作的能力也是有利的。
在WO 01/03696中描述了用多不飽和脂肪酸和維生素B6、B12和/或葉酸治療多種疾病,包括神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病和帕金森病。在此PCT申請中,在升高的血清高半胱氨酸濃度和必需脂肪酸,特別是二十碳五烯酸和花生四烯酸的不期望的氧化之間建立聯(lián)系。據(jù)稱維生素B6、葉酸和維生素B12的給藥降低血清高半胱氨酸濃度,并因此減少上述必需脂肪酸的氧化,其結(jié)果是與這些相同的必需脂肪酸給藥聯(lián)合實(shí)現(xiàn)這些必需脂肪酸血清濃度的增加。根據(jù)該P(yáng)CT申請,必需脂肪酸濃度的增加在(a)疾病,(b)心血管或腦血管疾病,(c)糖尿病、綜合征X和糖尿病的大或微血管并發(fā)癥,(d)精神病,(e)神經(jīng)病或神經(jīng)變性疾病,(f)腎病,(g)胃腸道炎性或免疫疾病,(h)眼或聽覺疾病,(i)肥胖癥形式和(j)任何形式的癌癥的治療中有利。該P(yáng)CT申請中沒有提到本文所述的制劑對受體作用的效果。
補(bǔ)充本發(fā)明的制劑有利于神經(jīng)遞質(zhì)的內(nèi)源性產(chǎn)生處于最低限度但受體仍發(fā)揮功能的病癥,以及神經(jīng)病的不嚴(yán)重的癥狀。
在患有嚴(yán)重形式的神經(jīng)病的人中,有利的是,除了上述組分之外還給予至少一種增加突觸中或受體處的神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)質(zhì)或激素的濃度的物質(zhì)。
多不飽和脂肪酸是含有至少兩個不飽和鍵并具有長度至少為18的鏈的脂肪酸。不飽和鍵位于相對于末端甲基而言的3、6或9位。
本發(fā)明的制劑優(yōu)選含有Ω-3多不飽和脂肪酸。Ω-3多不飽和脂肪酸包括α-亞麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸和花生四烯酸。該制劑優(yōu)選含有至少二十二碳六烯酸。對于與心血管有關(guān)的神經(jīng)病如癡呆,二十碳五烯酸也適宜地存在。Ω-3多不飽和脂肪酸的每日劑量優(yōu)選為至少120mg,更優(yōu)選為至少350mg。
該制劑中總脂肪組成必須使得不飽和脂肪酸的比例相對高,也就是說大于脂肪的50%。不飽和脂肪酸優(yōu)選不具有反式構(gòu)型,即具有反式構(gòu)型的不飽和脂肪酸的比例小于0.8%,優(yōu)選小于0.5%,以脂肪的總量(重量)計(jì)。此外,該制劑盡可能少地含有亞油酸。
Ω-3多不飽和脂肪酸的比例相對于Ω-6多不飽和脂肪酸的比例而言必須相對高。這意味著Ω-6脂肪酸和Ω-3脂肪酸的比率優(yōu)選小于3,更優(yōu)選小于2,例如1.4。
膽固醇可以存在于脂肪組成中,例如其量為脂肪總量的0.5-5%(m/m)。
這種脂肪組成確保細(xì)胞,特別是神經(jīng)細(xì)胞的膜具有良好的排列和流體性質(zhì),因此體內(nèi)膜過程可以在受體激活之后有效地發(fā)生。
多不飽和脂肪酸優(yōu)選以結(jié)合脂肪酸,例如與甘油結(jié)合的脂肪酸的形式,如甘油三酸酯的形式存在,還優(yōu)選以磷脂的形式存在。
對總甲硫氨酸代謝(TMM)具有有益效果的組分理解為EP 0 891719中所述的組分,該文獻(xiàn)引入本文作參考。這些組分選自維生素B12及其前體、維生素B6及其衍生物、葉酸、鋅和鎂。優(yōu)選這些組分選自維生素B12及其前體、維生素B6和葉酸。更優(yōu)選使用葉酸、維生素B6和維生素B12的組合。
適宜的維生素B12形式為氰鈷胺素,羥基、腺嘌呤核苷基或甲基鈷胺素或它們的混合物,其可以或可以不與結(jié)合蛋白以如下方式結(jié)合,所述方式使得它們可以在小腸中完全并容易地被吸收。適宜地?fù)饺朐撝苿┲械倪@些物質(zhì)的量使得其含有每日劑量的產(chǎn)品至少3μg,優(yōu)選至少10μg,特別是50-1000μg鈷胺素。
葉酸必須以每日劑量的產(chǎn)品至少250μg,特別是300-1500μg的量存在。適宜的形式為亞葉酸、葉酸及其甲基衍生物,為未氧化或氧化形式。
吡哆素或其衍生物,如吡哆胺或吡哆醛可以在該產(chǎn)品中用作適宜的維生素B6源。該產(chǎn)品每日劑量中含有至少1mg維生素B6,優(yōu)選2-20mg維生素B6。
