專利名稱：控制釋放成型品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及一種主要通過壓縮作為成型材料的粉末或顆粒生產(chǎn)的成型品，更具體地，本發(fā)明涉及一種成型品，其中可以控制活性成分的釋放。
背景技術(shù)：
在治療上，最近幾年，在被稱為特定時間控制釋放制劑的固體制劑上的開發(fā)上不斷進(jìn)行著努力，這些制劑用于增強吸收過程的控制，例如減少副作用和提高在消化系統(tǒng)內(nèi)的靶向吸收。雖然在廣義上包括緩釋制劑和腸溶制劑，但是所述制劑通常是指時滯制劑或脈沖制劑。
在藥物中，通常存在被稱為活性組分的用于供選新藥的化合物和市售藥物的藥物物質(zhì)(以下稱為“活性組分”)，其具有多種物理化學(xué)性質(zhì)和生物藥學(xué)性質(zhì)，需要多種適合于治療目的的釋放控制(體外和體內(nèi))技術(shù)。通過設(shè)定適合治療目的的藥物釋放曲線(以下稱為溶出曲線；溶解性的同意詞)，有可能(1)增強長期藥物治療的效力和減少副作用，(2)避免由大腸、直腸等中的局部釋放所引起的首過代謝，(3)增強肽類藥物等的生物學(xué)適用性，和(4)對特定部位進(jìn)行局部治療，不僅使治療合理和使其更充分，而且改善病人的QOL(生活質(zhì)量)。為了創(chuàng)建可以控制這些活性組分釋放的技術(shù)，因此，不斷地提出了以下需求(1)建立廣泛的溶出曲線(2)構(gòu)造一種高度精確的釋放控制技術(shù)，和(3)使得溶解控制技術(shù)小型化(Kobayashi；PHARM TECH JAPAN vol.17 No.101)。
由Hata等人建立的時控爆裂體系(TES)(Hata，UedaPHARMTECH JAPAN vol.4 1988)是在一段給定的滯后時間后釋放藥物的體系之一，其是傳統(tǒng)的特定時間控制釋放制劑的一個例子。該體系具有一種三層結(jié)構(gòu)，需要一個藥物層、一個溶漲層和一個水不溶性聚合物層。通過使用一種吸收從體系外部通過聚合物包衣滲透到體系內(nèi)部的水份的溶漲劑，和通過由于溶漲劑的水化作用產(chǎn)生的溶漲力引起聚合物包衣的崩解，可以使制劑迅速釋放藥物。
日本專利申請未審公開No.7-2650中描述了另一種特定時間控制釋放制劑，為一種三層結(jié)構(gòu)的制劑，其具有作為外層的腸溶衣、內(nèi)部可持久釋放的內(nèi)層，以及含藥物的核。該制劑也在一段給定的時滯后迅速地流出。
由RP Sherer開發(fā)的Pulsincap是一種與上述多層包衣法不同的實現(xiàn)特定時間釋放控制的制劑。該制劑具有一個適合于不溶性膠囊的水凝膠聚合物塞子，從而通過凝膠的長度控制釋放時間。雖然每個這種制劑可在一段給定的滯后時間后迅速地釋放有效成分，但依據(jù)實際應(yīng)用，還需解決許多問題，包括需要特殊的膠囊劑和限制其體積。
雖然以上描述了常規(guī)時滯制劑的特定時間控制釋放制劑的例子，但是這些制劑面臨許多問題。例如在由多層包衣構(gòu)成的特定時間控制釋放制劑中，在層與層之間包衣厚度的差異導(dǎo)致制劑溶解性質(zhì)的差異。這意味著除非包衣厚度是精確控制的，否則不可能精確控制溶解性質(zhì)。然而，在實際中，只要使用了“包衣”的生產(chǎn)方法，在形成膜時存在差異是不可避免的。更具體地說，不同批次的制劑之間在膜層厚度上存在差異。甚至一種制劑的不同部位具有不同的厚度(通常，包衣厚度的差異容易出現(xiàn)在片劑邊緣和其它區(qū)域之間)。考慮到以上所述，這些制劑通常用作易于薄膜包衣的粒劑，需要指出的是，將這些制劑應(yīng)用到片劑中本身在技術(shù)上很困難。此外，從生產(chǎn)成本和技術(shù)困難性的角度來看，加疊許多包衣層很復(fù)雜，使其比具有一般溶出的制劑更昂貴。
接下來將描述具有多次(多脈沖)反復(fù)溶出釋放性質(zhì)的特定時間控制釋放制劑?？紤]到由包衣所引起的粒劑體積的增加，前述反復(fù)包衣的方法需要調(diào)節(jié)包衣厚度，或如果其中存在有效成分，需要根據(jù)包衣厚度調(diào)節(jié)主要成分的濃度。此外，包衣的層數(shù)越多，那么減小制劑的體積就越困難。換句話說，如果需要更精確地控制溶出，那么制備步驟將變得更復(fù)雜和更麻煩，使該方法在工業(yè)上幾乎是不可行的。
其中片劑被反復(fù)包衣的常規(guī)的控制釋放制劑，還存的問題在于片劑是不可分割的(即片劑不能分離)。在醫(yī)學(xué)上，廣泛使用片劑的分割來使藥物濃度適應(yīng)個體患者的藥物動力學(xué)。雖然可分割的片劑通常在表面上具有一條凹線(劃線)，沿該凹線分開片劑可給藥半個片劑。然而，如果給藥時將它分割或分離，通過包衣得到的控制釋放制劑無法保持其控制釋放性質(zhì)。也就是說，將片劑分離使在分開表面處的各個包衣層直接暴露在外部，使其不可能控制藥物的釋放。
另一方面，日本專利申請待審公開No.8-157392和2000-128779公開了具有時滯和多脈沖的制劑，其通過預(yù)先調(diào)節(jié)多個具有不同溶解性質(zhì)的粒劑，混合多個粒劑并把混合物填充到膠囊中等用于制劑。然而，不僅由于包衣導(dǎo)致所公開的制劑中的粒子溶解不同，而且事實上顯而易見，該制劑包含具有不同溶解性質(zhì)的多個粒劑，使溶解差異變得更明顯。作為一種可選擇的方法，通過重復(fù)制備壓縮包衣片劑的常規(guī)方法以層狀的形式設(shè)置多個核在理論上是可能的。也就是說，該方法由以下步驟組成通過預(yù)先生產(chǎn)壓縮包衣片劑，和在一個新的壓縮包衣片劑中使用該片劑作為核，以生產(chǎn)多核壓縮包衣片劑。然而，本方法需要一定大小的核片劑，這使得片劑的大小不可避免地增大。例如，如果片劑的第一層核片劑直徑為6mm，當(dāng)向其中引入核片劑時(在6mm直徑的核片劑的每側(cè)2mm的距離被引入)，其直徑為10mm，如果重復(fù)相同的方法，使片劑達(dá)到第三層，使最終片劑的尺寸是14mm，這使得縮小片劑的尺寸是不可能的，并導(dǎo)致偏離通常所述的可吞服的片劑尺寸。自然地，生產(chǎn)成本不可避免地變得更高，使該方法幾乎是不可行的。此外，由于它的結(jié)構(gòu)如包衣型釋放制劑一樣，該片劑是不可分割的。
發(fā)明公開為了解決常規(guī)技術(shù)中的上述問題，本發(fā)明人認(rèn)真地進(jìn)行了研究，得到一種成型品，其穩(wěn)定地提供一種理想的有效成份控制釋放曲線，這種成型品通過簡單的直接壓片方法而不是包衣法生產(chǎn)。因此，他們設(shè)計了這樣一種成型品，使成型品中含有效成份的基本上的多個核定位在成型品內(nèi)的特定位置。也就是說，本發(fā)明提供一種控制釋放成型品，其特征在于具有外層和多個核，其中包含在核部分的有效成份的釋放可以通過改變從成型品外部到在特定位置設(shè)置的各個核的距離進(jìn)行控制，或者本發(fā)明提供一種控制釋放成型品，其特征在于具有外層和部分收縮的核和基本上可稱為多個核的部分，其中包含在核部分的有效成份的釋放可以通過改變從成型品外部到在特定位置設(shè)置的基本上可稱為多個核的各個部分的距離進(jìn)行控制。另外，為了使本發(fā)明的控制釋放成型品可分割，他們研究了核和劃線的設(shè)置，以在分割后，其仍保持釋放性質(zhì)，結(jié)果，設(shè)計出如下所述的成型品，其具有劃線以便確保從成型品的外部到核之間的距離在分割前后保持不變。也就是說，該成型品為可分割的控制釋放成型品，其特征在于具有連接本發(fā)明的多個控制釋放成型品的結(jié)構(gòu)，并且可沿作為分界面的連接部分分開，從分界面到各個單位成型品中的任何核之間的距離比從成型品表面上的規(guī)定從成型品外部到核距離的外部參考平面到核的距離充分長。
