專利名稱：含有乳酸寡聚物混合物的抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤劑，更詳細而言，涉及含有由鏈狀和環(huán)狀乳酸寡聚物混合物形成的聚乳酸混合物的抗腫瘤劑。本發(fā)明的抗腫瘤劑可發(fā)揮腫瘤縮小效果和轉(zhuǎn)移抑制效果，可用于癌癥的治療。
背景技術(shù)：
含有環(huán)狀聚乳酸的聚乳酸混合物抑制癌細胞的厭氧糖酵解體系、發(fā)揮抗腫瘤效果，以應(yīng)用自然發(fā)生癌癥的小鼠檢測其成瘤抑制效果和應(yīng)用移植癌組織(Lewis肺癌細胞)檢測其腫瘤增殖抑制效果和轉(zhuǎn)移抑制效果為中心進行了研究(長戶等，第56次日本癌學(xué)會總會，1997年9月；高田等，第57次日本癌學(xué)會總會，1998年9月)。
還對聚乳酸混合物進行了Chemoprevention效果、抗癌劑與放射線照射的并用效果施用方法和施用量進行了檢測，在高用量施用實驗中未見到顯著的抗腫瘤效果。鑒于此，進行合成新型的聚乳酸混合物的新的嘗試。
發(fā)明公開本發(fā)明把通過評價在特定的胺化合物存在下聚合丙交酯而形成的聚乳酸混合物的抗腫瘤作用而提供新型的抗腫瘤劑作為自己的課題。本發(fā)明還把提供利用上述抗腫瘤劑的飲食品作為自己的課題。
為了解決上述課題，本發(fā)明者們對上述課題進行了大量研究，對在特定的胺化合物存在下聚合丙交酯而形成的聚乳酸混合物(下面的實施例中叫做X03)的抗腫瘤效果、用不同的方法制備的聚乳酸混合物(下面的實施例中叫做X01和X02)的抗腫瘤效果進行了比較實驗，結(jié)果成功地確認了前者的有用性。尤其是本發(fā)明的聚乳酸混合物顯示腫瘤重量的抑制，肺轉(zhuǎn)移的顯著抑制。基于此完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明提供抗腫瘤劑，它包含在下面通式(3)Me-N(R1)(R2)(3)
(式中Me代表堿金屬，R1和R2分別獨立地代表脂肪族基團或芳香族基團)代表的化合物的存在下聚合丙交酯而形成的、下面通式(1)或(2) (式中m表示1-30的整數(shù)，n表示1-30的整數(shù))所代表的鏈狀和環(huán)狀乳酸寡聚物混合物(以下也叫做本發(fā)明中所用的鏈狀和環(huán)狀乳酸寡聚物混合物)。
優(yōu)選通式(3)中Me為鋰。
優(yōu)選通式(3)中R1和R2分別獨立地為碳數(shù)1-6的烷基。
優(yōu)選通式(3)中Me為鋰，R1和R2為異丙基。
優(yōu)選通式(1)中m為1-19的整數(shù)。
優(yōu)選通式(2)中n為1-25的整數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明的其它方面，本發(fā)明提供飲食品，它包含上述本發(fā)明的抗腫瘤劑。
本發(fā)明的其它方案提供本發(fā)明中所用的鏈狀和環(huán)狀乳酸寡聚物混合物在抗腫瘤劑或抗腫瘤飲食品制備中的應(yīng)用。
本發(fā)明的其它方案提供抑制腫瘤的方法，它包括給人等哺乳動物施用有效量的本發(fā)明中所用的鏈狀和環(huán)狀乳酸寡聚物混合物。
附圖簡述

圖1表示合成例1中得到的聚乳酸混合物的質(zhì)量圖譜。
圖2表示合成例2中得到的反應(yīng)生成物的MS圖譜。
圖3表示合成例2中得到的反應(yīng)生成物的NMR全圖。
圖4是圖3中一部分的放大圖。
圖5是圖3中一部分的放大圖。