除了Ω-3多不飽和脂肪酸和對甲硫氨酸代謝具有有益效果的組分之外,本發(fā)明的制劑還可以含有磷脂。這些磷脂優(yōu)選是磷脂酰絲氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。優(yōu)選使用兩種或更多種這些磷脂的混合物,特別是含有至少磷脂酰膽堿和磷脂酰絲氨酸的混合物。磷脂的每日劑量優(yōu)選為至少0.2g,更優(yōu)選為至少1g。
磷脂的另一特征是磷脂的脂肪酸基。這些磷脂優(yōu)選具有對應(yīng)于上述Ω-3多不飽和脂肪酸的組成。這種組成可以通過使用已知的內(nèi)酯化技術(shù),使用粗磷脂混合物和富含適宜的脂肪酸的成分作為原料而實(shí)現(xiàn)。
這還可以通過用特定的脂肪喂養(yǎng)鳥,從而使由它們的卵得到的磷脂部分具有盡可能類似于期望組成的脂肪酸組成來實(shí)現(xiàn)。還可以將植物品種進(jìn)行遺傳修飾,以使它們含有正確量的活性化合物。其一個實(shí)例是遺傳修飾的大豆,其中磷脂部分含有額外的EPA和/或DHA。
磷脂可以從蛋黃或大豆得到,并可以使用已知的技術(shù),例如丙酮萃取和隨后的色譜技術(shù)或吸附方法分離。如果需要,還可以使用合成磷脂部分,但這不優(yōu)選。
其它優(yōu)選在該制劑中存在的物質(zhì)是選自硫胺素、泛酸、肉堿、維生素C、維生素E、類胡蘿卜素、輔酶Q10和總黃酮(flavinoids)的組分。
其中,肉堿是優(yōu)選的化合物。它還包括肉堿的功能等同物,如其鹽或烷?;?或?;?肉堿(乙?;?L-肉堿)。摻入的肉堿的量可以為每日劑量0.1-3g,優(yōu)選為0.2-1g。摻入的輔酶Q10的量可以為每日劑量0.8-200mg,優(yōu)選為5-70mg。
在本發(fā)明的制劑中,優(yōu)選將組分與增加突觸中神經(jīng)遞質(zhì)量的現(xiàn)有試劑組合。這些試劑可以是神經(jīng)遞質(zhì)本身,還可以是其衍生物、神經(jīng)遞質(zhì)的前體和用于此目的的藥物,如抑制突觸中釋放的神經(jīng)遞質(zhì)的再攝取的藥物,如所謂的5-羥色胺再攝取抑制劑,或者抑制神經(jīng)遞質(zhì)的代謝轉(zhuǎn)化的物質(zhì),如膽堿酯酶抑制劑、單胺氧化酶抑制劑和脫羧抑制劑。某些核苷酸或其前體也刺激神經(jīng)遞質(zhì)的形成。
神經(jīng)遞質(zhì)本身的實(shí)例是,例如廣泛用于抗擊帕金森病癥狀的多巴胺和其已知的類似物。這些物質(zhì)可以合成形式獲得。當(dāng)使用本發(fā)明的制劑時,這些物質(zhì)的劑量可以減少差不多50%。
可以與本發(fā)明的制劑組合的提高神經(jīng)遞質(zhì)水平的已知藥物,例如5-羥色胺激動劑或5-羥色胺再攝取抑制劑為氟西汀(Prozac)、鹽酸舍曲林(Zoloft)、鹽酸氟伏沙明(Luvox)、鹽酸右芬氟拉明(Redux)、鹽酸芬氟拉明(Pondimin)、利扎曲普坦(Maxalt)、舒馬普坦(Imitrex)、阿莫曲普坦(Almogram)、Zelapar、司來吉蘭(Selegiline)、鹽酸普拉克索(Mirapex)、馬來酸哌克西林(Permax)、酒石酸利伐斯的明(Exelon)、Remilnyl、鹽酸多奈哌齊(Aricept)、鹽酸他克林(Cognex)、Tasaclidine、Ergoset和許多其它類似藥物。胰島素也用于刺激胰島素受體。
神經(jīng)遞質(zhì)的其它實(shí)例為5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、谷氨酸鹽、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸。這些神經(jīng)遞質(zhì)也可以摻入該制劑中。
神經(jīng)遞質(zhì)前體的實(shí)例是氨基酸L-色氨酸、L-苯丙氨酸和L-酪氨酸。在某些條件下,5-羥色胺可以在動物體內(nèi)由L-色氨酸形成。而且,例如,可以在某些條件下由L-苯丙氨酸和/或L-酪氨酸形成多巴胺、去甲腎上腺素和腎上腺素。
這些氨基酸的功能等同物也可以用作神經(jīng)遞質(zhì)的前體,例如N-烷基化形式或酯化形式和鹽。適宜的色氨酸衍生物的實(shí)例為5-羥基色氨酸。但是,優(yōu)選使用蛋白質(zhì)或其水解產(chǎn)物或肽。優(yōu)選所用的蛋白質(zhì)含有相對高濃度的相關(guān)氨基酸。還可以使用,例如通過透析和膜過濾技術(shù)得到的富集蛋白。富含色氨酸的蛋白質(zhì)的實(shí)例是α-乳清蛋白。