本發(fā)明的控制釋放成型品可以容易地進(jìn)行制備，使用具有由核沖和圍繞核沖的部分或整個外周的外部沖組成的雙結(jié)構(gòu)沖的整體壓縮成型設(shè)備。
例如，通過從成型品的外部到其內(nèi)部線性分布各個核，可以將成型品轉(zhuǎn)換為具有多個給定釋放峰值的控制釋放成型品，并且可以使得從外部先后溶解外層和/或核，因為成型品是從外部向內(nèi)部侵蝕的。
附圖簡述

圖1A至1C說明本發(fā)明的多種控制釋放成型品，其表示了成型品成品的剖視圖。陰影區(qū)域表示核，其余區(qū)域表示外層，圖1A-1到1A-7是具有部分收縮的核和一種基本上可稱為多個核的部分的成型品的例子。圖1B-1至1B-7是具有多個核的成型品的例子，圖1C-1是其中結(jié)合使用了如圖1A和圖1B中所示類型的核的成型品的例子；因而，這些圖也構(gòu)成用于生產(chǎn)本發(fā)明的成型品的雙結(jié)構(gòu)對開沖的端部的例子，那樣的話，陰影區(qū)域表示核沖，其余區(qū)域表示外部沖；圖2A-2N說明沖端操作的示意圖，表明本發(fā)明的控制釋放成型品的生產(chǎn)方法的實施例，只有核沖用斜線表示，并且為了方便起見，省略了作為截面的斜線；圖3A-3C說明本發(fā)明的控制釋放成型品的實施例，圖3A是其側(cè)視圖，圖3B是其俯視圖，圖3C是其剖視圖；圖4是一個普通旋轉(zhuǎn)壓縮成型機的整個前視圖，只有沖、立軸和加料斗的剖視圖沒有表示；圖5是表示能夠制備本發(fā)明的控制釋放成型品的旋轉(zhuǎn)壓縮成型機的實施方案中轉(zhuǎn)臺上部的平面示意圖；圖6是包括部分剖視圖的示意圖，在能夠制備本發(fā)明的控制釋放成型品的旋轉(zhuǎn)壓縮成型機的實施方案中通過轉(zhuǎn)動轉(zhuǎn)臺表示上下沖的操作機構(gòu)。
圖7A-7D說明能夠制備本發(fā)明的控制釋放成型品的雙結(jié)構(gòu)沖(下沖)的一個實施例，圖7A是前部示意圖，圖7B是前視圖，圖7C是側(cè)視圖，圖7D是沖端的前視圖；圖8A和8B說明本發(fā)明的除去殘余粉末或顆粒的裝置，圖8A是俯視圖，圖8B是頂視圖；圖9A-9C說明本發(fā)明的多種控制釋放成型品，其中表示了成型品成品的剖視圖，陰影區(qū)域表示核，其余區(qū)域表示外層，虛線表示分界面。箭頭表示外部參考平面。圖9A-1到9A-4表示將被分割成兩部分的成型品的實施例，圖9B-1和9B-2是將被分割成四部分的成型品的實施例，圖9C-1和9C-2是一個可分割的控制釋放成型品的連續(xù)體的實施例；因而，這些圖也構(gòu)成用于生產(chǎn)本發(fā)明的成型品的雙結(jié)構(gòu)對開沖的端部的實施方案的實施例，在該種情況下，陰影區(qū)域表示核沖，其余區(qū)域表示外部沖，虛線表示用于形成劃線的凸線。
圖10為生產(chǎn)實施例1的控制釋放成型品在純水中的溶出曲線圖，其外層使用羥丙基纖維素，實心圈表示thoeophyline的溶出速率(％)，空心圈表示每單位時間的thoeophyline的溶出速率(％)；和圖11為制備實施例2的控制釋放成型品在測試溶液No.2(pH 6.8)中的溶出曲線圖，其外層使用Eudragit，實心圈表示thoeophyline的溶出速率(％)，空心圈表示每單位時間的thoeophyline的溶出速率(％)。
優(yōu)選實施方案在本說明書中，不僅是藥物中的活性成分(有效成份，主要組分)和食物中的主要組分、而且被控制從成型品釋放的任何組分都包含在術(shù)語“有效成份”中，而不同于有效成份的組分，即通常用于制劑技術(shù)和成型品制造技術(shù)領(lǐng)域中的多種添加劑如填料、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和抗聚集劑統(tǒng)稱為“填料組分”。
本發(fā)明的控制釋放成型品的特征在于，其具有外層和基本上的多個核，由此，包含于核部分的有效成份的釋放根據(jù)成型品的外部到在特定位置設(shè)置的各個部分的距離控制。術(shù)語“基本上的多個核”可為多個核、或部分收縮的核和基本上可稱為多個核的部分。
本文中，術(shù)語“多個核”指彼此完全分離的多個核(參考圖1B1到1B7)。另一方面，在本說明書中，術(shù)語“部分收縮的核和基本上可稱為多個核的部分”指圖1A1到1A7中所示的實施方案，即在這種情況中，如果把單個的被連接核看作是單個成型品時，所述核由于以核狀的“收縮部分”形式存在，因此看起來是幾個連接在一起的核。在這樣的核的情況中，在實際的給藥環(huán)境中在有效成份釋放曲線中有多個峰值，其是由核之間實質(zhì)的隔離或釋放速率改變引起的，如是由核周圍的外層組分的溶脹引起的。
需要指出的是，在成型品中可含有單個核或部分收縮的多個核和基本上可稱為多個核的部分(參考圖1A1到1A7)。另外，這些核可與其它普通的核同時存在(參考圖1C-1)。本發(fā)明包括所有這些實施方案?？梢岳斫膺@也適用于隨后描述的可分割的控制釋放成型品。
在本發(fā)明中，從成型品外部到核或到基本上可稱為核的部分(以下統(tǒng)稱為“核”)的距離為從成型品外部到這種核的最短距離。確定該最短距離的成型品的表面或其起點被假定為是規(guī)定從成型品的外部到核距離的外部參考平面。該外部參考平面不僅可看作平面而且可看作是點，并也可以以多個存在。在本發(fā)明中，核設(shè)置在包括成型品表面的成型品內(nèi)部。核的設(shè)置取決于預(yù)定的釋放曲線。也就是說，本發(fā)明的成型品的釋放曲線由設(shè)置的各個核的位置決定。這意味著第一個釋放從最靠近成型品外部的核發(fā)生，然后從朝向成型品內(nèi)部的核發(fā)生。在錠劑形式中的環(huán)形成型品的情況中，例如，外部參考平面通常不僅存在于成型品外面的外周表面上，而且存在于其內(nèi)部的孔部分之處。因為核到核釋放時間的滯后取決于從成型品的外部到每個單個核的距離，距離差別越大，第一次釋放到下一次釋放的時間越長。本文中，核位置可根據(jù)期望的釋放曲線隨意地調(diào)整。當(dāng)然，釋放峰值的數(shù)目取決于核的數(shù)目。雖然核設(shè)置的具體實施例如圖1中所示，但是存在無限多個設(shè)置模式，包括其中多個核從成型品的外部向具有一個外部參考平面的成型品的內(nèi)部線性散布的那些核(例如，典型地，圖1A-1和1B-2)，和其它的其中核在具有多個外部參考平面的多個方向上設(shè)置的核(例如，典型地，圖1B-4和1B-7)。
本發(fā)明的可分割的控制釋放成型品的特征在于，其具有其中多個控制釋放成型品連接在一起并可沿作為分界面的連接部分分割的結(jié)構(gòu)，分界面到單個單位成型品中任何核的距離比規(guī)定從成型品外部到核的距離的外部參考平面到核的距離充分長。其原因在于，當(dāng)核到分界面的距離不比核到外部參考平面的距離充分長時，核的外部參考平面由于分隔而變成分界面，有可能改變從核到成型品外部的最短距離。因為成型品不能總是均勻地分割，考慮到那些偏差需要充分長的外形。本文中，術(shù)語“充分長”，雖然取決于成型品的尺寸，可為如至少大于1mm，優(yōu)選至少大于2mm。因此，分割后的單個成型品(單位成型品)的釋放曲線保持與分割前的控制釋放成型品的釋放曲線相同的曲線。需要指出的是，術(shù)語“具有多個連在一起的結(jié)構(gòu)”不是指實際上通過將單個單位成型品連接在一起生產(chǎn)的成型品。相反地，其表示單個單位成型品看起來是連接在一起。類似地，術(shù)語“連接部分”不是指通過實際連接形成的連接表面而是指預(yù)期作為單位成型品的分界面的明顯的連接面。優(yōu)選本發(fā)明的可分割的控制釋放成型品在分割位置有凹形劃線，并可在劃線處分割形成分離的單位成型品。
