專利名稱：用于動脈粥樣硬化和易病變性斑塊成像的標(biāo)記的巨噬細(xì)胞清除劑受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供用于包括但不限于動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多的各種心血管疾病的診斷和監(jiān)測的可檢測標(biāo)記的巨噬細(xì)胞清除劑受體拮抗劑。巨噬細(xì)胞受體拮抗劑是與A類巨噬細(xì)胞清除劑受體(SR-A)結(jié)合的生物學(xué)分子，它在動脈粥樣損傷中超量表達(dá)?？蓹z測標(biāo)記包括用于核閃爍顯像法或正電子發(fā)射體斷層攝影術(shù)(PET)的放射性核素，用于磁共振成像(MRI)的順磁金屬離子或超順磁粒子，用于X-射線或計(jì)算機(jī)處理斷層攝影術(shù)(CT)的重金屬離子，用于靶向超聲波檢查法(US)的充氣微泡，或者用于光成像的旋光染料，用于NMR，熒光成像或光動力治療的卟啉類或texaphyrins。本發(fā)明還提供了用于對那些血管病理學(xué)檢測和成像的體內(nèi)方法，該方法包括對患者施用本發(fā)明的可檢測標(biāo)記的清除劑受體拮抗劑，并且對病理部位檢測或成像的體內(nèi)方法。本發(fā)明還提供了含有本發(fā)明的可檢測標(biāo)記清除劑受體拮抗劑的藥學(xué)可接受組合物。
背景技術(shù)：
在美國心血管疾病導(dǎo)致死亡原因，據(jù)統(tǒng)計(jì)每年死亡一百萬例以上。在西方國家動脈粥樣硬化是冠心病的主要誘因并且是非偶然性死亡的第一原因(Coopers，E.S.Circulation 1993，24，629-632；WHO-MONICA Project.Circulation 1994，90，583-612)。在確定動脈粥樣硬化及其后果包括心肌哽塞，咽峽炎，器官衰竭和中風(fēng)的病因?qū)W和可能的治療方案進(jìn)行了相當(dāng)?shù)呐Α３诉@種努力之外，還有很多沒有解決的疑問，包括動脈粥樣硬化損害怎樣何時(shí)變得易損并危及生命，干預(yù)的最佳點(diǎn)，以及怎樣檢測和監(jiān)控?fù)p害進(jìn)程。
導(dǎo)致動脈粥樣硬化的多種有危險(xiǎn)的因素文獻(xiàn)中報(bào)道得很充分。這樣的有危險(xiǎn)的因素包括例如高血壓，升高的總血清膽固醇，高水平的低密度脂蛋白(LDL)膽固醇，低水平的高密度脂蛋白(HDL)膽固醇，多尿性糖尿癥，嚴(yán)重肥胖，和吸煙(Orford等，Am.J.Cardiol.2000，86(增刊)，6H-11H)。迄今為止，對動脈粥樣硬化的治療焦點(diǎn)集中于降低膽固醇水平和改變脂質(zhì)。但是，近來的研究表明40％的死亡歸因于總膽固醇水平低于220mg/dl的男人發(fā)生的冠狀疾病(Orford等，Am.J.Cardiol.2000，86(增刊)，6H-11H)。
動脈粥樣硬化中，LDL的升高的血漿水平導(dǎo)致動脈壁中慢性出現(xiàn)LDL。改變的LDL激活內(nèi)皮細(xì)胞，它吸引循環(huán)的單核細(xì)胞(Orford等，Am.J.Cardiol.2000，86(增刊)，6H-11H)。這些單核細(xì)胞進(jìn)入血管壁，分化成巨噬細(xì)胞，并且使得修飾的脂蛋白通過清除劑受體途徑進(jìn)行胞吞作用。這種不受限制的攝入甚至導(dǎo)致在動脈粥樣硬化起始步驟中充脂泡細(xì)胞的形成。如果在連續(xù)產(chǎn)生修飾的LDL的環(huán)境中存在巨噬細(xì)胞，將蓄積膽固醇酯的脂質(zhì)液滴，在巨噬細(xì)胞死于其毒性脂質(zhì)負(fù)載之前持續(xù)如此。釋放的脂質(zhì)然后形成動脈粥樣硬化損害的非細(xì)胞壞死核。依次募集成纖維細(xì)胞，血管平滑肌細(xì)胞，循環(huán)單核細(xì)胞，和T-淋巴細(xì)胞完成炎癥反應(yīng)并且形成成熟動脈粥樣硬化斑塊。巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的泡細(xì)胞在斑的邊緣濃集，在那里它們分泌蛋白酶和膠原酶，可以引起斑塊興奮，這可以導(dǎo)致致命的栓塞作用。
冠狀動脈粥樣硬化病癥的進(jìn)程可以分為五個(gè)階段(Fuster等，N.Engl.J.Med.1992，326，242-250)。第一階段的代表指征是不管發(fā)生地區(qū)是哪里在30歲時(shí)大多數(shù)人有小的斑塊。第一階段通常進(jìn)程緩慢(I至III型損害)。第二階段的代表指征是斑塊，其不必須非常狹窄，有高脂質(zhì)含量，有破裂傾向(IV至Va型損害)。第二階段的斑塊可能興奮，經(jīng)預(yù)處理而改變它的幾何特征并且形成壁上血栓。這些進(jìn)程定義為代表第三階段(I型損害)，后果是狹窄增強(qiáng)，可能導(dǎo)致咽峽炎或局部缺血猝死。第三和第四階段斑塊形成的壁上和閉塞性血栓通過結(jié)締組織的器官化作用可以引起第五階段嚴(yán)重狹窄或閉塞斑塊代表的動脈粥樣硬化發(fā)生的進(jìn)程(Vb至Vc型損害)。第五階段嚴(yán)重狹窄斑塊通過郁集和/或去內(nèi)皮化作用現(xiàn)象能變得被血栓和/或肌增殖響應(yīng)惡化，還導(dǎo)致第五階段閉塞斑塊。三分之二的冠狀閉塞是這種斑塊的晚期狹窄型的結(jié)果，并且與斑塊破裂沒有關(guān)系。和導(dǎo)致閉塞和接著的梗死或其他急性冠狀綜合征的狹窄較輕富集脂質(zhì)的斑塊的破裂不一樣，晚期狹窄斑塊形成的閉塞過程有沉默傾向，因?yàn)榘l(fā)生的嚴(yán)重狹窄和局部缺血加強(qiáng)了保護(hù)性副循環(huán)(Fuster等，N.Engl.J.Med.1992，326，242-250)。
由于這些斑塊發(fā)展成穩(wěn)定冠狀動脈病癥或者由于發(fā)生易病變性斑破裂引起的急性局部缺血綜合征，檢測，定量分析和監(jiān)測動脈粥樣硬化斑塊形成在臨床上最重要。有人對用于檢測動脈粥樣硬化損害和與斑塊破裂有關(guān)的血栓形成的各種成像形式進(jìn)行了綜述(Vallabhajosula，S.和Fuster，V.，J.Nucl.Med.1997，38，1788-1796；Marmion，和Deutsch，E.，J.Nucl.Biol.Med.1996，40，121-131；Cerqueira，M.D.，Seminars Nucl.Med.1999，29，339-351；Narula，J.，J.Nucl.Cardiol.1999，6，81-90；Narula，J.Nucl.Med.Commun.2000，21，601-608；Meaney等，J.Magn.Reson.Imaging1999，10，326-338；Knopp等，J.Magn.Reson.Imaging1999，10，314-316；Goyen等，Eur.J.Radiol.2000，34，247-256；Becker等，Eur.Radiol.2000，10，629-635)。
通常使用幾種侵入性和非侵入性技術(shù)對動脈粥樣硬化成像并且評價(jià)疾病的進(jìn)程和穩(wěn)定性。這些包括冠狀血管造影術(shù)，血管內(nèi)超聲血管檢查，和利用紅外線導(dǎo)管對斑塊的熱成像。成功地利用這些技術(shù)鑒定易病變性斑塊。但是這些技術(shù)一般是侵入性的。
在不穩(wěn)定咽峽炎pectoris患者中發(fā)現(xiàn)可溶性標(biāo)記物，例如P-選擇蛋白，von Willebrand因子，血管緊張肽-轉(zhuǎn)化酶(C146)，C-反應(yīng)蛋白質(zhì)，D-二聚體(Ikeda等，Am.J.Cardiol.1990，65，1693-1696)，和激活的循環(huán)炎癥細(xì)胞，但是還不知道這些物質(zhì)是否預(yù)測梗塞形成或死亡(Mazzone等，Circulation，1993，88，358-363)。但是已知這些物質(zhì)的存在不能用來確定涉及的損害的部位。
使用導(dǎo)管中含有的溫度靈敏元件確定斑塊位置，依據(jù)的理論是炎癥進(jìn)程和細(xì)胞增殖是放熱過程。例如美國專利No.4986671公開了帶有光反射涂層彈性透鏡和其上涂有一層吸收紅外線的材料的溫度依賴性材料形成的單一傳感器的纖維光學(xué)探針。這樣的裝置被用來測定血管中熱或熱轉(zhuǎn)移特征。這些裝置測定如壓力，血管中血液流速和溫度這樣的參數(shù)。美國專利No.4752141公開了接觸時(shí)對動脈血管壁溫度敏感的纖維光學(xué)材料。但是，通過接觸鑒別溫度要求知道在哪里放置導(dǎo)管。這些使用導(dǎo)管或裝置的技術(shù)是侵入式的，有時(shí)可以導(dǎo)致或引發(fā)斑塊形成或破裂。