神經(jīng)遞質(zhì)或增加突觸中神經(jīng)遞質(zhì)量的試劑的量取決于患者的營養(yǎng)狀況和他或她的飲食。每日劑量,至少14mg/kg體重苯丙氨酸+酪氨酸,即平均1g/天,必須通過全部飲食消耗。本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)選占其至少50%,即至少0.5g/天和優(yōu)選0.7-3g/天。飲食還必須提供至少3.5mg/kg體重色氨酸。本發(fā)明的產(chǎn)品優(yōu)選占其至少50%,即至少130mg/天。優(yōu)選該制劑每日劑量含有200-2200mg色氨酸。
在某些條件下,乙酰膽堿可以由膽堿和甜菜堿形成。膽堿還可以源自磷脂酰膽堿。有利的是,該產(chǎn)品每日劑量含有至少0.4g膽堿當(dāng)量,優(yōu)選是0.4-2g甜菜堿的形式,或3.5-18g磷脂酰膽堿的形式,特別是由以油菜籽、卵或大豆作為可能來源而從卵磷脂得到。
核苷酸在乙酰膽堿的形成中起重要作用。優(yōu)選在該制劑中摻入核苷酸,特別是核糖核酸形式的核苷酸,例如存在于酵母或其萃取物中的核苷酸。優(yōu)選該產(chǎn)品每日劑量含有至少50mg核堿(nucleobase),包括尿苷或胞苷。這相當(dāng)于,例如,至少2.5g粗啤酒酵母。還可以使用它們的磷酸酯,如一、二或三磷酸酯(例如尿苷一磷酸酯(UMP))代替堿。
代替核苷酸或除核苷酸之外,也可以將戊糖,如D-核糖、木糖醇、L-阿拉伯糖或含有這些糖的寡糖或多糖摻入該產(chǎn)品中。最優(yōu)選含有D-核糖和阿拉伯聚糖的寡糖。每日劑量給予至少0.5g戊糖,優(yōu)選1-20g。
本發(fā)明的制劑可以用于改善中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞受體的作用,特別是用于改善受體對神經(jīng)遞質(zhì)的敏感性。可以受本發(fā)明的制劑影響的具體受體是代謝型受體,優(yōu)選是G蛋白偶聯(lián)受體。
代謝型受體的實(shí)例是一般通過G蛋白發(fā)揮功能的七個跨膜域受體,還是單跨膜域受體如酪氨酸激酶受體家族(生長因子、胰島素)、細(xì)胞因子受體家族(生長激素、紅細(xì)胞生成素、萊普亭、促乳素)、絲氨酸-蘇氨酸激酶受體家族(TGF-β)、鳥苷?;h(huán)化酶受體家族(心房鈉尿肽)和磷酸酪氨酸磷酸酶家族。
嚴(yán)重程度可以通過增加受體的作用而降低的疾病具體為與神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂有關(guān)的疾病。這些疾病的具體實(shí)例為帕金森病、亨廷頓舞蹈癥、癲癇、精神分裂癥、偏執(zhí)狂、抑郁、睡眠障礙、記憶功能受損、精神病、癡呆和ADHD和運(yùn)動疾病,例如可能在外傷、中風(fēng)和ALS之后發(fā)生的運(yùn)動疾病,以及慢性疲勞綜合征。
考慮到受體功能改善的一般性質(zhì),在許多情況下期望加入拮抗劑。例如這種情況是目的在于重量減輕的情況。如果提供α-2受體的拮抗劑,則獲得更快速的效果。
本發(fā)明的制劑可以用于人和動物,優(yōu)選用于人。
該制劑可以制成適宜的形式,并作為藥物制劑或營養(yǎng)制劑給予。這種制劑的適宜的添加劑和賦形劑對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的。
實(shí)驗(yàn)必需多不飽和脂肪酸的長期飲食攝入可以通過被引入神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)質(zhì)膜中而調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)和記憶過程。兩種重要的多不飽和脂肪酸家族,n-3和n-6型的代表整合入膜磷脂,其中實(shí)際的(n-6)/(n-3)比率可以決定膜流動性。在本實(shí)驗(yàn)中,我們研究了在模擬如同在衰老和癡呆中發(fā)生的腦灌注減少的腦灌注不足模型中,長期給予富含二十二碳六烯酸/二十碳五烯酸和甲硫氨酸代謝刺激組分之后的海馬神經(jīng)遞質(zhì)受體密度。