圖9所示的實施方案為可分割的控制釋放成型品的實施例。圖9A-1到9A-4為可得到兩個控制釋放成型品的成型品的實施例，其可從虛線表示的分界面(分割線部分)分開，而圖9B-1和9B-2為可類似地分割成為四部分的成型品的實施例。圖9C-1和9C-2為線性和連續(xù)設(shè)置的控制釋放成型品的連續(xù)體，構(gòu)成了可在具有分割線的連接部分分開成為單個單位成型品的成型品的實施例。需要指出的是，圖9中外部參考平面用箭頭表示。在所有的分割后和分割前的成型品中，從成型品外部到核的最短距離為從這些外部參考平面到核的距離。雖然只是自然的，在該可分割的控制釋放成型品中可存在多個核、部分收縮的核和基本上可稱為多個核的部分、或其兩者彼此共存。
在本發(fā)明中，另外可能通過選擇適當(dāng)?shù)奶盍辖M分控制有效成份的釋放。也就是說，除了通過控制從成型品的外部到包含有效成份的核的距離控制釋放之外，可同時使用填料組分控制釋放。通過選擇填料組分控制釋放不僅控制有效成份的釋放速率和由填料組分性質(zhì)引起的釋放時間滯后，而且在部分收縮的核和基本上可稱為多個核的部分中起到如隨后所述的重要作用。本文中，控制有效成份的釋放速率的填料組分可包含于核內(nèi)或外層內(nèi)。
例如，在核中使用有效成份和持續(xù)釋放填料組分可調(diào)節(jié)有效成份的擴(kuò)散速度，并且還可能使每個脈沖釋放轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)釋放。另外，外層通過使用低溶解性的填料組分，有可能延長脈沖之間的釋放時間滯后。
當(dāng)主要使用基質(zhì)型持續(xù)釋放基劑作為外層中的填料組分時，本發(fā)明的那些使用部分收縮的核和基本上可稱為多個核的部分的實施方案特別有用。通常，關(guān)于釋放曲線，由基質(zhì)型持續(xù)釋放基劑和有效成份組成的成型品的尺寸隨逐漸的侵蝕而減小，因為成型品表面膠凝化而不是如同普通片劑一樣突然崩解。因此，當(dāng)使用基劑時，由于圍繞核的外層組分吸水發(fā)生溶脹或膠凝或兩者都有，核的壓縮部分彼此更接近或結(jié)合在一起，因此使核產(chǎn)生與多個核相似的作用。也就是說，吸水之后，由于這個性質(zhì)，基質(zhì)型持續(xù)釋放基劑防止有效成份的突然釋放，并使釋放轉(zhuǎn)換為緩慢的釋放(持續(xù)釋放)?；|(zhì)型持續(xù)釋放基劑之一為纖維素衍生物，如羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉，和聚乙烯醇。這些組分可單獨使用或彼此組合使用，并可同時使用普通的填料組分。
另外，在具有多個核的普通的成型品中使用具有上述性質(zhì)的基劑可提供總的釋放曲線為多個釋放脈沖而同時確?；|(zhì)內(nèi)部藥物持續(xù)釋放的制劑。相反地，為通過從外部逐漸溶解成型品釋放核組分，外層完全可以使用溶解慢的聚合物，包括這些組分，如天然聚合物、合成聚合物和合成彈性體(36頁，Practical Drug Delivery System by KoheiMiyao)。例如，聚乳酸和乳酸-羥基乙酸共聚物為其中之一。如同基質(zhì)基劑一樣，這些組分可單獨使用或彼此組合使用，并可與普通的填料組分同時使用。
因此用于本發(fā)明的成型品的外層組分對有效成份從核的釋放曲線有相當(dāng)?shù)挠绊?。另一方面，通常假定本發(fā)明的核含有有效成份和填料組分或基本上含有單獨的有效成份。如前所述的，可在核中使用類似的持續(xù)釋放填料組分，如有關(guān)外層說明的填料組分，優(yōu)選有效成份從核的釋放為快速的，因為本發(fā)明的成型品通過各個核的位置控制釋放?？煽焖籴尫诺慕M分之一為以乳糖和結(jié)晶纖維素為代表的糖，其還可用作崩解劑。相反地，不優(yōu)選核包含延遲有效成份從核釋放的性質(zhì)的填料組分，因為這些導(dǎo)致與通過核位置的控制釋放重疊，因此難以得到預(yù)定的釋放曲線。需要指出的是，雖然因為由于例如有效成份本身的釋放性質(zhì)不同而使釋放速率不同，術(shù)語“釋放延遲”不能精確定義，但是其在本說明書中被定義為有效成份本身的釋放速率的故意延遲，而術(shù)語“具有延遲釋放性質(zhì)的填料組分”表示能通過填料延遲有效成份的釋放速率的組分。事實上，雖然填料組分包括聚合物如上述的基質(zhì)型持續(xù)釋放基劑，但是它們不受所述聚合物的限制。
以下描述本發(fā)明主要作為藥物的應(yīng)用。
主要根據(jù)預(yù)定的釋放曲線和釋放量來成型制造本發(fā)明中的核(包括基本上可稱為核的部分)和規(guī)定其大小是充分的。雖然根據(jù)防止成型品總體上尺寸增加的原則優(yōu)選縮小尺寸，但也不優(yōu)選過小的核，因為核尺寸過于減小在成型步驟中的核組分的平穩(wěn)加料中易于出現(xiàn)瓶頸問題和對用于核組分的粉末或顆粒的物理性質(zhì)的限制變得更加嚴(yán)格。畢竟在圓形核的情況中，以下設(shè)計是充分的，即它們的直徑為3mm到0.5mm，和優(yōu)選直徑為2mm到1mm。然后，對核的形狀沒有限制，和該形狀足以使它們成型，以適合預(yù)定的釋放曲線。雖然可能存在多種組合，如用于成型品中的所有核為相同的形狀和尺寸以及不同的形狀和尺寸，優(yōu)選它們的成型考慮到隨后描述的與制造方法有關(guān)的加工沖頭端部形狀涉及的困難或生產(chǎn)步驟中粉末或顆粒進(jìn)料的容易程度。
另一方面，雖然本發(fā)明的控制釋放成型品的形狀和尺寸受核的形狀和尺寸的影響，優(yōu)選成型品的形狀和尺寸使得可容易握住或吞咽。對其形狀沒有具體限制，但優(yōu)選成型品為圓形或橢圓形制劑，特別是在藥物中。另一方面，對于其尺寸，在圓形片劑的情況中，以下設(shè)計是充分的，即設(shè)計片劑直徑為例如最大13mm，或直徑為4mm到13mm，優(yōu)選直徑為5mm到11mm，和更優(yōu)選直徑為6mm到9mm。
本發(fā)明的控制釋放成型品的核和外層可使用多種添加劑，包括經(jīng)常用于制劑技術(shù)領(lǐng)域的填料、粘合劑、崩解劑、潤滑劑和抗聚集劑(已經(jīng)被總地定義為是“填料組分”)，雖然其與前面所述部分重疊。對于其添加量，以根據(jù)通常用于制劑技術(shù)領(lǐng)域的知識的量使用而沒有任何問題。有效成份不僅可加到核中，而且可加到外層中，因此可能提供具有分散方式的釋放峰值的釋放曲線并同時連續(xù)地保持有效成份的釋放，或提供在外層和核包括不同的有效成份的特殊成型品。
可在本發(fā)明的控制釋放成型品的外層和核中包含廣泛的藥物作為有效成份。用于采用該制劑的釋放性質(zhì)的藥物之一為硝苯吡啶，一種用于早晨心絞痛發(fā)病(胸痛)的預(yù)防性藥物；和硫酸嗎啡，是一種治療癌癥疼痛的藥物，需要其進(jìn)行連續(xù)的藥物釋放。然而，考慮制劑的釋放性質(zhì)選擇藥物并不總是必要的，只要可能口服給藥，可選擇任何的藥學(xué)組合物。
而在外層和核中包含的組分可按現(xiàn)狀使用，可通過普通方法造粒一次性制備粒狀物質(zhì)并根據(jù)使用制定需要尺寸的粒狀物質(zhì)。也可能通過使藥物的活性成分、功能性食品組分或普通食物組分與粘合劑在無活性的載體上包衣制備粒狀物質(zhì)。另外，根據(jù)需要，可使用持續(xù)釋放包衣、時間遲滯包衣、腸溶衣、胃溶衣、水溶性包衣、糖衣等對粒狀物質(zhì)包衣。
需要指出的是，本發(fā)明的控制釋放成型品不局限于藥物，并可以用于食物、保健產(chǎn)品等領(lǐng)域。其足以根據(jù)各個領(lǐng)域和目的決定核或整個成型品的尺寸/形狀、包括的組分等。本發(fā)明的控制釋放成型品不局限于可以口頭攝取的那些成型品，并且作為在溶液環(huán)境中控制有效成份釋放的成型品在例如保健產(chǎn)品的領(lǐng)域獲得應(yīng)用。