圖6表示合成例3中得到的生成物的positive mode FABMS的總圖譜。Rangem/z 10.0000-1305.5900圖7表示合成例3中得到的生成物的negative mode FABMS的總圖譜。Rangem/z 10.0000-2000.0000圖8表示合成例3中得到的生成物的negative mode FABMS圖譜的放大圖。Rangem/z 10.0000-501.9260圖9表示合成例3中得到的生成物的negative mode FABMS圖譜的放大圖。Rangem/z 490.2980-1003.7700圖10表示合成例3中得到的生成物的negative mode FABMS圖譜的放大圖。Rangem/z 999.9500-1504.3400圖11表示合成例3中得到的生成物的negative mode FABMS圖譜的放大圖。Rangem/z 1484.5300-2000.0000圖12表示合成例3中得到的生成物的NMR總圖譜。
圖13表示腫瘤重量測定結(jié)果的比較。
圖14表示肺轉(zhuǎn)移集落數(shù)和腫瘤重量測定結(jié)果的比較。
實施發(fā)明的最佳方式以下對本發(fā)明的實施方法和實施方式進行詳細說明。
制備本發(fā)明的抗腫瘤劑及飲食品中作為有效成分使用的鏈狀和環(huán)狀乳酸寡聚物混合物時的原料是2分子乳酸脫水縮合而成的丙交酯(3，6-二甲基-1，4-二噁烷-2，5-二酮)。本發(fā)明中在上述通式(3)代表的堿金屬化合物的存在下與丙交酯反應(yīng)。以下，對通式(3)進行說明。
Me-N(R1)(R2)(3)通式(3)中Me代表堿金屬。R1和R2分別獨立地代表脂肪族基團或芳香族基團。
本說明書中所講的脂肪族基團可舉出碳數(shù)1-12、優(yōu)選1-6的直鏈狀、支鏈狀、環(huán)狀或它們的組合的飽和或不飽和脂肪族烴基團，具體而言可舉出甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、辛基、十二烷基等烷基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)辛基、環(huán)十二烷基等環(huán)烷基等。脂肪族基團也可是有雙鍵或三鍵的不飽和烴基。
本說明書中所說的芳香族基團，可舉出碳數(shù)6-30、優(yōu)選6-20、更優(yōu)選6-12、更進一步優(yōu)選6-10的芳基以及芳烷基。作為芳基可舉出，苯基、甲苯基、萘基等，作為芳烷基可舉出，芐基、苯乙基、萘甲基等。
脂肪族基團及芳香族基團也可有1個或更多的取代基團。對取代基團的種類無特殊限定，例如包括直鏈或支鏈、鏈狀或環(huán)狀的烷基，直鏈或支鏈、鏈狀或環(huán)狀的烯基，直鏈或支鏈、鏈狀或環(huán)狀的炔基、芳基、酰氧基、烷氧基羰基氧基、芳氧基羰基氧基、氨基甲?；趸?、碳酰胺基、磺胺基、氨基甲?；?、氨基磺?；⑼檠趸?、芳氧基、芳氧基羰基、烷氧基羰基、N-?；被酋；-氨基磺?；被柞；⑼榛酋；⒎蓟酋；⑼檠趸驶被?、芳氧基羰基氨基、氨基、銨基、氰基、硝基、羧基、羥基、磺基、巰基、烷基亞硫?；?、芳基亞硫?；⑼榛蚧?、芳基硫基、脲基、稠環(huán)基(例如至少含有1個或更多的氮、氧及硫等的、3-12員環(huán)的單環(huán)、稠環(huán))、稠環(huán)氧基、稠環(huán)硫基、?；被酋；被?、甲硅烷基、鹵原子等。上述烷基、烯基、炔基及烷氧基的碳原子數(shù)一般為1-12，優(yōu)選1-6，芳基的碳原子數(shù)一般為6-20，優(yōu)選6-10。