將60只30天大的威斯塔鼠隨機(jī)分成3組,每組20只。給予各組特定的飲食,第一組給予普通食物(安慰劑),第二組給予特定組成S1的食物,而第三組給予與第二組相同的食物和額外的組分(S2);參見表1。飲食含有等量的蛋白質(zhì)、糖、礦物質(zhì)和能量。在4個月大時,將各組的一半動物的四個頸動脈的兩個閉塞(2VO動物)。使另一半動物接受類似的操作但不閉塞動脈。在7個月大時,處死動物以進(jìn)行進(jìn)一步研究。其中在使用放射活性標(biāo)記物質(zhì)標(biāo)記的幫助下測定腦的特定部位的受體密度。
通過放射自顯影方法在海馬切片中標(biāo)記三種受體類型,毒蠅堿1、血清素能1A和谷氨酸能(glutaminergic)NMDA受體。增大的n-3脂肪酸比率和額外的飲食補(bǔ)充劑(表1)聯(lián)合增加血清素能1A和毒蕈堿1受體的密度(表2),但沒有發(fā)現(xiàn)對NMDA受體有較大效果。由于被檢查的受體類型對飲食補(bǔ)充劑的反應(yīng)不同,可以斷定除了膜流動性發(fā)生變化以外,受體敏感性的生物化學(xué)調(diào)節(jié)在海馬受體密度增加中可能也起作用。NMDA受體不同于這里研究的M1和5-HT1A受體之處在于NMDA受體是離子通道受體,而其它兩種是G蛋白偶聯(lián)的代謝型受體。NMDA受體是離子型受體,它不需要如同代謝型受體那樣在結(jié)合期間的較大構(gòu)象變化。代謝型受體與毒蠅堿1乙酰膽堿受體和血清素能5-HT1受體相似地結(jié)合遞質(zhì),并通過一系列構(gòu)象變化與G蛋白結(jié)合并將它們激活。在膜為流體時促進(jìn)這些構(gòu)象。
表1
表2(nCi/mg組織)
權(quán)利要求
1.多不飽和脂肪酸和一種或多種選自維生素B12及其前體、維生素B6及其衍生物、葉酸、鋅和鎂的對總甲硫氨酸代謝具有有益效果的組分在制備改善受體作用的制劑中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用,用于改善受體對神經(jīng)遞質(zhì)和/或神經(jīng)調(diào)質(zhì)的敏感性。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用,其中該方法包括給予Ω-3多不飽和脂肪酸,優(yōu)選每日劑量為至少120mg,更優(yōu)選為至少350mg。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的應(yīng)用,其中該制劑含有至少二十二碳六烯酸(DHA)作為Ω-3多不飽和脂肪酸。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的應(yīng)用,其中對總甲硫氨酸代謝具有有益效果的組分選自維生素B12、維生素B6、葉酸、其前體、衍生物及混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的應(yīng)用,其中該制劑含有維生素B12、維生素B6和葉酸或其前體或衍生物的組合作為對總甲硫氨酸代謝具有有益效果的組分。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的應(yīng)用,其中該方法包括給予磷脂,優(yōu)選每日劑量為至少0.2g,更優(yōu)選為至少1g。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的應(yīng)用,其中該方法包括給予肉堿或其功能衍生物,優(yōu)選每日劑量為0.1-3g,更優(yōu)選為0.2-1g。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的應(yīng)用,用于改善代謝型受體的作用。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的應(yīng)用,用于改善具有跨膜結(jié)構(gòu)的受體,特別是G蛋白偶聯(lián)受體的作用。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的應(yīng)用,用于治療和/或預(yù)防與神經(jīng)遞質(zhì)功能紊亂有關(guān)的疾病。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的應(yīng)用,用于治療和/或預(yù)防帕金森病、亨廷頓病、癲癇、精神分裂癥、偏執(zhí)狂、抑郁、睡眠障礙、記憶功能受損、精神病、癡呆和ADHD。