血管造影片只反映腔直徑并且提供分辨極好的狹窄的量度。但是血管造影片不對血管壁或各種組織病理學(xué)成分成像。不管怎么樣，這項(xiàng)技術(shù)變成為冠狀，頸動脈和外周動脈損害診斷的支柱(Galis等，Proc.Acad.Sci.USA，1995，92，402-406；Ambrose，J.A.Fuster，V.(編著)，動脈粥樣硬化綜合征臨床成像和病理學(xué)的關(guān)系。Armonk，NYFutura出版公司，Inc.，1996，105-122；Kohler，T.R.Fuster，V.(編著)，動脈粥樣硬化綜合征臨床成像和病理學(xué)的關(guān)系。Armonk，NYFutura出版公司，Inc.，1996，205-223；Dinsmore，R.E.和Rivitz，S.M.，F(xiàn)uster，V.(編著)，動脈粥樣硬化綜合征臨床成像和病理學(xué)的關(guān)系。Armonk，NYFutura出版公司，Inc.，1996，277-289)，并且是除了有限特異性和靈敏性之外的解剖學(xué)診斷的“黃金標(biāo)準(zhǔn)”。
血管造影片可以用于預(yù)測易病變性斑塊，因?yàn)榕c分流器相對的低剪切區(qū)更可能發(fā)生動脈粥樣硬化(Ku等，動脈粥樣硬化1985，5，292-302)。但是大多數(shù)發(fā)生急性心肌梗塞或猝死的患者沒有預(yù)兆，血管造影術(shù)幾乎沒有用(Farb等，Circulation 1995，93，1701-1709)。一些血管造影術(shù)數(shù)據(jù)揭示有規(guī)律的板塊曲線是十分特異性的，但是不靈敏，是血栓形成的指示(Kaski等，Circulation 1995，92，2058-2065)。一些斑塊可能發(fā)展成完全閉塞，而其他的同樣可能但是不經(jīng)常達(dá)到完全閉塞點(diǎn)(Aldeman等，J.Am.Coll.Cardiol.1993，22，1141-1154)。突然發(fā)展成閉塞的那些實(shí)際上解釋大多數(shù)心肌梗塞(Ambrose等，J.Am.Coll.Cardiol.1988，12，56-62；Little等，Circulation1988，78，1157-1166)。血管造影術(shù)主要限制之一是傳播的動脈粥樣硬化病癥可以使動脈的整個(gè)腔縮窄，作為結(jié)果，血管造影術(shù)估測狹窄的程度。
不必須測定斑塊閉塞的大小。研究表明估計(jì)產(chǎn)生血管直徑50％以下狹窄的破裂的或潰瘍的斑塊發(fā)現(xiàn)大多數(shù)閉塞血栓。這樣的狹窄不可能引起咽峽炎或者導(dǎo)致陽性令人厭倦的實(shí)驗(yàn)。事實(shí)上，死于心肌梗塞的大多數(shù)患者沒有三-血管疾病或者嚴(yán)重的左心室機(jī)能障礙(Farb等，Circulation 1995，93，1701-1709)。
血管造影術(shù)是觀察動脈壁而不是腔的，用于表征動脈粥樣硬化病癥的另一項(xiàng)技術(shù)。毛細(xì)血管顯微鏡術(shù)揭示血管造影術(shù)看不見的斑塊和表面特征。另外，它還能讓人觀察動脈中物質(zhì)的顏色(紅，白或黃)，因此對于栓塞檢查是高度靈敏的。但是，它只是看到損害表面而不代表斑塊的內(nèi)部異質(zhì)性。作為常規(guī)臨床工具，它是不實(shí)際的，因?yàn)閷?dǎo)管厚并且該項(xiàng)技術(shù)是入侵式的。美國專利No.5217456和美國專利5275594公開了在組織中誘導(dǎo)熒光的光的應(yīng)用，和在沒有鈣化的組織中刺激熒光的激光能的應(yīng)用。這些類型的裝置區(qū)分健康組織和動脈粥樣硬化斑塊，但是臨床上不用于區(qū)分易病變性斑塊和危險(xiǎn)較小的穩(wěn)定斑塊。
高分辨實(shí)時(shí)B-模式超聲波檢查法和Doppler液流成像(Duplex掃描)合并為觀察頸動脈的最佳形式之一(Patel等，Stroke 1995，26，1753-1758)。能測定壁厚并且定量分析斑塊質(zhì)量和面積。斑塊的產(chǎn)生回波性反映斑塊特征；無回波異質(zhì)斑塊與斑塊內(nèi)出血和脂質(zhì)有關(guān)，而回波強(qiáng)的同質(zhì)斑塊最可能是纖維斑塊。另外，斑塊的結(jié)構(gòu)(壁對結(jié)節(jié))能鑒定最有增殖和血栓化傾向的活動狀態(tài)(壁)損害(Weinberger等，J.Am.Med.Assoc.1995，12，1515-1521)。因?yàn)樵擁?xiàng)技術(shù)不是侵入式的，它能被用來評價(jià)藥物治療的效力和通過追蹤有動脈粥樣硬化增加的危險(xiǎn)的個(gè)體來研究動脈粥樣硬化自然發(fā)生史(縱向研究)。但是在低端冠狀和外周動脈中，Duplex掃描臨床上不象傳統(tǒng)的血管造影術(shù)有用。
動脈粥樣硬化鈣化是一種器官化規(guī)則過程，并且在進(jìn)一步損害中更經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，但是它可以在早期損害中少量存在(Erbel等，Eur.HeartJ.2000，21，720-732；Wexler等，Circulation 1996，94，1175-1192)。冠狀鈣和引起阻塞的冠狀動脈病癥之間密切相關(guān)，并且清楚地表明冠狀鈣的量是冠狀動脈病癥程度的有用的指示(Agatson等，J.Am.Coll.Cardiol.1990，15，827-832；Schmermund等，Am.J.Cardiol.2000，86，127-132；Budoff等，Am.J.Cardiol.2000，86，8-11)。MRI，熒光鏡檢查，電子柱CT(EBCT)，和螺旋CT能鑒別血管中鈣化沉積。但是，只有EBCT能定量測定鈣量或體積Wexler等，Circulation 1996，94，1175-1192)。此外，心肌的EBCT成像可獲以0.1秒獲得。因?yàn)檠杆俚某上瘾@得時(shí)間，消除了運(yùn)動人為現(xiàn)象(Brundage等；Fuster，V.(編)，動脈粥樣硬化綜合征臨床成像與病理學(xué)的關(guān)系。Armonk，NYFuturaPublishing Company，Inc.，1996，417-427)。文獻(xiàn)已充分證明了存在冠狀動脈鈣，由EBCT檢測，可能是在復(fù)雜損傷發(fā)展之前動脈粥樣硬化損傷存在與進(jìn)程的敏感的早期標(biāo)記物(Janowitz等，Am.J.Cardiol，1993，72，247-2 54)。
利用EBCT表征斑塊中的鈣的主要局限是再現(xiàn)性(Becker等，Eur.Radiol.2000，10，629-635)。特別地，小的和非常小的鈣評分的再現(xiàn)性(＜100)低于較高評分值的。另外，冠狀鈣掃描不能發(fā)現(xiàn)幾乎沒有鈣化或者沒有鈣化的動脈粥樣硬化斑塊，并且這樣的軟的富集脂質(zhì)的斑塊可能是最危險(xiǎn)的，易于破裂，這是血液動力學(xué)應(yīng)激反應(yīng)或炎癥的結(jié)果(Carrington，C.，Diagnostic Imaging，2000，(四月)，48-53；Doherty等，。Am.Heart J.1999，137，806-814)。
因?yàn)榧t細(xì)胞和血小板在破裂位點(diǎn)聚集，形成血液凝塊并且封閉動脈，引起心臟發(fā)作。生物學(xué)上鈣可能不是真正的標(biāo)記物，因?yàn)殁}化的損傷大概是穩(wěn)定的損傷，破裂傾向較小。更近期的數(shù)據(jù)表明冠狀鈣評分看起來不會預(yù)測心肌灌注不足，斑塊負(fù)擔(dān)過重，或心血管作用(Rumberger，J.A.，Circulation 1998，97，2095-2097；Polak，J.F.，Radiology2000，216，323-324)。
磁共振技術(shù)應(yīng)用梯度回波方法產(chǎn)生流動的血液的成像，因?yàn)檠芮恢姓龑φ疹愃朴诔Ｒ?guī)血管造影術(shù)技術(shù)(Doyle，M.和Pohost，G.Fuster，V.(編著)，動脈粥樣硬化綜合征臨床成像和病理學(xué)的關(guān)系。Armonk，NYFutura出版公司，Inc.，1996，313-332；Grist，T.和Turski，P.A.Fuster，V.(編著)，動脈粥樣硬化綜合征臨床成像和病理學(xué)的關(guān)系。Armonk，NYFutura出版公司，Inc.，1996，333-362)。冠狀動脈的磁共振血管造影術(shù)(MRA)目前正處于發(fā)展期，分辨率在1mm3范圍內(nèi)。MRA技術(shù)提供血管腔成像，而經(jīng)常進(jìn)行MRI技術(shù)研究來評價(jià)疾病對血管供應(yīng)的組織的影響。最近高分辨率(0.4mm)，快速旋轉(zhuǎn)回波成像和計(jì)算機(jī)處理技術(shù)的發(fā)展使得能體內(nèi)觀察動脈粥樣硬化斑塊活性和內(nèi)膜增厚(Yuan等，J.Magn.Reson.Imaging 1994，4，43-49)。
在最近對冠狀動脈粥樣硬化患者的臨床研究中，MRI是第一種非侵入性成像形式，使得鑒別脂質(zhì)核，纖維性蓋，鈣化作用，正常介質(zhì)，外膜，斑內(nèi)出血，和急性血栓形成(Toussaint等，Atheroscler.Thromb.1995，15，1533-1542；Toussaint等，Circulation 1996，94，932-938)。增強(qiáng)對照的快速成像技術(shù)的最關(guān)鍵的好處是提供詳細(xì)的高精度“功能信息”的能力(McVein，E.R.，Magn.Reson，Imaging1996，14，137-150；Glover，G.D.和Herfkins，R.J.Radiology1998，207，289-235)。