通式(3)中，Me表示堿金屬。作為堿金屬可舉出，例如Li、Na或K，優(yōu)選Li。
通式(3)中代表的化合物中具有不對稱碳的可分別是(R)體、(S)體、(R)，(S)體中的任何一種都可以。
對通式(3)中代表的堿金屬化合物的得到方法無特殊限制，只要是本領(lǐng)域技術(shù)人員適宜的得到方法即可?？勺尪惐返榷榛放c正丁基鋰等烷基化堿金屬反應(yīng)而得。更具體而言，該反應(yīng)可，例如，在氮氣氛圍下等對反應(yīng)惰性的條件下，將THF等惰性溶劑中包含二烷基胺的溶液與己烷等惰性溶劑中包含烷基化堿金屬的溶液混合、攪拌進行。對反應(yīng)溫度無特殊限定只要反應(yīng)進行即可，但優(yōu)選從-78℃到室溫。反應(yīng)時間可適當設(shè)定。
在通式(3)中的化合物存在下聚合丙交酯時，通式(3)中的化合物(Me-N(R1)(R2))的使用量為相對于1mol丙交酯優(yōu)選1-0.1mol，更優(yōu)選0.2-0.3mol。
進行丙交酯聚合反應(yīng)時的反應(yīng)溫度只要反應(yīng)進行即可無特殊限定，但優(yōu)選從-100℃到室溫，更優(yōu)選從-78℃到室溫。
優(yōu)選丙交酯聚合反應(yīng)在反應(yīng)溶劑存在下進行。對反應(yīng)溶劑無特殊限制，只要對反應(yīng)是惰性的溶劑即可，但優(yōu)選應(yīng)用四氫呋喃等環(huán)狀醚、二乙基醚、二甲氧基乙烷等。作為反應(yīng)氛圍氣體可使用氮氣和氬氣等惰性氣體。對反應(yīng)壓力無特殊限制，優(yōu)選常壓。
用上述方法所得的鏈狀和環(huán)狀乳酸寡聚物混合物的組成，根據(jù)作為反應(yīng)輔助劑使用的通式(3)的化合物的種類和反應(yīng)條件等而變化，但優(yōu)選與環(huán)狀乳酸寡聚物相比鏈狀乳酸寡聚物的含量高。
根據(jù)上述方法可制備下面通式(1)或(2)代表的鏈狀及環(huán)狀乳酸寡聚物物混合物。
(式中，m表示1-30的整數(shù)；n表示1-30的整數(shù))通常，反應(yīng)生成物是由m為1-30的整數(shù)、例如1-28、1-25、1-21或1-19等整數(shù)的環(huán)狀乳酸寡聚物與n為1-30的整數(shù)、例如1-28或l-25等整數(shù)的鏈狀乳酸寡聚物的混合物。
本說明書中單獨稱“乳酸”時，該乳酸中包含L-乳酸、D-乳酸或二者任意比率的混合物。本發(fā)明中優(yōu)選乳酸基本上由L-乳酸組成。這里所講的“基本上”是指聚乳酸混合物中L-乳酸單元的比率[即，(L-乳酸單元數(shù)/L-乳酸單元數(shù)+D-乳酸單元數(shù))×100]，例如在70％或以上，優(yōu)選80％或以上，更優(yōu)選85％或以上，更優(yōu)選90％或以上，尤其優(yōu)選95％或以上。聚乳酸混合物中L-乳酸單元的比率依賴于作為起始物質(zhì)使用的乳酸中所存在的L-乳酸和D-乳酸的比率。
本發(fā)明的抗腫瘤劑可廣泛用于腫瘤的抑制。所謂腫瘤抑制，具體而言，包含防止腫瘤發(fā)生、抑制腫瘤增大、使腫瘤消退、及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移等，包含臨床上的癌癥和/或腫瘤的預(yù)防和/或治療。