以下詳細(xì)說明本發(fā)明的控制釋放成型品的生產(chǎn)方法。
需要指出的是，在本說明書中，除了特別通常使用的術(shù)語“粉末”之外，術(shù)語“粉末或顆粒粒子”是指所有包括粉末和顆粒的成型材料。
可通過具有沖模的壓縮成型設(shè)備生產(chǎn)本發(fā)明的控制釋放成型品，所述沖模在其上面和其下面具有沖頭，每個沖頭具有由核沖和圍繞核沖的部分或整個外周的外部沖組成的雙重結(jié)構(gòu)(細(xì)節(jié)在隨后描述的沖頭結(jié)構(gòu)中表示)，核沖和外部沖都是用于壓縮操作為可滑動的和可操縱的。也就是說，在本發(fā)明中，有可能只使用一組沖模和沖頭通過一系列步驟壓縮成型出壓縮包衣型成型品。為此，本發(fā)明中使用的成型方法稱為整體式成型方法。該術(shù)語具有與常規(guī)的壓縮包衣成型品成對比的含義，常規(guī)的壓縮包衣成型品通過預(yù)先成型核并把其提供到成型步驟中生產(chǎn)制得。
本發(fā)明的整體式成型方法使核處在適當(dāng)位置上并使其精確定位，因此消除了由核“移動”引起的釋放曲線變化的問題。也就是說，本發(fā)明的控制釋放成型品也可稱為“核沒有移動的控制釋放成型品組，當(dāng)把其看作是許多成型品的一個組時，其用處是顯然的”。在本說明書中，術(shù)語“組”的意思是許多大量生產(chǎn)的成型品，更具體地說為至少100件、或在某種情況下為至少1000件，或者可以是至少10000件。本發(fā)明的方法可隨意改變核的尺寸/形狀，使得有可能根據(jù)核尺寸/形狀控制釋放，也就是說，根據(jù)核控制有效成份的釋放量。同時在多個核中保持恒定的有效成份的濃度，也可能單獨通過核尺寸和形狀改變有效成份從單個核的釋放量或釋放曲線。
其次，以下主要參考圖2詳細(xì)說明被認(rèn)為是生產(chǎn)本發(fā)明的控制釋放成型品的方法的最優(yōu)選實施方案的實施例。如第一外層OP1使用的粉末或顆粒和第二外層OP2使用的粉末或顆粒的字眼不是指不同的粉末或顆粒，而是用來方便地在部分之間作出區(qū)別。需要指出的是，術(shù)語“核”包括多個核和/或部分收縮的核和基本上可稱為多個核的部分。
首先，下核沖5A和下外部沖5B降低(圖2A)，下外部沖5B升起，同時為第一外層OP1供應(yīng)粉末或顆粒，使用第一外層OP1的粉末或顆粒填充被下外部沖5B部分圍繞的和下核沖5A之上的第一外層空間201(圖2B)。根據(jù)需要升起下核沖5A并從而從沖模3清除過量的用于第一外層OP1粉末或顆粒之后，移動上核沖4A和下核沖5A使得彼此嚙合用于臨時壓縮(圖2C)，從而臨時成型形成第一外層(外層成型步驟)。
其次，用下核沖5A和下外部沖5B支撐臨時成型的第一外層OP1產(chǎn)品，根據(jù)需要降低下核沖5A，把用于核NP的粉末或顆粒供應(yīng)到由下外部沖5B部分圍繞的和臨時成型的第一外層OP1產(chǎn)品上的核空間202中(圖2E和2F)。然后，根據(jù)需要升起下核沖5A并從而從沖模3清除過量的用于核的粉末或顆粒之后，移動上下核沖4A和5A使得彼此嚙合用于臨時壓縮(圖2G)，從而臨時成型形成第一外層和核的臨時成型品。(外層/核成型步驟)。
接下來，用下核沖5A和下外部沖5B支撐臨時成型的第一外層OP1和核的產(chǎn)品，降低下沖(降低下核沖5A和下外部沖5B或降低下外部沖5B)(圖2I)，把用于第二外層OP2的粉末或顆粒供應(yīng)到?jīng)_模3內(nèi)的臨時成型的第一外層和核產(chǎn)品上方和周圍的第二外層空間203中(圖2J和2K)。使得在臨時成型的第一外層產(chǎn)品上支撐的臨時成型的核產(chǎn)品被用于外層和臨時成型的外層產(chǎn)品的粉末或顆粒部分地覆蓋(圖2K)，根據(jù)需要從沖模3中清除用于第二外層OP2的粉末或顆粒(圖2L)。需要指出的是，用于第二外層OP2的粉末或顆粒可在首先充分地降低下外部沖5B之后供應(yīng)，使得臨時成型的第一外層和核產(chǎn)品被顯然地向上推。然后，移動上沖(上核沖4A和上外部沖4B)和下沖(下核沖5A和下外部沖5B)使得彼此嚙合，以根據(jù)需要預(yù)壓縮(臨時壓縮)由第一外外層、核、和第二外層組成的整個成型品，最后繼之以主要壓縮(圖2M)(總成型步驟)。
圖2N中所示的步驟為用于推出成品成型品。
需要指出的是，有一種可供選擇的把用于第一外層的粉末或顆粒供應(yīng)到通過單獨降低下核沖5A而不移動下外部沖5B產(chǎn)生的空間的方法。
需要指出的是，外部沖的端部(6B，7B)相當(dāng)于圖3中所示的成品成型品的圓周邊緣76，并根據(jù)成型品的實施方案可能是平面。如果它們不是圖2中所示的平面，為防止用于外層和核的粉末或顆粒之間的污染，優(yōu)選另外增加除去下外部沖的上表面7B上殘留的粉末或顆粒57和58的步驟(圖2D和2H)，這一步驟的進(jìn)行是在供應(yīng)第一外層OP1之后、在其壓縮成型過程中(臨時成型過程中)或其后、和供應(yīng)核NP之后、在壓縮成型第一外層OP1和核NP的過程中(臨時成型過程中)或其后。該除去步驟的進(jìn)行可使用壓縮空氣噴射和吸入、刷、刮等，或其組合。這些稱為殘余粉末或顆粒除去方式。
除上述之外，用于生產(chǎn)本發(fā)明的控制釋放成型品的方法有多種實施方案。例如，有一種方法，首先使用用于第一外層OP1的粉末或顆粒臨時成型形成罐狀成型品，其可容納用于多個核NP的粉末或顆粒，把一定量的用于核NP的粉末或顆粒引入到罐狀成型品中，并另外用用于第二外層OP2的粉末或顆粒覆蓋用于核NP的粉末或顆粒，繼之以壓縮?？蛇x擇地，例如有可能單獨臨時成型用于核的粉末或顆粒，首先通過上核沖和上外部沖容納臨時成型品，然后把核放置在充滿用于第一外層OP1的粉末或顆粒的下沖(下核沖和下外部沖)的頂部，并最終在各個方向和頂部用用于第二外層OP2的粉末或顆粒覆蓋，繼之以主要壓縮。
對于與上述選擇性實施方案有關(guān)的細(xì)節(jié)，請參閱在國際公報WO/01/98067中描述的生產(chǎn)方法，本發(fā)明人早前為其申請了專利。需要指出的是，雖然這些生產(chǎn)方法在沖操作方法、粉末或顆粒的定時供應(yīng)/清除等方面不同于上述實施例，但它們可用與所述制造方法的第一個實施例中使用的那些相似的沖和沖模進(jìn)行。
生產(chǎn)本發(fā)明的控制釋放成型品的方法可使用液壓機等基本上容易地進(jìn)行，條件是如果具有前面描述的上下沖和沖模。生產(chǎn)方法可根據(jù)本發(fā)明的步驟順序通過一系列步驟容易地實施根據(jù)本發(fā)明的步驟順序手動和/或自動移動上下沖或核沖和外部沖到預(yù)定位置、裝料預(yù)定的粉末或顆粒、和用液壓機壓縮粉末或顆粒以從上面和下面把它們夾在中間。除此之外，生產(chǎn)方法可使用如下所述的用于生產(chǎn)壓縮包衣成型品的裝置進(jìn)行。
生產(chǎn)本發(fā)明的控制釋放成型品的裝置采用以前普通的旋轉(zhuǎn)壓縮成型機的機構(gòu)和構(gòu)造的基礎(chǔ)零件。也就是，該機器具有可旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)臺，在轉(zhuǎn)臺上提供帶沖?？椎臎_模，并且該沖模被設(shè)計成能通過容納沖模上面和下面的可垂直滑動的上下沖壓縮加入到?jīng)_模內(nèi)的粉末或顆粒，移動上下沖以彼此嚙合并用插入到?jīng)_模內(nèi)的沖端壓縮粉末或顆粒。另外，對于上下沖，該裝置使用由核沖和圍繞核沖的部分或整個外周的外部沖組成的具有雙重結(jié)構(gòu)的雙沖，核沖和外部沖都是可滑動的和可操縱的，用于壓縮操作，其包括用于移動雙沖的核沖和外部沖的設(shè)備和使得可操作壓縮操作的核沖和外部沖的設(shè)備并被這樣構(gòu)建，使得通過一系列步驟實施上述的生產(chǎn)方法。