在最近20年，以動脈粥樣硬化中涉及的幾種分子和細(xì)胞類型為基礎(chǔ)研發(fā)了很多放射示蹤劑。對動物模型已經(jīng)研究了這些放射示蹤劑對于動脈粥樣硬化損害的可能的應(yīng)用，并且最近作出了綜述(Vallabhajosula，S.和Fuster，V.J.Nucl.Med.1997，38，1788-1796；Cerqueira，M.D.Seminars Nucl.Med.1999，29，339-351；Narula，J.J.Nucl.Cardiol.1999，6，81-90；Narula，J.Nucl.Med.Commun.2000，21，601-608)。一般情況下，放射標(biāo)記的蛋白質(zhì)和血小板表現(xiàn)出一些作為動脈粥樣硬化成像劑的臨床潛力，但是由于不好的靶物/背景和靶物/血液之比，這些試劑對于冠狀甚至頸動脈損害成像不理想。放射標(biāo)記的肽，抗體片段和代謝示蹤劑象FDG顯示在對動脈粥樣硬化非侵入式成像提供核閃爍照像術(shù)技術(shù)新的機(jī)會。但是，動脈粥樣硬化非侵入式成像保留對核技術(shù)的挑戰(zhàn)，主要由于它們的固有缺陷，例如與MRI和CT相比的低分辨率。
這些技術(shù)大多數(shù)鑒定一些動脈粥樣硬化的形態(tài)和功能參數(shù)，并且對與疾病相關(guān)的相對風(fēng)險(xiǎn)提供定性或半定量評估。對于動脈粥樣硬化斑塊組成的認(rèn)識可以對損害的進(jìn)程提供一個(gè)窗口，它可以導(dǎo)致開發(fā)干預(yù)的特異性治療策略。但是，這些診斷方法不是侵入式的就是獲得極少病理生理學(xué)信息，例如斑塊的細(xì)胞成分，斑塊中各個(gè)成分的分子水平的生物學(xué)特征。
因此，需要診斷和監(jiān)測各種各樣的心血管疾病(例如，動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多)的非侵入性方法。所述非侵入性方法應(yīng)該得到關(guān)于斑塊的基礎(chǔ)病理生理學(xué)信息，例如斑塊的細(xì)胞成分，斑塊中各個(gè)成分的分子水平的生物學(xué)特征。
本發(fā)明的詳細(xì)描述動脈粥樣硬化中涉及的主要機(jī)理是脂質(zhì)浸潤，細(xì)胞侵入和增殖和血栓形成。預(yù)期動脈粥樣硬化損害的分子成像瞄準(zhǔn)斑塊-脂質(zhì)核心的三個(gè)主要成分之一，巨噬細(xì)胞浸潤或增殖平滑肌細(xì)胞(Ross，R.Nature 1993，362，801-809)。因?yàn)槿魏我环N成分的優(yōu)勢決定斑塊的行為，合理假設(shè)檢測給定一種成分的豐度將鎖定斑塊的預(yù)后結(jié)果(Ross，R.Nature 1993，362，801-809)。大的壞死的脂質(zhì)核的存在是斑塊易病變破裂的原因。斑塊的強(qiáng)的巨噬細(xì)胞浸潤導(dǎo)致細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，從而使得斑塊有破碎傾向。平滑肌細(xì)胞的廣泛存在為斑塊提供了穩(wěn)定性，但是快速增殖與快速進(jìn)行性腔狹窄例如血管成形術(shù)后狹窄有關(guān)。因此，有可能選擇性瞄向動脈粥樣硬化分子成像這三種成分之一。
已知巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化發(fā)展中起著重要作用。巨噬細(xì)胞下調(diào)它們的LDL受體并且表達(dá)mRNA和經(jīng)歷修飾的LDL所謂新的受體的新的蛋白質(zhì)合成。這種受體識別LDL的所有的修飾的形式，并且已知為巨噬細(xì)胞清除劑受體(MSR)。多項(xiàng)研究表明存在清除劑受體，它與很寬范圍的分子結(jié)合。有人提出巨噬細(xì)胞清除劑受體通過介導(dǎo)動脈壁內(nèi)巨噬細(xì)胞對ox-LDL的吸收而在動脈粥樣硬化發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。
清除劑受體被分為三類。A類清除劑受體包括I型和II型巨噬細(xì)胞清除劑受體(SR-AI和SR-AII)。I型SR-A與II型SR-A的不同之處在于它含有一個(gè)另外的C-末端半胱氨酸富集結(jié)構(gòu)域。B類清除劑受體(SR-B)包括脂肪酸移位酶(CD36)和SR-B1。B類清除劑受體還位于巨噬細(xì)胞上并且具有對ox-LDL，編程性細(xì)胞死亡細(xì)胞，和陰離子磷脂的親合力。最近，一類新的清除劑受體被鑒定為Macrosialin(CD68)。
SR-A的表達(dá)主要限于激活的巨噬細(xì)胞，它在炎癥區(qū)域例如動脈粥樣硬化斑塊中蓄積。另外，還證明SR-A在宿主防御，細(xì)胞激活，粘附，和細(xì)胞-細(xì)胞相互作用中的炎癥反應(yīng)中起著重要作用，使得SR-A在動脈粥樣硬化過程中成為多功能作用者。因此，SR-A能作為靶物，并且與SR-A受體結(jié)合的生物分子能被用作用于診斷動脈粥樣硬化特別是易病變斑塊的新的成像劑。
與SR-A結(jié)合的分子一般是多陰離子大分子，包括乙酰基-LDL(acLDL)，氧化的LDL(oxLDL)，多核糖核苷酸，多糖，脂多糖，脂磷壁酸質(zhì)葡聚糖硫酸鹽，和陰離子磷脂例如磷脂酰絲氨酸。與巨噬細(xì)胞結(jié)合的放射標(biāo)記的生物分子被用于動物模型中動脈粥樣硬化成像，并且對人體研究了其中的一些。這些包括放射標(biāo)記的LDL和氧化的LDL(Atsma等，Atherosclerosis and Thrombosis 1993，13，78-83；Iuliano等，Atherosclerosis 1996，126，131-141)和Tc-99m-標(biāo)記的二腺苷四磷酸(Elmaleh等Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1998，95，691-695)。發(fā)現(xiàn)I-125-標(biāo)記的LDL的攝入是由于氧化的LDL在巨噬細(xì)胞中蓄積，并且能被施用維生素E，一種公知的抗氧化劑，抑制。在頸動脈動脈粥樣硬化患者中，在巨噬細(xì)胞中軟損害富集中可見Tc-99m-LDL攝入，而成熟纖維鈣化斑不蓄積放射標(biāo)記的LDL(Lees等，Atherosclerosis 1988，8，461-468；Virgolini等，Eur.J.Nucl.Med.1991，18，948-951)。
最近，有人報(bào)道小分子非肽巨噬細(xì)胞SR-A拮抗劑對SR-A具有μM結(jié)合親合力(Lysko等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，289，1277-1285)。PCT專利申請WO 99/07382，WO 00/06147，和WO00/03704公開了一系列SR-A拮抗劑及它們在心血管疾病的治療中的可能的用途。圖表I說明PCT專利申請WO 99/07382，WO 00/06147，和WO 00/03704中公開的SR-A受體拮抗劑的一般結(jié)構(gòu)。公開了這些二酰胺雙酚鹽化合物實(shí)施例的合成(參見，例如Anson等，J.Am.Chem.Soc.1986，108，6593-6605)。但是，沒有公開過這些SR-A拮抗劑或者它們的金屬螯合劑的用途，所述螯合劑或者通過金屬離子的直接結(jié)合或者通過金屬螯合劑的連接而形成，所述用途是用于動脈粥樣硬化和易病變性斑塊的診斷或檢查。
圖表I.PCT專利申請WO 99/07382，WO 00/06147，和WO00/03704中公開的SR-A受體拮抗劑。
或 因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是用于診斷和監(jiān)測各種心血管疾病(例如動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多)的可檢測標(biāo)記的SR-A拮抗劑。可檢測標(biāo)記的SR-A拮抗劑用作放射藥物，MRI成像劑，或X-射線造影劑。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供式(I)的化合物M-Ch-Ln-(BM)n(I)其中M是選自下面的放射性核素99mTc，117mSn，111In，97Ru，67Ga，68Ga，89Zr，177Lu，47Sc，105Rh，188Re，60Cu，62Cu，64Cu和67Cu，或者原子序數(shù)21-29，42-44，或58-70的順磁金屬離子，或者原子序數(shù)21-31，39-49，50，56-80，82，83，90的重金屬離子；Ch是具有選自下面的結(jié)構(gòu)式的金屬螯合劑