可應(yīng)用本發(fā)明抗腫瘤劑的癌癥的種類無特殊限制，包含良性腫瘤和惡性腫瘤。作為癌癥的具體例可列舉惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、消化器癌、肺癌、食道癌、胃癌、大腸癌、直腸癌、結(jié)腸癌、尿道腫瘤、膽囊癌、膽管癌、膽道癌、乳腺癌、肝臟癌、胰腺癌、睪丸腫瘤、上顎癌、舌癌、口唇癌、口腔癌、咽癌、喉癌、卵巢癌、子宮癌、前列腺癌、甲狀腺癌、腦腫瘤、Kaposi肉瘤、血管瘤、白血病、真性多血癥、成神經(jīng)細胞瘤、成視網(wǎng)膜細胞瘤、骨髓瘤、膀胱瘤、肉瘤、骨肉瘤、肌肉瘤、皮膚癌、基底細胞癌、皮膚附屬器癌、皮膚轉(zhuǎn)移癌、皮膚黑色素瘤等，但并不限定于此。
本發(fā)明的抗腫瘤劑可與其它的抗腫瘤劑和/或免疫療法劑并用。作為其它的抗腫瘤劑包括絲裂霉素、阿霉素、順鉑、長春地辛、長春新堿、環(huán)磷酰胺、イフオマフアミド、博萊霉素、匹來霉素或依托泊甙等。作為其它的免疫療法劑包括微生物或細菌細胞壁骨化中心成分，免疫活性多糖天然型或遺傳工程學(xué)手段得到的細胞因子，或集落刺激因子等。作為免疫活性多糖包括香菇多糖或西佐喃等，作為細菌細胞壁骨化中心成分包括胞壁酰二肽衍生物等，作為微生物包括乳酸菌等，作為天然型或遺傳工程學(xué)手段得到的細胞因子包括干擾素等。
本發(fā)明的抗腫瘤劑除上述成分之外，可根據(jù)需要，在不損壞本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，任意地選擇、聯(lián)合應(yīng)用醫(yī)藥品類、醫(yī)藥部外品類等制劑中使用的成分和添加劑。本發(fā)明的抗腫瘤劑除可作為單獨的醫(yī)藥品類使用以外，可配合醫(yī)藥品類、醫(yī)藥部外品類等應(yīng)用。
對本發(fā)明的抗腫瘤劑的形態(tài)無特殊限制，可從經(jīng)口施用或非經(jīng)口施用的制劑類型中選擇最適于目的的制劑形式。
作為經(jīng)口施用的制劑包括，例如片劑、膠囊制劑、散劑、飲劑、顆粒劑、細粒劑、糖漿制劑、溶液制劑、乳劑、懸濁劑、咀嚼劑等。作為適于非經(jīng)口施用的制劑形式包括，例如注射制劑(皮下注射、肌內(nèi)注射、或靜脈內(nèi)注射等)、外用劑、點滴劑、吸入劑、噴霧劑等，但并不限定于此。
適于經(jīng)口施用的制劑，例如溶液制劑、乳劑或糖漿制劑等，可應(yīng)用水、蔗糖、山梨糖醇、果糖等糖類，聚乙二醇、丙二醇等二醇，蓖麻油、橄欖油、大豆油等油類，對羥基安息香酸酯類等防腐劑，草莓調(diào)味劑、胡椒素等調(diào)味類等。另外，制備膠囊劑、片劑、散劑、或顆粒劑等固體制劑時可應(yīng)用乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇等賦形劑，淀粉、褐藻酸鈉等崩解劑，硬脂酸鎂、滑石等潤滑劑，聚乙烯醇、羥丙基纖維素、明膠等結(jié)合劑，脂肪酸酯等表面活性劑，甘油等增塑劑。
適于非經(jīng)口施用的注射用或點滴用制劑，優(yōu)選將作為有效成分的上述物質(zhì)溶解或懸浮到與受者血液等張的滅菌水性介質(zhì)中。例如，對于注射劑的情況，可應(yīng)用鹽溶液、葡萄糖溶液、或鹽水與葡萄糖溶液的混合物構(gòu)成的水性介質(zhì)等來制備溶液。用于腸內(nèi)施用的制劑，例如可應(yīng)用可可脂、氫化脂肪、或氫化羧酸等載體進行制備，作為栓劑提供。另外制備噴霧劑時，可將作為有效成分的上述物質(zhì)分散成微細的粒子，可使用不刺激受者口腔及氣道粘膜，且使有效成分容易吸收的載體。作為載體，具體而言有乳糖或甘油等。根據(jù)作為有效成分的物質(zhì)及所使用的載體性質(zhì)可制備出氣溶膠或干粉等形態(tài)的制劑。這些非經(jīng)口施用的制劑中可添加1種或更多的選自二醇類、油類、調(diào)味劑類、防腐劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、結(jié)合劑、表面活性劑、增塑劑等的飲食品。