也就是說，當(dāng)本發(fā)明以特征為具有可旋轉(zhuǎn)的在其上面具有帶沖?？椎臎_模的轉(zhuǎn)臺的旋轉(zhuǎn)壓縮成型機為實施方案時，通過容納沖模上面和下面的可垂直滑動的上下沖壓縮加入到?jīng)_模內(nèi)的粉末或顆粒，移動上下沖使得彼此嚙合并用插入沖模內(nèi)的沖端壓縮粉末或顆粒。對于上下沖，該設(shè)備包括由核沖和圍繞核沖的部分或整個外周的外部沖組成的具有雙重結(jié)構(gòu)的雙沖，核沖和外部沖都是可滑動的和可操縱的，用于壓縮操作。該設(shè)備還提供用于移動雙沖的核沖和外部沖的設(shè)備和使得可操作用于壓縮操作的核沖和外部沖的設(shè)備。該機械還在相同的轉(zhuǎn)臺上提供分別用于外層和核的粉末或顆粒的供應(yīng)/加料部分、用于核和/或外層的粉末或顆粒的壓縮成型部分、和用于整個成型品的壓縮成型部分。在本生產(chǎn)設(shè)備中，通常有兩個或更多的用于外層的粉末或顆粒的供應(yīng)/加料部分。
需要指出的是，殘余粉末或顆粒的除去裝置可除去殘留在下外部沖和/或成型品上的粉末或顆粒，取決于沖端的形狀。
如果更具體地描述，本生產(chǎn)裝置是旋轉(zhuǎn)壓縮成型機，其特征在于包括向大致地由下外部沖圍繞的和下核沖上面的空間內(nèi)供應(yīng)第一粉末或顆粒的部分、隨后通過上下核沖壓縮成型第一粉末或顆粒的部分、向大致地由下外部沖圍繞的和下核沖上面(或成型品上面)的空間內(nèi)供應(yīng)第二粉末或顆粒的部分、隨后通過上下核沖壓縮成型第二粉末或顆粒的部分、向沖模內(nèi)的空間內(nèi)供應(yīng)最后的粉末或顆粒的部分、以隨后通過上下核沖和外部沖壓縮成型整個成型品的部分。
為更詳細(xì)地描述生產(chǎn)本發(fā)明的控制釋放成型品的裝置，以下為從常規(guī)的旋轉(zhuǎn)壓縮成型機開始的順序性描述。
如果該機械為軸驅(qū)動的，例如，旋轉(zhuǎn)壓縮成型機具有立軸101，其由軸承100支撐，設(shè)置在主體框架111的中心部分，用發(fā)動機102為立軸和轉(zhuǎn)臺103傳送旋轉(zhuǎn)驅(qū)動力，如圖4中所示，所述轉(zhuǎn)臺103固定在立軸附近，可分開成為兩個功能性零件。另外，提供位于轉(zhuǎn)臺上部的上沖容納部分104，用于容納上沖使得其可垂直滑動，和位于轉(zhuǎn)臺下部的下沖容納部分105，用于容納下沖使得其可垂直滑動，從而使得轉(zhuǎn)臺103被夾在上下沖容納部分104和105之間。在轉(zhuǎn)臺103上，有由多個模座孔106組成的沖模部分，用于安裝沖模114以便使其為可分開的/可再結(jié)合的，其沿相同圓周被提供。在每個上下沖容納部分104和105上，分別鉆出多個沖容納孔107，用于容納上下沖，以便使其為可滑動的。在轉(zhuǎn)臺上鉆出的每個模座孔107和沖容納孔106使下沖108、上沖109和沖模114通過它們的中心線對準(zhǔn)垂直設(shè)置。相應(yīng)地提供軌道110，用于作為上下沖109和108的軌道接觸部分，沖在軌道上垂直移動，因為它們與各自的凸輪嚙合并由其引導(dǎo)，其在隨后論述。沖模114具有垂直通過沖模切削的模孔113，以向其中插入上下沖109和108的端頭。需要指出的是，在圖4中，112表示壓輥，115為漏斗。
除了軸驅(qū)動的旋轉(zhuǎn)壓縮成型機之外，還有其它類型的成型機，如外齒輪驅(qū)動(外齒輪型)和內(nèi)齒輪驅(qū)動(內(nèi)齒輪型)旋轉(zhuǎn)壓縮成型機，其中旋轉(zhuǎn)驅(qū)動力通過為轉(zhuǎn)臺裝備的齒輪傳送。
下面，描述用于本發(fā)明的雙結(jié)構(gòu)沖和與此相關(guān)的部分。
本發(fā)明中使用的雙沖具有核沖和圍繞核沖的部分或整個外周的外部沖，除了核沖未被外部沖圍繞的那些部分外，外部沖頭的外部形狀與沖模的內(nèi)部形狀幾乎相同。另外，核沖和外部沖都是用于壓縮操作為可滑動的和可操縱的。本文中，除了通過兩個沖的配合滑動的那些部分外，核沖和外部沖基本上是彼此獨立地滑動的。需要指出的是，單個核沖在端頭是分支的，而不是獨立的沖。優(yōu)選這種沖是因為可能在壓縮期間使壓力量轉(zhuǎn)移和使壓力傳輸速度相同，目的是使多個核保持相同的可成型性。另外，對于沖的生產(chǎn)和操作，該沖也是有利的，因為不會因為其結(jié)構(gòu)產(chǎn)生復(fù)雜的形式。對于沖，也有可能使用與端部分離的整體結(jié)構(gòu)的殼部分，所有的端部可通過扣緊整合為一個整體件。雖然不優(yōu)選，但有可能使用多個獨立的核沖而不是端部分支的單個核沖。
作為沖端的具體的實施例，圖1和9中所示形狀按照原樣反映了端頭形狀，然而，當(dāng)照這樣觀察時，陰影區(qū)域表示核沖，其余區(qū)域相當(dāng)于外部沖。為在圖9的成型品的分界面上提供劃線，可通過使用在沖表面具有凸線的沖在成型品表面上形成凹槽形式的劃線。需要指出的是，可在上沖或下沖或兩者上提供劃線。
沖的例子可通過具有圖7所示結(jié)構(gòu)的沖舉例說明，其相當(dāng)于圖6中所示的沖，該沖具有核沖5A和外部沖5B、外部沖壓縮頭78、核沖壓縮頭79和外部沖垂直滑動調(diào)整輥73。在壓縮成型步驟中，核部分的壓縮主要通過用壓輥(圖6中的45、47、49、51)壓縮核沖壓縮頭79進(jìn)行，而不同于于核部分的部分的壓縮通過用壓輥(圖6中的68、70)壓縮外部沖壓縮頭78進(jìn)行。這使得可使用核沖和外部沖進(jìn)行壓縮操作。
雖然核沖的垂直滑動通過普通方法主要使用核沖軌道和核底部37(與核沖壓縮頭79相同的部分)控制，提供垂直滑動調(diào)整輥73是用來與外部沖軌道直接接觸，以使外部沖垂直滑動。優(yōu)選地，在棍內(nèi)提供多個軸承77以使得輥旋轉(zhuǎn)和外部沖平穩(wěn)地垂直滑動。
本文中，把垂直滑動調(diào)整輥73布置在外部沖壓縮頭78的外面，使垂直滑動調(diào)整輥73與外部沖壓縮頭78分離。這使得壓輥只對外部沖壓縮頭78施加壓力，而不對垂直滑動調(diào)整輥73直接施加壓力，從而防止損害垂直滑動調(diào)整輥73內(nèi)的軸承77。在壓縮操作中，有可能更多地從核沖的面對外部沖施加壓力，從而使來自壓輥的壓力有效地轉(zhuǎn)移到粉末或粒狀粒子上。核沖和外部沖(外部沖壓縮頭78和核沖壓縮頭79)的壓輥的接觸部分彼此垂直分離，從而防止核沖和外部沖的壓輥之間相互干擾。
雖然圖7假定的是下沖，這也適用于上沖。上下沖之間的差別之一是插入到?jīng)_模內(nèi)的端部的長度更短和規(guī)定沖運動的部分不同(例如，沖內(nèi)的空間)，其由于上下沖運動的差別所引起。
可選擇地，本發(fā)明中使用的雙沖可為其中核沖和外部沖的運動分別受到相反控制的沖。也就是說，沖用垂直滑動調(diào)整輥和軌道控制核沖的運動，用沖底部和軌道控制外部沖的運動。省略了沖的描述是因為，除了核沖和外部沖的運動分別受到相反控制外，這也適用于圖7的沖。
下面主要參考圖5和6詳細(xì)描述對應(yīng)于制造方法(圖2)的設(shè)備及其各部分操作的實施方案，根據(jù)需要，圖2作為生產(chǎn)本發(fā)明的控制釋放成型品的裝置即旋轉(zhuǎn)壓縮成型機。
當(dāng)從轉(zhuǎn)臺上面觀察時，如圖5中所示，沿轉(zhuǎn)臺1的旋轉(zhuǎn)方向提供了粉末或顆粒供應(yīng)部分8、9和10；粉末或顆粒加料部分11、12和13；粉末或顆粒擦切部分14、15和16；壓縮成型部分17、18、19和20；殘余粉末或顆粒除去部分21和22；和產(chǎn)品卸載部分23。