和 其中A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在各種情況下獨(dú)立地選自NR19，NR19R20，S，SH，O，OH，PR19，PR19R20，P(O)R21R22，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；E是一個(gè)直接的鍵，CH，或者在各種情況下獨(dú)立地選自下面的間隔基團(tuán)0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R19和R20各自獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，氫，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系，和一個(gè)電子，前提是當(dāng)R19或R20中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子；
R21和R22各自獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，-OH，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R23在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R24，-C(＝O)R23，-C(＝O)N(R24)2，-CHO，-CH2OR24，-OC(＝O)R24，-OC(＝O)OR24a，-OR24，-OC(＝O)N(R24)2，-NR25C(＝O)R24，-NR25C(＝O)OR24a，-NR25C(＝O)N(R24)2，-NR25SO2N(R24)2，-NR25SO2R24a，-SO3H，-SO2R24a，-SR24，-S(＝O)R24a，-SO2N(R24)2，-N(R24)2，-NHC(＝S)NHR24，＝NOR24，NO2，-C(＝O)NHOR24，-C(＝O)NHNR24R24a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，(C1-C5)烷基，(C2-C4)鏈烯基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基甲基，(C2-C6)烷氧基烷基，0-2R24取代的芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R24，R24a，和R25在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，H，(C1-C6)烷基，苯基，芐基，(C1-C6)烷氧基，鹵化物，硝基，氰基，和三氟甲基；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W)h′)x′其中，W在各種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR15C(＝O)，C(＝O)NR15，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自0-3R16取代的芳基，0-3R16取代的(C3-C10)環(huán)烷基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R16取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；
R13，R13a，R14，R14a，和R15在各種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，0-3R16取代的(C1-C5)烷基，0-3R16取代的芳基，0-3R16取代的芐基，和0-3R16取代的(C1-C5)烷氧基，NHC(＝O)R17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)NHR17，NHR17，R17，和對于Ch的一個(gè)直接的鍵；R16在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ch的一個(gè)直接的鍵，COOR17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)R17，OH，NHR17，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，0-3R17取代的芳基，0-1R18取代的(C1-C5)烷基，0-1R17取代的(C1-C5)烷氧基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R17取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R17在各種情況下獨(dú)立地選自H，0-1R18取代的烷基，0-1R18取代的芳基，含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-1R18取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-1R18取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-1R18取代的聚亞烷基二醇，0-1R18取代的碳水化合物，0-1R18取代的環(huán)糊精，0-1R18取代的氨基酸，0-1R18取代的聚羧基烷基，0-1R18取代的聚氮雜烷基，0-1R18取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成，3，6-O-二硫代(disulfo)-B-D-吡喃半乳糖基，雙(膦?；谆?甘氨酸，和一個(gè)對Ch的直接的鍵；R18是對Ch的一個(gè)直接的鍵；k選自0，1，和2；h選自0，1，和2；h′選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s″選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x選自0，1，2，3，4，和5；x′選自0，1，2，3，4，和5；n是1至10的整數(shù)；BM是一種下式的SR-A拮抗劑
或 其中R1獨(dú)立地選自H，R1-苯甲酰氨基，R1-芐基醚，R1-芐基氨基，氨基，氟代烷基，鹵素，氰基，硝基，芳基氧基，鹵代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表與它取代的六元芳基環(huán)形成萘部分的稠合的環(huán)；R2是對Ln的一個(gè)直接的鍵；和m是1至4的整數(shù)；或者其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[1]的化合物，其中Ch是 其中，A1選自O(shè)H，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；A2，A4，和A6各自是N；A3，A5，和A8各自是OH；
A7是對Ln的一個(gè)直接的鍵或者對Ln的NH-鍵；E是0-1R23取代的C2烷基；和R23是＝O。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[1]的化合物，其中Ch是 其中，A1選自O(shè)H，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；A2，A3，和A4各自是N；A5，A6，和A8各自是OH；A7是對Ln的一個(gè)直接的鍵；E是0-1R23取代的C2烷基；和R23是＝O。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[1]的化合物，其中Ch是 其中，A1是NH2；E是一個(gè)直接的鍵；A2是NHR19；
R19是R23取代的雜環(huán)，雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R23選自對Ln的一個(gè)直接的鍵，C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；R24是對Ln的一個(gè)直接的鍵；R30選自-CO2R31，-OR31，-SO3H，和-N(R31)2；和R31在各種情況下獨(dú)立地選自氫和甲基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[1]的化合物，其中Ch選自DTPA，DOTA，TETA，TRITA，HETA，DOTA-NHS，TETA-NHS，DOTA(Gly)3-L-(對-異硫氰酸根合)-Phe-酰胺，和DO3A。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供式(I)的化合物M-Ch-Ln-(BM)n(I)M是選自下面的放射性核素99mTc，117mSn，111In，97Ru，67Ga，68Ga，89Zr，177Lu，47Sc，105Rh，188Re，60Cu，62Cu，64Cu和67Cu，或者原子序數(shù)21-29，42-44，或58-70的順磁金屬離子，或者原子序數(shù)21-31，39-49，50，56-80，82，83，90的重金屬離子；Ch是具有選自下面的結(jié)構(gòu)式的金屬螯合劑 和 其中A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在各種情況下獨(dú)立地選自NR19，NR19R20，S，SH，O，OH，PR19，PR19R20，P(O)R21R22，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；