本發(fā)明的抗腫瘤劑的施用量和施用次數(shù)可根據(jù)包含施用目的、施用方式、攝取者的年齡、體重或性別等條件的各種因素適當設(shè)定，但通常有效成分的施用量為每天1-10000mg/kg，優(yōu)選10-2000mg/kg，更優(yōu)選10-200mg/kg。優(yōu)選一天分1-4次施用上述量的制劑。對本發(fā)明的抗腫瘤劑的施用時間無特殊限制。
本發(fā)明還涉及包含上述乳酸寡聚物混合物的飲食品。即，本發(fā)明中應(yīng)用的乳酸寡聚物混合物不僅可如上所述以單獨的制劑形式使用，而且可在飲食品中配合使用。
對本發(fā)明的飲食品的配合形式無特殊限制，只要該配合不分解乳酸寡聚物混合物即可。
作為本發(fā)明的飲食品的具體例包括清涼飲料、飲劑、健康食品、特定保健用食品、功能性食品、功能活性型食品、營養(yǎng)輔助食品、補充品、飼料、飼料添加物等通常所稱的包含飲料的健康食品或輔助食品。另外，本發(fā)明的抗腫瘤劑可作為獸醫(yī)藥、餌飼料等使用。
作為飲食品的具體例包括，例如，口香糖、巧克力、糖果、果片、果胨、曲奇、餅干、酸乳等點心類，冰激凌、冰果等冷果類，茶，清涼飲料(包括果汁、咖啡、可可豆等)，營養(yǎng)飲劑、美容飲劑等飲料，面包，火腿，湯，果醬，細面條，冷凍食品等任意食品?；蛘?，本發(fā)明所使用的乳酸寡聚物混合物可添加到調(diào)味料或食品添加劑等中應(yīng)用。通過攝取本發(fā)明的飲食品可提供發(fā)揮抗腫瘤效果，基本上無有害的副作用的安全飲食品。
本發(fā)明飲食品的獲得可將乳酸寡聚物混合物與食品中使用的一般原料直接混合、分散后，按眾所周知的方法加工成所希望的形式。
本發(fā)明的飲食品包含所有形式的飲食品，對其種類無特定限制，可在上述各種飲食物或各種營養(yǎng)組成物中，例如在各種經(jīng)口或經(jīng)腸營養(yǎng)劑和飲料等中配合本發(fā)明的抗腫瘤劑作為飲食品。這類飲食品的組成除包含乳酸寡聚物混合物之外，還包含蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、糖類、維生素和/或礦物質(zhì)類等。對飲食品的形式無特殊限定，只要易于攝取即可，可以為固體、粉末、液體、膠狀、漿狀等任一形式。
對飲食品中乳酸寡聚物混合物的含有量無特殊限定，通常為0.1-20重量％，更優(yōu)選0.1-10重量％左右。
飲食品中所含乳酸寡聚物混合物的量，優(yōu)選其含量能發(fā)揮本發(fā)明的目的即抗腫瘤作用，優(yōu)選在攝取的飲食物1食中為0.1g-10g左右，更優(yōu)選0.5g-3g左右。
以下通過實施例對本發(fā)明進行具體說明，但本發(fā)明并不限定于此。
實施例合成例1聚乳酸混合物(以下稱作X01)的制備將500ml L-乳酸(也混入了D-乳酸)加入到放在覆套式加熱器中的可分式燒瓶中。以300ml/分的速度流入氮氣，攪拌，蒸餾出的水分經(jīng)保溫的下降型接續(xù)管導(dǎo)入帶有環(huán)流冷卻器的燒瓶。145℃加熱3小時。再減壓到150mmHg相同溫度下加熱3小時后，3mmHg減壓下155℃加熱3小時，最后在3mmHg的減壓下185℃加熱1.5小時，得到反應(yīng)生成物聚乳酸。