以下一個機構(gòu)一個機構(gòu)地進(jìn)行描述。根據(jù)供應(yīng)粉末或顆粒的順序，粉末或顆粒供應(yīng)部分(圖5中的8、9、10)可分為第一外層OP1的粉末或顆粒的供應(yīng)部分8、核NP的粉末或顆粒的供應(yīng)部分9、和第二外層OP2的粉末或顆粒的供應(yīng)部分10，通過從充滿各自粉末或顆粒的漏斗24、25和26自然下落或計量供應(yīng)機械(未表示)供應(yīng)粉末或顆粒。
通過粉末或顆粒供應(yīng)部分供應(yīng)的各自的粉末或顆粒被傳送到緊挨著的粉末或顆粒加料部分(圖5中的11、12、13)。該粉末或顆粒加料部分設(shè)計成能把用于第一外層OP1、核NP和第二外層OP2的每種粉末或顆粒分別加料到第一外層空間201、核空間202或第二外層空間203中(參考圖2)。這些部分使用在轉(zhuǎn)臺1上提供的開口進(jìn)料槽27、28和29來容納來自于粉末或顆粒供應(yīng)部分的固定量的各自的粉末或顆粒，并能夠儲存和供應(yīng)粉末或顆粒，通過使用在框架34上提供的下降器30、31和32降低下核沖5A，和在某些情況中通過使用在下外部沖軌道36上提供的下降器33降低下外部沖5B，把由進(jìn)料槽27、28和29容納的每種粉末或顆粒引入到第一外層空間201、核空間202或第二外層空間203中(參考圖2)。
具體地，通過降低轉(zhuǎn)臺1上的第一開口進(jìn)料槽27內(nèi)的下核沖5A和下外部沖5B使第一外層OP1的粉末或顆粒加料(圖2A)。本文中，隨著下核沖5A和下外部沖5B的降低，在用于第一外層OP1的粉末或顆粒的加料期間或其后，通過移動沿下外部沖軌道36安裝的下外部沖5B使下外部沖5B相對于轉(zhuǎn)臺保持在恒定高度，以便使用下外部沖的垂直滑動調(diào)整輥73使下外部沖5B的最端部達(dá)到與轉(zhuǎn)臺1的表面相同的高度(圖2B)。另一方面，使用下核沖底部37(為基本上與圖7中核沖壓縮頭79相同的部分)使下核沖5A在框架34上提供的下核沖軌道35上移動，并使用在下核沖軌道35上提供的第一核沖下降器30使其進(jìn)一步調(diào)節(jié)到預(yù)定的位置。從而使第一外層OP1的粉末或顆粒被引入由下外部沖5B大致圍繞的并在下核沖5A上面的第一外層空間201中。
然后，通過升起下核沖5A到轉(zhuǎn)臺1上的第二開口進(jìn)料槽28內(nèi)的預(yù)定高度處使核NP的粉末或顆粒加料，并進(jìn)一步移動在下外部沖軌道36上安裝的下外部沖5B以便使用下外部沖的垂直滑動調(diào)整輥73使下外部沖5B的最端部達(dá)到與轉(zhuǎn)臺1的表面相同的高度(圖2E到2F)。另一方面，使用在框架34上提供的下核沖軌道35上的下核沖底部37移動下核沖上表面7A上的容納臨時成型的第一外層產(chǎn)品的下核沖5A并使用在下核沖軌道35上提供的第二核沖下降器31進(jìn)一步被降低。從而使核NP的粉末或顆粒被引入由下外部沖5B大致圍繞的并在臨時成型的第一外層產(chǎn)品上面的核空間202內(nèi)。
另外，通過使容納臨時成型的第一外層OP1和核NP的下核沖5A以及下外部沖5B或轉(zhuǎn)臺1上的第三開口進(jìn)料槽29內(nèi)的下外部沖5B使第二外層OP2的粉末或顆粒加料(圖2I和2J)。本文中，使用在下外部沖軌道36上提供的下外部沖頭下降器33降低下外部沖5B。另一方面，使用在框架34上提供的下核沖軌道35上的下核沖底部37移動下核沖5A并使用在下核沖軌道35上提供的第三核沖下降器32被降低。從而通過降低下核沖5A和下外部沖5B或只降低外部沖5B使第二外層OP2的粉末或顆粒被引入到?jīng)_模內(nèi)部的由臨時成型的第一外層OP1和核NP產(chǎn)品的上面和周圍產(chǎn)生的第二外層空間203內(nèi)。
雖然在圖6表示的第三開口進(jìn)料槽29比其它開口進(jìn)料槽更大，這是為了提供其詳細(xì)說明。需要指出的是，可使用攪拌進(jìn)料槽代替開口進(jìn)料槽，以使用攪拌葉輪有力地使粉末或顆粒加料進(jìn)入沖模(安裝在與開口進(jìn)料槽相同的位置，未表示)。
然后通過粉末或顆粒的加料部分，加料有粉末或顆粒的沖模和沖進(jìn)入粉末或顆粒的擦切部分(圖5中的14、15、16)。粉末或顆粒的擦切部分調(diào)節(jié)如上進(jìn)行供應(yīng)和加料的第一外層OP1、核NP和第二外層OP2的粉末或顆粒使它們達(dá)到固定量。也就是說，當(dāng)通過下外部沖軌道36和下核沖軌道35使下核沖5A或下核沖5A以及下外部沖5B升高到預(yù)定位置時，通過擦切板38、39和40的摩擦和截除，使各自的從給定空間溢出的過量的粉末或顆粒被除去。
具體地，通過附著于轉(zhuǎn)臺1上第一開口進(jìn)料槽27的擦切板38摩擦并截除第一外層OP1的粉末或顆粒。本文中，通過使下外部沖5B的最端部與轉(zhuǎn)臺1的表面在相同水平，下核沖5A被升高到預(yù)定位置，從而使加料到第一外層空間201內(nèi)的過量的第一外層OP1的粉末或顆粒從該空間溢出。另外，溢出的第一外層OP1的粉末或顆粒被附著于開口進(jìn)料槽27的擦切板38摩擦并截除，從而留下以固定量加料的第一外層OP1的粉末或顆粒(在圖2B之前和之后)。
然后，如同第一外層的粉末或顆粒一樣，通過附著于轉(zhuǎn)臺1上第二開口進(jìn)料槽28的擦切板39摩擦并截除核NP的粉末或顆粒。本文中，通過使下外部沖5B的最端部與轉(zhuǎn)臺1的表面在相同水平，下核沖5A被升高到預(yù)定位置，從而使加料到核空間202內(nèi)的過量的核NP的粉末或顆粒從所述空間溢出。另外，溢出的核NP的粉末或顆粒被附著于第二開口進(jìn)料槽28的擦切板39摩擦并截除，從而留下以固定量加料的核NP的粉末或顆粒(在圖2F之前和之后)。
如同第一外層的以及核的粉末或顆粒一樣，通過附著于轉(zhuǎn)臺1上第三開口進(jìn)料槽29的擦切板40摩擦并截除第二外層OP2的粉末或顆粒。本文中，當(dāng)下核沖5A或下核沖5A和下外部沖5B被升高到預(yù)定位置時，由下核沖5A和下外部沖5B支撐的臨時成型的第一外層和核產(chǎn)品被向上推入到供應(yīng)到?jīng)_模3內(nèi)的第二外層OP2的粉末和顆粒，從而使過量的第二外層OP2的粉末或顆粒溢出。另外，溢流的第二外層OP2的粉末或顆粒被附著于第三開口進(jìn)料槽29的擦切板40摩擦并截除，從而留下以固定量加料的第二外層OP2的粉末或顆粒(在圖2K之后)。
然后加料有固定量的粉末或顆粒的沖模和沖進(jìn)入壓縮成型部分(圖5中的17、18、19、20)。該壓縮成型部分使用由框架34支撐的壓輥(44到51、67到70)對第一外層OP1、核NP和第二外層OP2的一種粉末或顆?；蚱鋬煞N或多種的組合(包括臨時成型產(chǎn)品)進(jìn)行預(yù)壓縮或主要壓縮。
具體地，使用上下核沖4A和5A對第一外層OP1的粉末或顆粒的臨時壓縮產(chǎn)品或臨時成型的第一外層OP1產(chǎn)品和核NP的粉末或顆粒進(jìn)行壓縮。本文中，通過在上核沖軌道52上裝備的上核沖降低凸輪41和42使上核沖4A降低，并優(yōu)選通過在上外部沖軌道56上裝備的上外部沖降低凸輪53和54使上外部沖4B也同時降低到預(yù)定位置，從而使上核沖4A端插入到?jīng)_模3內(nèi)的下核沖5A和被下外部沖5B大致圍繞的空間中。從而從上面和下面限制了加料到給定空間內(nèi)的第一外層OP1的粉末或顆?；蚺R時成型的第一外層OP1產(chǎn)品和核NP的粉末或顆粒，以便使其夾在上臨時壓輥44和46以及下臨時壓輥45和47之間，從而成型所述的臨時成型產(chǎn)品(圖2C和2G)。需要指出的是，雖然不優(yōu)選，有可能省略在開始提供的第一外層OP1的粉末或顆粒的壓縮成型部分。