E是一個(gè)直接的鍵，CH，或者在各種情況下獨(dú)立地選自下面的間隔基團(tuán)0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R19和R20各自獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，氫，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C1-C10)環(huán)烷基，0-3R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系，和一個(gè)電子，前提是當(dāng)R19或R20中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子；R21和R22各自獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，-OH，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基，0-3R23取代的芳基，0-3R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R23在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R24，-C(＝O)R24，-C(＝O)N(R24)2，-CHO，-CH2OR24，-OC(＝O)R24，-OC(＝O)OR24a，-OR24，-OC(＝O)N(R24)2，-NR25C(＝O)R24，-NR25C(＝O)OR24a，-NR25C(＝O)N(R24)2，-NR25SO2N(R24)2，-NR25SO2R24a，-SO3H，-SO2R24a，-SR24，-S(＝O)R24a，-SO2N(R24)2，-N(R24)2，-NHC(＝S)NHR24，＝NOR24，NO2，-C(＝O)NHOR24，-C(＝O)NHNR24R24a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，(C1-C5)烷基，(C2-C4)鏈烯基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基甲基，(C2-C6)烷氧基烷基，0-2R24取代的芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系；
R24，R24a，和R25在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，H，(C1-C10)烷基，苯基，芐基，(C1-C10)烷氧基，鹵化物，硝基，氰基，和三氟甲基；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W)h′)x′；其中，W在各種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR15C(＝O)，C(＝O)NR15，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自0-3R16取代的芳基，0-3R16取代的(C3-C10)環(huán)烷基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R16取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R13，R13a，R14，R14a，和R15在各種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，0-3R16取代的(C1-C5)烷基，0-3R16取代的芳基，0-3R16取代的芐基，和0-3R16取代的(C1-C5)烷氧基，NHC(＝O)R17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)NHR17，NHR17，R17，和對于Ch的一個(gè)直接的鍵；R16在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ch的一個(gè)直接的鍵，COOR17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)R17，OH，NHR17，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，0-3R17取代的芳基，0-1R18取代的(C1-C5)烷基，0-1R18取代的(C1-C5)烷氧基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3R17取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R17在各種情況下獨(dú)立地選自H，0-1R18取代的烷基，0-1R18取代的芳基，含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-1R18取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-1R18取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-1R18取代的聚亞烷基二醇，0-1R18取代的碳水化合物，0-1R18取代的環(huán)糊精，0-1R18取代的氨基酸，0-1R18取代的聚羧基烷基，0-1R18取代的聚氮雜烷基，0-1R18取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成，3，6-O-二硫代-B-D-吡喃半乳糖基，雙(膦?；谆?甘氨酸，和一個(gè)對Ch的直接的鍵；R18是對Ch的一個(gè)直接的鍵；k選自0，1，和2；h選自0，1，和2；h′選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s″選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x選自0，1，2，3，4，和5；x′選自0，1，2，3，4，和5；n是1至10的整數(shù)；BM是一種下式的SR-A拮抗劑 其中R1獨(dú)立地選自H，R1-苯甲酰氨基，R1-芐基醚，R1-芐基氨基，氨基，氟代烷基，鹵素，氰基，硝基，芳基氧基，鹵代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表與它取代的六元芳基環(huán)形成萘部分的稠合的環(huán)；
R2是對Ln的一個(gè)直接的鍵；和m是1至4的整數(shù)；M′是選自Fe(III)，Os(III)，Co(III)，Ni(II)，或Cu(II)的金屬離子；M″是選自V＝O，Mo＝O，或Re＝O的含有金屬的部分；和L是一種共配體(coligand)，選自三烷基膦，三芳基膦，三芳基烷基膦，吡啶環(huán)上有合適的取代基的吡啶或吡啶類似物；或者其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[6]的化合物，其中Ch是 其中，A1選自O(shè)H，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；A2，A4，和A6各自是N；A3，A5，和A8各自是OH；A7是對Ln的一個(gè)直接的鍵或者對Ln的NH-鍵；E是0-1R23取代的C2烷基；和R23是＝O。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[6]的化合物，其中Ch是
其中，A1選自O(shè)H，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；A2，A3，和A4各自是N；A5，A6，和A8各自是OH；A7是對Ln的一個(gè)直接的鍵；E是0-1R23取代的C2烷基；和R23是＝O。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[6]的化合物，其中Ch是 其中，A1是NH2；E是一個(gè)直接的鍵；A2是NHR19；R19是R23取代的雜環(huán)，雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R23選自對Ln的一個(gè)直接的鍵，C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；R24是對Ln的一個(gè)直接的鍵；R30選自-CO2R31，-OR31，-SO3H，和-N(R31)2；和R31在各種情況下獨(dú)立地選自氫和甲基。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[6]的化合物，其中Ch選自DTPA，DOTA，TETA，TRITA，HETA，DOTA-NHS，TETA-NHS，DOTA(Gly)3-L-(對-異硫氰酸根合)-Phe-酰胺，和DO3A。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供下式的化合物