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的的應(yīng)用,用于治療癡呆,其中該制劑含有二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸的組合作為多不飽和脂肪酸。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)的應(yīng)用,其中該制劑還含有增加突觸中神經(jīng)遞質(zhì)量的試劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的應(yīng)用,其中增加突觸中神經(jīng)遞質(zhì)量的試劑選自神經(jīng)遞質(zhì)本身,如多巴胺或其類似物、5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、谷氨酸鹽、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的應(yīng)用,其中增加突觸中神經(jīng)遞質(zhì)量的試劑選自神經(jīng)遞質(zhì)前體,如色氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸或其功能等同物。
17.含有以下的制劑多不飽和脂肪酸,一種或多種選自維生素B12及其前體、維生素B6及其衍生物、葉酸、鋅和鎂的對總甲硫氨酸代謝具有有益效果的組分,和增加突觸中神經(jīng)遞質(zhì)量的試劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的制劑,其中該多不飽和脂肪酸為Ω-3多不飽和脂肪酸,優(yōu)選以至少120mg,更優(yōu)選至少350mg的量存在。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的制劑,其含有至少二十二碳六烯酸(DHA)作為Ω-3多不飽和脂肪酸。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19之任一項(xiàng)的制劑,其中對總甲硫氨酸代謝具有有益效果的組分選自維生素B12、維生素B6、葉酸、其前體、衍生物及混合物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的制劑,其含有維生素B12、維生素B6和葉酸或其前體或衍生物的組合作為對總甲硫氨酸代謝具有有益效果的組分。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21之任一項(xiàng)的制劑,其含有磷脂,優(yōu)選其量為至少0.2g,更優(yōu)選為至少1g。
23.根據(jù)權(quán)利要求17-22之任一項(xiàng)的制劑,其還含有肉堿或其功能等同物,優(yōu)選其量為0.1-3g,更優(yōu)選為0.2-1g。
24.根據(jù)權(quán)利要求17-23之任一項(xiàng)的制劑,其中增加突觸中神經(jīng)遞質(zhì)量的試劑選自神經(jīng)遞質(zhì)本身,如多巴胺或其類似物、5-羥色胺、腎上腺素、去甲腎上腺素、谷氨酸鹽、乙酰膽堿和γ-氨基丁酸。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的制劑,其中增加突觸中神經(jīng)遞質(zhì)量的試劑選自神經(jīng)遞質(zhì)前體,如色氨酸、苯丙氨酸或酪氨酸或其功能等同物。
全文摘要
本發(fā)明涉及多不飽和脂肪酸,特別是二十二碳六烯酸和一種或多種選自維生素B12及其前體、維生素B6及其衍生物、葉酸、鋅和鎂的對總甲硫氨酸代謝具有有益效果的組分在制備改善受體作用的制劑中的應(yīng)用。這種制劑有利地應(yīng)用于患有帕金森病、亨廷頓病、癲癇、精神分裂癥、偏執(zhí)狂、抑郁、睡眠障礙、記憶功能受損、精神病、癡呆和ADHD的患者。
文檔編號A61K31/714GK1615128SQ02827086
公開日2005年5月11日 申請日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者阿曼達(dá)·約翰妮·基利安, 羅伯特·約翰·約瑟夫·哈格曼 申請人:努特里奇亞有限公司