通過使用上核沖4A和上外部沖4B(上沖)和下核沖5A和下外部沖5B(下沖)壓縮進(jìn)行臨時成型的第一外層OP1和核NP產(chǎn)品及第二外層OP2的粉末或顆粒的預(yù)壓縮(臨時壓縮)。為把上核沖4A和上外部沖4B插入到?jīng)_模3中，使用在上核沖軌道52上裝備的上核沖降低凸輪43和在上外部沖軌道56上裝備的上外部沖降低凸輪55把上核沖4A和上外部沖4B降低到預(yù)定位置，使其端部插入沖模3中。從而限制了臨時成型的第一外層OP1和核NP產(chǎn)品和第二外層OP2的粉末或顆粒，以便從上面和下面被夾在中間并通過用于上核沖的預(yù)壓輥48、用于上外部的沖的預(yù)壓輥67、用于下核沖的預(yù)壓輥49和用于下外部沖的預(yù)壓輥68以初步方式進(jìn)行壓縮成型。
在預(yù)壓縮(臨時壓縮)之后的主要壓縮中，通過用于上核沖的主壓輥50、用于上外部沖的主壓輥69、用于下核沖的主壓輥51和用于下外部沖的主壓輥70以滿刻度方式壓縮成型上述的以初步方式壓縮成型的成型品(圖2M)。需要指出的是，雖然不優(yōu)選，有可能通過省略第一外層OP1和核NP的成型品和第二外層OP2的粉末或顆粒的預(yù)壓縮部分而只使用本主要壓縮部分。
然后，在第一外層OP1或核NP的粉末或顆粒的預(yù)壓縮部分或其后緊接著的部分提供殘余粉末或顆粒的除去部分(圖5中的21、22)。如圖2中所示，在臨時壓縮步驟中或其后緊接著，保持下外部沖5B，以使其在端部保持在與轉(zhuǎn)臺1的表面相同高度的水平上，并通過吸入和/或壓縮空氣噴射等除去保留在下外部沖的上端表面7B上的第一外層OP1的粉末或顆粒57或核的粉末或顆粒58。
具體地，圖2中所示的下外部沖5B的上端表面7B相當(dāng)于圖3中所示成品的圓周邊緣76(斜角)，和殘余的粉末或顆粒57和58殘留在該部分處。殘余粉末或顆粒57和58不可能通過使用轉(zhuǎn)臺1上提供的開口進(jìn)料槽或攪拌進(jìn)料槽的擦切板38和39摩擦和截除除去，如果留下而未被除去，可引起的擔(dān)憂是第一外層OP1和核NP的粉末或顆粒之間以及核NP和第二外層OP2的粉末或顆粒之間的污染。因此，在實施方案中，在預(yù)壓縮步驟之后，使用轉(zhuǎn)臺1上裝備的第一和第二殘余粉末或顆粒的除去部分21和22除去殘余的粉末或顆粒57和58(圖2D和2H)。構(gòu)成殘余粉末或顆粒除去部分的殘余粉末或顆粒除去機構(gòu)包括，例如如圖8所示，用于從各個方向上向沖模表面上噴射壓縮空氣的壓縮空氣噴嘴60和具有吸氣孔59以吸出殘余粉末或顆粒的吸入箱75和61，壓縮空氣噴嘴60和吸入箱75和61在轉(zhuǎn)臺1的表面上設(shè)置并平行于轉(zhuǎn)臺1的表面，以便夾入沖模和沖。壓縮空氣噴嘴60把壓縮空氣從各個方向噴射到?jīng)_和沖模上，并且接近沖模表面的吸氣孔59吸出殘余粉末或顆粒57和58，防止殘余粉末或顆粒飛到外面，以使其安全除去。
除去殘余粉末或顆粒的可選擇的方法為通過升起上核沖4A或上核沖4A和上外部沖4B，而臨時成型產(chǎn)品保持在下外部沖5B內(nèi)的空間中，從沖模的上端表面吸(從垂直于轉(zhuǎn)臺的方向)整個沖模，從而除去殘留在下外部沖和/或臨時成型產(chǎn)品的上端表面7B上的第一外層OP1或核NP的粉末或顆粒。必須遵循的是，在該方法中，臨時成型產(chǎn)品不能被吸力吸引，并且臨時壓縮操作不能從外層成型步驟和外層/核成型步驟中省略。需要指出的是，本殘余粉末或顆粒除去部分可在某種情況下省略。具體地，當(dāng)制造平面成型品時，外部沖表面也是平的，從而不需要殘余粉末或顆粒除去部分。
最終的成型品被送到產(chǎn)品排出部分(圖5中的23)，以使其排出到成型裝置外面。產(chǎn)品排出部分設(shè)計成能當(dāng)下核沖5A和外部沖5B升高時通過向上推產(chǎn)品使用導(dǎo)向滑槽72的刮刀71排出產(chǎn)品。
具體地，通過上核沖和上外部沖的升起凸輪62和63，沿上升的斜面抬升上核沖4A和上外部沖4B，從而從沖模3中拉出沖端。另外，使用下核沖和下外部沖的上推軌道66和65，使下核沖5A和下外部沖5B向上推，從而使成型品64從沖模3中徹底地推出。本文中，為容易地排出成型品優(yōu)選下外部沖5B的端面保持在與轉(zhuǎn)臺1表面相同的水平上，而且向上推動下核沖5A使其比下外部沖5B的端面略向上(圖2N)。使用刮刀71使已經(jīng)被推出的成型品64排出到轉(zhuǎn)臺1外面，然后導(dǎo)入滑槽72以收回產(chǎn)品。
在圖6中所示的本發(fā)明的裝置中，移動核沖和外部沖的設(shè)備是指軌道(下外部沖軌道36、下核沖軌道35、上外部沖軌道56、上核沖軌道52)、下降器(第一核沖下降器30、第二核沖下降器31、第三核沖下降器32、下外部沖下降器33)、升高凸輪(上核沖升高凸輪62和上外部沖升高凸輪63)、降低凸輪(上核沖降低凸輪41、42和43；上外部沖降低凸輪53、54和55)、上推軌道(下核沖上推軌道66和下外部沖上推軌道65)、垂直滑動調(diào)整輥(下和上外部沖的垂直滑動調(diào)整輥73和74)、核沖底部37和軸承77。另一方面，允許用于壓縮操作核沖和外部沖的設(shè)備是指如圖7指所示的壓輥(上臨時壓輥44和46、下臨時壓輥45和47、用于上核沖的預(yù)壓輥48、用于上外部沖的預(yù)壓輥67、用于下核沖的預(yù)壓輥49、用于下外部沖的預(yù)壓輥68、用于上核沖的主壓輥50、用于上外部沖的主壓輥69、用于下核沖的主壓輥51、用于下外部沖的主壓輥70)和外部沖壓縮頭78和核沖壓縮頭79。需要指出的是，這些不僅包括裝置主體的元件而且包括沖的元件。
參考以下實施方案具體地描述本發(fā)明的控制釋放成型品。
測試實施例1[生產(chǎn)實施例1]使用的能夠進(jìn)行壓縮的平邊緣角沖(flat edge angle punch)具有由核沖和外部沖組成的雙重結(jié)構(gòu)，具有三個矩形或正方形端部的所述核沖以1mm間隔從沖的外部到中心部分大致地設(shè)置，每個面的尺寸為2mm×3mm、1mm×3mm和1mm×1mm，所述外部沖的外徑為10.0mm并圍繞核沖的外周。以下操作使用的沖模為在其上下有上述沖的沖模。每個沖表面涂有微量硬脂酸鎂(TAIHEI CHEMICALINDUSTRIAL)。當(dāng)下核沖降低時，把32mg、16mg和8mg的羥丙基纖維素NIPPON SODAHPC-L)從成型品的外面向中心部分供應(yīng)到由下外部沖圍繞的和在下核沖上面的各自的空間中。通過移動上下核沖使得彼此嚙合，手動進(jìn)行預(yù)壓縮使得表面變成平的。然后，隨著下核沖降低，將8mg、4mg和2mg的thoeophyline(SHIZUOKACOFFEIN“The Japanese Pharmacopoeia”thoeophyline)從外面向中心部分供應(yīng)到羥丙基纖維素的臨時成型產(chǎn)品上面的并由下外部沖圍繞的空間中。通過移動上下核沖使得彼此嚙合，以與先前所作類似地進(jìn)行手動臨時壓縮，使得表面變成平的。另外，隨著下沖降低，把剩余的352mg的羥丙基纖維素供應(yīng)到?jīng)_模內(nèi)的由羥丙基纖維素和thoeophyline組成的成型品的上面和周圍的空間內(nèi)，使得thoeophyline的臨時成型產(chǎn)品被羥丙基纖維素徹底地覆蓋。然后，通過移動上下沖使得彼此嚙合，在約為0.5噸的壓縮壓力下進(jìn)行壓片—此時使用手動液壓機(ShimadzuSSP-10A)。發(fā)現(xiàn)片劑重量的硬度分別為每片421mg和13kg。