或 其中M是選自下面的放射性核素60Cu，62Cu，64Cu和67Cu，M’是99mTc，或188Re；R1獨(dú)立地選自H，R1-苯甲酰氨基，R1-芐基醚，R1-芐基氨基，氨基，氟代烷基，鹵素，氰基，硝基，芳基氧基，鹵代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表與它取代的六元芳基環(huán)形成萘部分的稠合的環(huán)；R2獨(dú)立地選自H，氟代烷基，鹵素，芳基氧基，鹵代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R2代表與它取代的六元芳基環(huán)形成萘部分的稠合的環(huán)；m是1至4的整數(shù)；和L是一種共配體，選自三烷基膦，三芳基膦，三芳基烷基膦，吡啶環(huán)上有合適的取代基的吡啶或吡啶類似物；或者其藥學(xué)可接受鹽。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供診斷患者(例如人)心血管疾病的方法。該方法包括對需要這樣的診斷的患者施用有效量的實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[12]的方法，其中所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供監(jiān)測患者心血管疾病的方法。該方法包括對需要這樣的監(jiān)測的患者施用有效量的實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[14]的方法，其中所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供監(jiān)測患者動脈粥樣硬化損害進(jìn)程的方法。該方法包括對需要這樣的監(jiān)測的患者施用有效量的實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供檢測患者易病變性斑塊的方法。該方法包括對需要這樣的檢測的患者施用實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[12]，[13]，[14]，[15]，[16]，或[17]的方法，其中檢測包括磁共振成像。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[12]，[13]，[14]，[15]，[16]，或[17]的方法，其中檢測包括X-射線成像。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供診斷患者心血管疾病的方法。該方法包括對需要這樣的診斷的患者施用有效量的實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[20]的方法，其中所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供監(jiān)測患者心血管疾病的方法。該方法包括對需要這樣的監(jiān)測的患者施用有效量的實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案22的方法，其中所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供監(jiān)測患者動脈粥樣硬化損害進(jìn)程的方法。該方法包括對需要這樣的監(jiān)測的患者施用有效量的實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供檢測患者易病變性斑塊的方法。該方法包括對需要這樣的檢測的患者施用實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[20]，[21]，[22]，[23]，[24]，或[25]的方法，其中檢測包括磁共振成像。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[20]，[21]，[22]，[23]，[24]，或[25]的方法，其中檢測包括X-射線成像。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供對患者放射性成像的方法。該方法包括對需要這樣的放射線成像的患者施用權(quán)利要求11的化合物，并且檢測該化合物的存在。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種藥物組合物，其含有預(yù)定量的實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[29]的藥物組合物，其進(jìn)一步含有有效量的穩(wěn)定劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[30]的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自抗壞血酸，苯甲醇，龍膽酸(gentisic acid)或者其金屬鹽，對-氨基苯甲酸或者其鹽，半胱胺，5-氨基-2-羥基苯甲酸或者其金屬鹽，煙酸或者其金屬鹽，煙酰胺，多羥基化芳香化合物，芳香胺，和羥基化芳香胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種藥物組合物，其含有預(yù)定量的實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[32]的藥物組合物，其進(jìn)一步含有有效量的穩(wěn)定劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[33]的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自抗壞血酸，苯甲醇，龍膽酸或者其金屬鹽，對-氨基苯甲酸或者其鹽，半胱胺，5-氨基-2-羥基苯甲酸或者其金屬鹽，煙酸或者其金屬鹽，煙酰胺，多羥基化芳香化合物，芳香胺，和羥基化芳香胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種藥物組合物，其含有預(yù)定量的實(shí)施方案[11]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[35]的藥物組合物，其進(jìn)一步含有有效量的穩(wěn)定劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[36]的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自抗壞血酸，苯甲醇，龍膽酸或者其金屬鹽，對-氨基苯甲酸或者其鹽，半胱胺，5-氨基-2-羥基苯甲酸或者其金屬鹽，煙酸或者其金屬鹽，煙酰胺，多羥基化芳香化合物，芳香胺，和羥基化芳香胺。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供包括密封小瓶的試劑盒。密封小瓶含有預(yù)定量的實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[38]的試劑盒，其進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供包括密封小瓶的試劑盒。密封小瓶含有預(yù)定量的實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[40]的試劑盒，其進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供包括密封小瓶的試劑盒。密封小瓶含有預(yù)定量的實(shí)施方案[11]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[42]的試劑盒，其進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種試劑盒，其包括(a)含有預(yù)定量的實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽的第一個(gè)小瓶；和(b)含有藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的第二個(gè)小瓶。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[44]的試劑盒，其進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種試劑盒，其包括(a)含有預(yù)定量的實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽的第一個(gè)小瓶；和(b)含有藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的第二個(gè)小瓶。