所得聚乳酸保持在100℃，加入100ml乙醇后接著加入400ml甲醇，然后冷卻。向其中加入500ml甲醇，充分攪拌，靜置，然后過濾純化。將濾液減壓干燥，溶解到乙腈中，總量200ml(原液)。
將該原液通過預(yù)平衡過的逆相ODS柱(TSK gel ODS-80TM)，用含0.01M鹽酸的30％、50％和100％乙腈(pH2.0)階式洗脫，乙腈100％洗脫級分為聚乳酸(縮合度3-20)。所得物質(zhì)的質(zhì)量圖譜如圖1所示。如圖1中規(guī)則的片段離子峰所表明的，所得聚乳酸混合物處于環(huán)狀縮合物和鏈狀縮合物混合存在的狀態(tài)。
合成例2環(huán)狀聚乳酸混合物(以下稱作X02)的制備將10.0g(s)-(+)-乳酸加入到100ml的茄型燒瓶中，將之放到旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上。將燒瓶內(nèi)的壓力調(diào)整到350-400mmHg，加熱到140℃，相同壓力及相同溫度下持續(xù)反應(yīng)6小時(第一加熱工序)。該反應(yīng)所生成的副產(chǎn)水蒸餾出去。另外，在上述反應(yīng)條件下，丙交酯一點也沒蒸餾到體系之外去。
接著將反應(yīng)溫度上升到150-160℃，反應(yīng)壓力在大約6小時內(nèi)從400mmHg緩緩下降直到15-20mmHg(降壓速度1mmHg/分)。在該種降壓速度條件下，除去了副產(chǎn)水，但丙交酯一點也沒除去。其后，保持15-20mmHg的壓力，繼續(xù)反應(yīng)6小時(第二加熱工序)。
接下來在30分鐘內(nèi)降壓力降到1-3mmHg，在160℃的反應(yīng)溫度下持續(xù)5小時的反應(yīng)(第三加熱工序)。
上述反應(yīng)終止后，分析反應(yīng)生成物，結(jié)果得到平均聚合度為3-21的環(huán)狀寡聚物6.80g(收率85％)。
合成例2中所得反應(yīng)生成物的MS圖譜如圖2所示。另外，合成例2中所得反應(yīng)生成物的NMR全圖如圖3所示，圖3的部分放大圖如圖4及圖5所示。
合成例3乳酸寡聚物混合物(以下稱作X03)的制備合成例3的反應(yīng)圖如下所示
二異丙基氨基鋰(LDA)
氮氣氛圍下，0℃，將正丁基鋰(1.6M己烷溶液)0.63mL(1mmol)加入到二異丙基胺0.101g(1mmol)的5mL THF溶液中，攪拌10分鐘，形成二異丙基氨基鋰(LDA)后，加入L-(-)丙交酯0.577g(4mmol)的4mL THF溶液，攪拌15分鐘進行反應(yīng)。向該反應(yīng)混合物中加入飽和的氯化銨水溶液20mL，處理反應(yīng)，再加入10mL水。用THF(50mL)進行5次抽提，用無水硫酸鈉干燥有機層。過濾去除無水硫酸鈉后，減壓濃縮有機溶劑，得到0.53g粗生成物。向所得粗生成物中加入6mL醚，在超聲波洗滌器中浸漬10分鐘，過濾，得到熔點125-129℃的白色固體生成物0.39g。
所得生成物的物理特性數(shù)據(jù)示于圖6-12中。從圖6-圖12所示的FABMS及NMR數(shù)據(jù)可以確認固體生成物中存在3-21聚體的環(huán)狀乳酸寡聚物和3-27聚體的鏈狀乳酸寡聚物。
試驗例1(A)材料與方法(1)實驗動物與腫瘤細胞的移植在9周齡雌性小鼠(C57BL/6N)的右大腿肌肉內(nèi)移植1×104個Lewis肺癌細胞。
(2)被檢物質(zhì)的施用將小鼠分成對照組(溶劑施用組)、X01施用組、X02施用組及X03施用組。X03經(jīng)口施用或腹腔施用，經(jīng)口施用時給予0.1％粉末混餌飼料，腹腔施用時1.0mg/只，隔日施用。從移植后第二天開始施用，一直到第17-19天實施安樂死。