根據(jù)日本藥典(第十三版)的溶出試驗的通用測試、方法和裝置評價得自生產(chǎn)實施例1的成型品的釋放性質(zhì)。需要指出的是，使用純水作為測試溶液，而且為防止片劑附著于測試容器，把成型品放在日本藥典允許的沖轉(zhuǎn)(sinker)中以進(jìn)行溶出試驗。通過使用溶出試驗器(TOYAMA CHEMICALNTR-6100A)用流通池UV系統(tǒng)(ShimadzuUV-1600)測量一定量的樣品溶液的吸光度，計算洗脫的thoeophyline的量。結(jié)果如圖10中所示。
從圖10發(fā)現(xiàn)，在3.5、6.5和9小時有三個釋放峰值。另外，據(jù)發(fā)現(xiàn)，與第一個峰面積相比，第二個和第三個峰面積下降。其原因在于觀察到的thoeophyline釋放量與核中包含的thoeophyline量成正比。據(jù)檢測，核尺寸的差別(加入的thoeophyline量)反映在釋放性質(zhì)中。雖然在核之間的間歇時期內(nèi)觀察到thoeophyline的溶出，也就是說，雖然填料的溶出在溶出開始之后的七到八小時的時間段內(nèi)進(jìn)行，其被認(rèn)為是由有效成份通過凝膠基質(zhì)擴(kuò)散引起的，因為在本測試中使用用于形成凝膠基質(zhì)的羥丙基纖維素作為填料。
因此，本發(fā)明人不用提供多層包衣而通過調(diào)節(jié)核的位置和形狀得到一種能夠不僅容易地控制時間依賴釋放而且容易地控制釋放量的成型品。
測試實施例2同時，在測試實施例1中，使用純水進(jìn)行溶出試驗(pH接近中性的溶出試驗)，然后在假定胃液和腸條件的試驗條件下使用在腸中溶解而不在胃中溶解的所謂的腸溶填料(例如Eudragit)進(jìn)行評價。
使用的能夠進(jìn)行壓縮的平邊緣角沖具有由核沖和外部沖組成的雙重結(jié)構(gòu)，具有三個直徑為1.5mm的端部從沖的外部向中心部分均勻地設(shè)置(圖1的B-2型)，所述外部沖的外徑為10.0mm并圍繞核沖的外周。以下操作使用的沖模為在其上下具有上述沖的沖模。每個沖表面涂有微量的硬脂酸鎂(與上述相同)。當(dāng)下核沖降低時，把每份20mg的Eudragit(Eudragit L100-55HIGUCHI)供應(yīng)到由下外部沖圍繞的和在下核沖上面的各自的空間中，并通過移動上下核沖使得彼此嚙合，類似地進(jìn)行手動預(yù)壓縮使得表面變成平的。然后，隨著下核沖的降低，將10mg、6mg和8mg的thoeophyline(與上述相同)從外面到中心部分供應(yīng)到Eudragit的臨時成型產(chǎn)品上面的并由下外部沖圍繞的空間中。通過移動上下核沖使得彼此嚙合，以與先前所作類似地進(jìn)行手動臨時壓縮，使得表面變成平的。另外，隨著下沖降低，把剩余的320mg的Eudragit供應(yīng)到?jīng)_模內(nèi)的由Eudragit和thoeophyline組成的成型品的上面和周圍的空間內(nèi)，使thoeophyline的臨時成型產(chǎn)品被Eudragit徹底地覆蓋。然后，通過移動上下沖使得彼此嚙合，在約為0.4噸的壓縮壓力下進(jìn)行壓片-此時使用手動液壓機(與上述相同)。發(fā)現(xiàn)片劑重量的硬度分別為每片402mg和14kg。
與測試實施例1相同，評價得自生產(chǎn)實施例2的成型品的釋放性質(zhì)。
首先，為評價該制劑在酸性范圍(假定為是胃液條件)內(nèi)的溶出性質(zhì)，使用第一種溶液(pH1.2)作為溶出試驗溶液進(jìn)行評價(未表示)。結(jié)果，在使用第一種溶液的兩個小時的溶出試驗中根本沒有觀察到溶出，證明該制劑對胃液有充分的耐受性。
然后，為評價在堿性范圍(假定為是腸內(nèi)條件)內(nèi)的溶出性質(zhì)，使用第二種溶液(pH6.8)作為溶出試驗溶液進(jìn)行評價(圖11)。結(jié)果，在1.5、5.5和8.5小時發(fā)現(xiàn)三個釋放峰值。進(jìn)一步證明單個釋放峰值之間數(shù)量級的差別，釋放與存在于核中的thoeophyline量成正比。
從以上所述，成功地得到了在即使通過常規(guī)技術(shù)直接壓片的該制劑中能夠在恒定間隔內(nèi)釋放有效成份并同時具有腸溶衣作用的成型品。
雖然詳細(xì)說明了本發(fā)明的控制釋放成型品，本發(fā)明的技術(shù)范圍不受上述實施方案的限制。
工業(yè)實用性不同于通過常規(guī)的復(fù)雜生產(chǎn)方法如多層包衣方法生產(chǎn)的控制釋放成型品，本發(fā)明提供這樣一種成型品，即其中定位有含有效成份的基本上的多個核，使得有可能以單一步驟的方式從粉末或顆粒生產(chǎn)成型品。這不僅保證了高的生產(chǎn)效率而且考慮到核在特定位置進(jìn)行設(shè)置，使得成型品產(chǎn)品之間的變化減少到最小的可能水平，并從而能生產(chǎn)質(zhì)量有保證的高精確的成型品。因此，本發(fā)明使控制釋放成型品在多個領(lǐng)域中是工業(yè)上可行的并最適合于那些對成型品的精度有要求的制藥領(lǐng)域。
權(quán)利要求
1.一種控制釋放成型品，其包括外層和多個核，其中通過改變從所述成型品的外部到在特定位置設(shè)置的各個核的距離控制包含于核部分中的有效成份的釋放。
2.一種控制釋放成型品，其包括外層和具有部分收縮部分的核，所述核基本上可稱為是多個核，其中通過改變從成型品的外部到在特定位置設(shè)置的可稱為是核的各個部分的距離控制包含于核部分中的有效成份的釋放。
3.一種可分割的控制釋放成型品，其包括沿連接部分連接的權(quán)利要求1或2的多個控制釋放成型品，其中所述多個控制釋放成型品可沿連接部分分離，并且其中在多個控制釋放成型品的任何單個控制釋放成型品中，從分界面到任何核的距離比成型品表面上的外部參考平面到核的距離充分長，所述外部參考平面規(guī)定了從成型品外部到核的距離。
4.權(quán)利要求1到3中任一項的控制釋放成型品，其中有效成份的釋放可進(jìn)一步通過作為外層組分的填料組分的性質(zhì)得到控制。
5.權(quán)利要求4的控制釋放成型品，其中外層所含的填料組分為基質(zhì)型持續(xù)釋放基劑。
6.權(quán)利要求1到5中任一項的控制釋放成型品，其中在核中不含具有釋放延遲性質(zhì)的填料組分。
7.權(quán)利要求1到6中任一項的控制釋放成型品，其具有多脈沖釋放性質(zhì)。
8.權(quán)利要求1到7中任一項的控制釋放成型品，其中單獨通過壓縮成型方法生產(chǎn)所述成型品。
全文摘要
為了通過直接壓片方法提供一種表現(xiàn)出期望的有效成分釋放控制曲線的成型品，本發(fā)明設(shè)計了一種控制釋放成型品，其特征在于具有外層和多個核或部分收縮的核和基本上可稱為多個核的部分，并根據(jù)成型品的外部到各個核的距離控制核中所含有效成分的釋放。本發(fā)明的成型品也可用于可分割的控制釋放成型品，其中通過提供一種連接多個單位成型品的結(jié)構(gòu)并保證從分界面到核的距離比成型品表面上的外部參考平面到核的距離充分長，所述外部參考平面規(guī)定了從成型品外部到核的距離。所述成型品在分離之后其釋放性質(zhì)保持不變。有可能使用整體壓縮成型設(shè)備容易地生產(chǎn)本發(fā)明的成型品，該整體壓縮成型設(shè)備在沖模的上方和下方具有雙結(jié)構(gòu)沖，所述雙結(jié)構(gòu)沖由核沖和圍繞核沖的部分或整個外周的外部沖組成。
文檔編號A61K9/26GK1606434SQ0282548
公開日2005年4月13日 申請日期2002年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月19日
發(fā)明者尾關(guān)有一 申請人:株式會社三和化學(xué)研究所