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[46]的試劑盒，其進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供一種試劑盒，其包括(a)含有預(yù)定量的實(shí)施方案[11]的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽的第一個(gè)小瓶；和(b)含有藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的第二個(gè)小瓶。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[48]的試劑盒，其進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物，其用于醫(yī)學(xué)治療或診斷。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物作為放射藥物，作為MRI造影劑，或者作為X-射線造影劑的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物在制備用于對患者診斷心血管疾病或者用于對患者監(jiān)測心血管疾病的藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[52]的化合物的用途，其中心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[1]，[2]，[3]，[4]，或[5]的化合物在制備用于對患者監(jiān)測動脈粥樣硬化損害進(jìn)程或者用于對患者檢查易病變性斑塊的藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供用于醫(yī)學(xué)治療或診斷的實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物作為放射藥物，作為MRI造影劑，或者作為X-射線造影劑的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物在制備用于對患者診斷心血管疾病或者用于對患者監(jiān)測心血管疾病的藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[57]的化合物的用途，其中心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[6]，[7]，[8]，[9]，或[10]的化合物在制備用于對患者監(jiān)測動脈粥樣硬化損害進(jìn)程或者用于對患者檢查易病變性斑塊的藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供用于醫(yī)學(xué)治療或診斷的實(shí)施方案[11]的化合物。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[11]的化合物作為放射藥物的用途。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供實(shí)施方案[11]的化合物在制備用于放射性成像的藥物的用途。
領(lǐng)會到也可以在單個(gè)實(shí)施方案中結(jié)合在一起提供為清楚起見而在分開的實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的一些特征。相反，也可以分別或者以任何亞組合方式提供為了簡要起見在單個(gè)實(shí)施方案中描述的本發(fā)明的各種特征。
本發(fā)明中公開的成像劑是與放射性同位素連接的SR-A拮抗劑，其中放射性同位素用于γ閃爍照像術(shù)或正電子發(fā)射體斷層攝影術(shù)(PET)?；蛘?，SR-A定向受體拮抗劑與一個(gè)或多個(gè)用于磁共振成像(MRI)的順磁金屬螯合劑或超順磁粒子連接。SR-A結(jié)合分子也能與在組織損傷部位確定之后通過超聲成像可檢測的、用于做成膠囊或穩(wěn)定的微泡的磷脂或聚合物材料鍵合。因?yàn)镾R-A被含有20-25％易病變性斑塊質(zhì)的激活的巨噬細(xì)胞表達(dá)，所以本發(fā)明公開的成像劑能被用于檢測易病變性斑塊和監(jiān)測動脈粥樣硬化損害進(jìn)程。
如果SR-A定向生物分子與放射性核素連接，則成像劑可以被用作靶物-特異性放射藥物。放射性核素可以是γ發(fā)射體，例如用于γ閃爍照像術(shù)的Tc-99m，或者放射性核素可以是正電子發(fā)射體，例如用于PET成像的F-18。如果放射性同位素是金屬，則成像劑經(jīng)常被稱作金屬放射藥物，它經(jīng)常含有四種成分SR-A拮抗劑定向分子，接頭，雙功能螯合劑(BFC)，和金屬放射性核素。
SR-A受體-定向分子作為載體。SR-A受體-定向分子攜帶放射性核素至激活的巨噬細(xì)胞上的受體位點(diǎn)。SR-A受體-定向分子可以是肽，肽模擬物，或非肽受體配體。放射性核素是用于γ閃爍照像術(shù)或PET成像的放射源。SR-A受體拮抗劑和放射性核素之間是雙功能螯合劑(BFC)，它通過幾個(gè)配位鍵與金屬離子強(qiáng)烈結(jié)合，并且直接或者通過一個(gè)連接基團(tuán)與定向分子共價(jià)連接。BFC的選擇大部分取決于金屬放射性核素的性質(zhì)和氧化態(tài)。連接基團(tuán)可以是簡單的烴鏈，長的聚(乙二醇)(PEG)，多陰離子肽序列，或陽離子肽序列，它經(jīng)常被用于藥物動力學(xué)修飾。在本發(fā)明中，使用多陰離子肽序列經(jīng)證明是有益的，因?yàn)槎嚓庪x子大分子是SR-A受體的天然配體。有時(shí)，可代謝連接基團(tuán)被用來提高血液清除率，并且降低背景活性，從而改進(jìn)靶物與背景之比。
放射性核素，包括但不限于18F，99mTc，131I，123I，117mSn，111In，67Ga，68Ga，89Zr，62Cu，64Cu和67Cu，被提議用于診斷成像。放射性核素的選擇大多取決于物理和核性質(zhì)(半衰期和v-能)，可獲得性，和費(fèi)用。一般情況下，發(fā)生器產(chǎn)生的放射性核素認(rèn)為是理想的，因?yàn)榘l(fā)生器系統(tǒng)由壽命長的母體同位素構(gòu)成，母體同位素衰變成壽命短的子同位素。通過離子交換色譜或溶劑萃取容易從母體同位素分離子同位素。
核藥中使用的放射藥物的將近80％是99mTc-標(biāo)記的化合物。99mTc在臨床應(yīng)用中這樣的卓越地位的原因是它極好的物理和核特征。6小時(shí)的半衰期足夠長以進(jìn)行放射藥物合成和收集有用的成像。同時(shí)，它又短至足以允許施用毫居里量的99mTc放射性而不是對患者施用顯著放射劑量。單色140KeV光子容易平行給出出眾的空間分辨率成像。此外，99mTc容易以低成本從99Mo-99mTc發(fā)生器獲得。
關(guān)于SR-A受體拮抗劑的99mTc-標(biāo)記，雙功能螯合劑包括N2S2二胺二硫醇類，N2S2二胺二硫醇類，N2S2一酰胺一酰胺二硫醇，N3S胺二酰胺二硫醇，N3S三酰胺硫醇，和HYNIC，當(dāng)與麥黃酮/水可溶性膦類，或者麥黃酮/吡啶類似物或麥黃酮/含有雜環(huán)的取代的imime-N結(jié)合使用時(shí)，它形成各種三配體體系。這些三配體體系公開于美國專利No.5,744,120，美國專利No.6,010,679，美國專利No.5,879,659，和PCT專利申請WO 98/53858。各種99mTc-標(biāo)記技術(shù)描述于幾篇綜述中(Liu，S.和Edwards，D.S.Chem.Rev.1999，99，2235-2268；Jurisson，S.和Lydon，J.D.Chem.Rev.1999，99，2205-2218；Anderson，C.J.和Welch，M.J.Chem.Rev.1999，99，2219-2234；Volkert，W.A.和Hoffman，T.J.Chem.Rev.1999，99，2269-2292；Liu等Bioconjugate Chem.1997，8，621-636)。放射性標(biāo)記之后，可以任選地應(yīng)用一種或多種色譜方法純化得到的反應(yīng)混合物，例如Sep-Pack或高效液相色譜(HPLC)。優(yōu)選的放射性標(biāo)記方法是其中實(shí)現(xiàn)螯合作用而沒有標(biāo)記后純化的那些。
本發(fā)明還提供對動脈粥樣硬化和易病變性斑塊成像的試劑盒組成。一般情況下，以99mTc為基礎(chǔ)的放射藥物試劑盒包含為了實(shí)現(xiàn)高放射性標(biāo)記產(chǎn)率相對總的锝(99mTc和99Tc)的量過量的BFC-衍生的SR-A受體拮抗劑，還原劑例如二氯亞錫，如果需要，和其它成分例如填充劑或弱轉(zhuǎn)移配體?？梢砸匀芤夯騼龈尚问教峁┰噭┖??？梢再徺I試劑盒并且以日常制劑保存。在很多情況下，通過向試劑盒中加入[99mTc]高锝酸鹽就能簡單地實(shí)現(xiàn)99mTc標(biāo)記。使用過量的BFC-衍生的SR-A受體拮抗劑應(yīng)該不引起放射標(biāo)記的SR-A拮抗劑的受體結(jié)合的阻斷。還應(yīng)該不會引起任何副作用或者不期望的藥理反應(yīng)。