(3)組織學(xué)檢測從摘出的腫瘤組織中取出中心部的海綿狀組織后，細切組織片，經(jīng)固定、脫水后，包埋到親水性甲基丙烯酸樹脂中。從包埋的組織塊兒制作切片，H-E染色，進行觀察。
(B)結(jié)果與結(jié)論(1)腫瘤重量腫瘤重量的測定結(jié)果如圖13所示。經(jīng)口施用X03時與腹腔施用X02時同樣可明顯看到腫瘤組織的增殖抑制效果(圖13)。另一方面，經(jīng)口施用及腹腔施用X01時，腫瘤自身的重量無顯著性差異，海綿狀組織顯著性增加。
(2)肺轉(zhuǎn)移集落和腫瘤重量肺轉(zhuǎn)移集落是從直徑2mm以上大的集落到針尖大小的微小集落。隨著集落數(shù)的增加有巨大集落增加的趨勢。集落總數(shù)與腫瘤重量間的關(guān)系如圖15所示。集落數(shù)顯著性減少的是X01的4mg腹腔施用組、X02的1mg腹腔施用組、及X03的1mg腹腔施用組與經(jīng)口施用組(0.1％)?？擅黠@看到腫瘤重量抑制的是X02及X03施用組，X01施用組未見到。
(3)總結(jié)將嗜中性粒細胞的觀察結(jié)果添加到以上結(jié)果后如表1所示。與對照相比，有效果的標為○，其中效果特別顯著的標為◎，不太有效果的標為△，完全無效的標為×。X03的嗜中性粒細胞浸潤到腫瘤組織中、肺轉(zhuǎn)移抑制效果最顯著。
表1

產(chǎn)業(yè)上利用的可能性通過本發(fā)明，提供新型的抗腫瘤劑及利用它的飲食品成為可能。另外，由于本發(fā)明中作為有效成分應(yīng)用的聚乳酸混合物是生物體成分來源的乳酸的低縮合體，所以生物體適應(yīng)性高，副作用少。
權(quán)利要求
1.抗腫瘤劑，它包含在下面通式(3)Me-N(R1)(R2) (3)(式中Me代表堿金屬，R1和R2分別獨立地代表脂肪族基團或芳香族基團)代表的化合物的存在下聚合丙交酯而形成的、下面通式(1)或(2)代表的鏈狀和環(huán)狀乳酸寡聚物混合物 (式中m表示1-30的整數(shù)，n表示1-30的整數(shù))。
2.權(quán)利要求1所述的抗腫瘤劑，其中通式(3)中Me為鋰。
3.權(quán)利要求1或2所述的抗腫瘤劑，其中通式(3)中R1和R2分別獨立地為碳數(shù)1-6的烷基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項所述的抗腫瘤劑，其中通式(3)中Me為鋰，R1和R2為異丙基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項所述的抗腫瘤劑，其中通式(1)中m為1-19的整數(shù)。
6.權(quán)利要求1-5中任一項所述的抗腫瘤劑，其中通式(2)中n為1-25的整數(shù)。
7.飲食品，它包含權(quán)利要求1-6任一項所述的抗腫瘤劑。
全文摘要
本發(fā)明的目的是，通過評價在特定的胺化合物存在下聚合丙交酯而形成的聚乳酸混合物的抗腫瘤作用而提供新型的抗腫瘤劑。根據(jù)本發(fā)明，抗腫瘤劑包含在下面通式Me－N(R
文檔編號A61K31/365GK1703230SQ0282681
公開日2005年11月30日 申請日期2002年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月6日
發(fā)明者長戶康和, 高田繁生, 村山千惠子, 渡邊干夫, 村上正裕 申請人:天藤制藥株式會社