關(guān)于111In和其它金屬放射性核素，例如67Ga，68Ga，89Zr，62Cu，64Cu和67Cu，二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)，四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)和它們的衍生物，都是選作BFCs的候選者。已知大環(huán)螯合劑例如DOTA由于它們的高度預(yù)先組構(gòu)的大環(huán)配體構(gòu)架而形成高度穩(wěn)定的金屬螯合劑。DOTA及其衍生物也被用作用各種診斷和治療放射性核素(例如111In和90Y)對蛋白質(zhì)(抗體或抗體片段)和肽放射性標(biāo)記的BFCs。Krejcarek和Tucker(Biochem.Biophys.Res.Commun.1976，77，581-58a)通過混合的酸酐研發(fā)出一種活性DTPA類似物，它能與蛋白質(zhì)連接。后來，Hnatowich等(Science 1983，220，613-616)為了相同的目的使用DTPA環(huán)酸酐。這些線性BFCs與各種金屬離子象In-111鍵合并且形成熱動力學(xué)穩(wěn)定的金屬螯合劑。但是，線性BFCs的金屬螯合劑動力學(xué)不穩(wěn)定，這是放射性核素從金屬螯合劑丟失的原因，并且經(jīng)常導(dǎo)致嚴(yán)重骨髓毒性。Gansow等(Bioconjugate Chem.1991，2，187-194；Inorg.Chem.1986，25，2772-2781)制備了一系列取代的DTPA類似物，它們形成具有改進(jìn)的溶液穩(wěn)定性的金屬螯合劑。
Meares和coworkers首次合成大環(huán)BFCs(Anal.Biochem.1985，148，249-253；Nucl.Med.Biol.1986，13，311-318；J.Am.Chem.Soc.1988，110，6266-6267)，它形成具有高熱動力學(xué)穩(wěn)定性和動力學(xué)惰性的67Cu和90Y螯合劑。具有三維空間的大環(huán)螯合劑是特別令人感興趣的，因?yàn)榻饘衮蟿┑母叨确€(wěn)定性，對于某些金屬離子的大的選擇性，或者通過迫使供體原子進(jìn)行特異性空間排列或者通過將不同的供體原子導(dǎo)入配體主鏈，以及它們的采取不螯合形式的預(yù)先組構(gòu)化的構(gòu)象的能力。沒有螯合的配體的預(yù)先組構(gòu)化的程度越高，絡(luò)合物越穩(wěn)定。
最近20年，PET成像只用于學(xué)術(shù)研究，最可能是由于同位素短的半衰期，發(fā)生器系統(tǒng)的可獲得性，同位素產(chǎn)生的實(shí)用性，放射性示蹤劑的運(yùn)輸和分布。能將PET同位素提供給大量的單位劑量基礎(chǔ)的地方消費(fèi)者的外界銷售商的發(fā)展以及PET成像的SPECT照相機(jī)的適應(yīng)性應(yīng)該開始增加這種成像形式的使用(Phelps，M.E.J.Nucl.Med.2000，41，661-681；Bar-Shalom等，Seminars Nucl.Med.2000，30，150-185；O′Doherty，M.J.Nucl.Med.Commun.2000，21，224-229；Nunan，T.O.和Hain，S.F.Nucl.Med.Commun.2000，21，2229-233；Maisley，M.N.Nucl.Med.Commun.2000，21，234-236；Barrington，S.F.Nucl.Med.Commun.2000，21，237-240；Delbeke，D.J.Nucl.Med.1999，40，1706-1715；Duncan，K.J.Nucl.Med.Technol.1998，26，228-234；Haynes等，J.Nucl.Med.2000，41，309-314；Welch，M.和McCarthy，T.J.J.Nucl.Med.2000，41，315-317)。
對于用于PET成像的合適的同位素的選擇是一項(xiàng)困難的工作。一般情況下，非常希望同位素不會進(jìn)行除511-keV正電子發(fā)射的衰變。這將由于能量使空間分辨率減損最小化并且減少對患者的輻射負(fù)擔(dān)。由于對以受體為基礎(chǔ)的靶物特異性放射藥物的高度特異活性，需要以發(fā)生器為基礎(chǔ)的同位素。使用發(fā)生器產(chǎn)生的同位素在運(yùn)輸，傳遞和質(zhì)量控制上也容易得多。母體同位素的半衰期應(yīng)該長而相應(yīng)的子同位素的半衰期應(yīng)該短。另外，也應(yīng)該考慮產(chǎn)生母體同位素的費(fèi)用和豐富來源的可獲得性(對于母體同位素的產(chǎn)生)。
18F是回旋加速器產(chǎn)生的PET同位素。相對長的半衰期(t1/2＝110分鐘)使得地方供應(yīng)商能將18F-FDG放射示蹤劑運(yùn)送到臨床地點(diǎn)讓臨床醫(yī)生收集有用的成像。18F能容易被摻入內(nèi)源生物化合物例如2-去氧(deoxo)-D-葡萄糖中。MRI的踏階步驟之后，用于FDG PET成像的移動拖車的近期發(fā)展使得小的機(jī)構(gòu)能使用本領(lǐng)域狀態(tài)PET裝置。
如果PET同位素是18F，根據(jù)已知方法能容易制備靶物-特異性PET放射藥物(Vaidyanathan，G.和Zalutsky，M.R.BioconjugateChem.1990，1，269-273；Vaidyanathan，G.和Zalut sky，M.R.Nucl.Med.Biol.1992，19，275-281；Vaidyanathan，G.和Zalutsky，M.R.Bioconjugate Chem.1994，5，352-364；Vaidyanathan，G.和Zalutsky，M.R.Nucl.Med.Biol.1995，22，759-764；Sutcliffe-Goulden等Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1501-1503)。一般情況下，以高產(chǎn)率和高放射化學(xué)純度制備含有18F的活性中間體，例如N-琥珀酰亞胺基4-[18F]氟代苯甲酸酯，然后與SR-A受體拮抗劑的氨基偶聯(lián)，形成4-[18F]氟代苯甲?；悸?lián)物。通過簡單過濾，通過正常的柱色譜，或者通過HPLC，或者利用大小排阻或者通過反相，能容易地純化18F-標(biāo)記的SR-A受體拮抗劑。優(yōu)選的方法是其中能以高特異活性和高放射化學(xué)純度制備18F-標(biāo)記的SR-A受體拮抗劑的那種方法。
本發(fā)明的另一方面涉及一種穩(wěn)定的放射藥物組合物，其含有有效量的選自下面的一種或多種穩(wěn)定劑抗壞血酸，苯甲醇，龍膽酸或者其金屬鹽，對-氨基苯甲酸或者其鹽形式，半胱胺，5-氨基-2-羥基苯甲酸或者其金屬鹽形式，煙酸或者其金屬鹽，煙酰胺，多羥基化芳香化合物，芳香胺，和羥基化芳香胺。
核磁共振(NMR)以放置在強(qiáng)磁場中的樣品中原子核的磁矩對放射性頻率能量的吸收為基礎(chǔ)。人體的常規(guī)磁共振成像(MRI)主要依賴對核的大多數(shù)豐度類型的檢測，對水中的氫的檢測(和一定程度的對脂肪的檢測)。為了鑒別健康和病態(tài)組織，合適的對照物是必需的。這樣的對照物不僅取決于水濃度的差異，而且還取決于NMR馳豫時(shí)間T1和T2，其接著與局部遷移率和相互作用有關(guān)。使用MRI造影劑通過改變組織信號強(qiáng)度而改進(jìn)對疾病的診斷。造影劑將1/T1和1/T2提高至不同的程度，取決于它們的性質(zhì)以及提供的磁場。使用T1-加權(quán)成像對將1/T1和1/T2提高至大略相同量的物質(zhì)例如釓(III)目測檢驗(yàn)最佳，因?yàn)榻M織中1/T1變化百分比比1/T1變化大得多(Caravan等，Chem.Rev.1999，99，2293-2352)。鐵-氧化物顆粒一般導(dǎo)致1/T2的增加比1/T1的增加大得多，并且用T2-加權(quán)掃描觀察最好。
MRI診斷是一種相對新的和快速成長型成像形式。僅20年中，它變成廣泛接受的用于各種各樣的疾病的診斷形式。當(dāng)與其它造影劑比較時(shí)，MRI造影劑對組織中濃度分辨率更優(yōu)越。另外，使用MRI造影劑不涉及暴露給X-射線或γ射線。釓螯合劑經(jīng)證明是特別好耐受的一類造影介質(zhì)。特別地，釓MRI造影劑沒有表現(xiàn)出任何腎毒性，與用于CT的碘化造影介質(zhì)區(qū)別(Runge，V.M.J.Magn.Reson.Imaging 2000，12，205-213)。
一般情況下，目標(biāo)組織中造影劑的蓄積不分布給周圍的組織越特異性，得到的損害組織對照物越好。將造影劑更好地送給目標(biāo)組織有幾種方法。在常規(guī)方法中，努力直接針對位點(diǎn)特異性蓄積分子的研究和合成。這種方法的例子包括Gd-卟啉絡(luò)合物和Gd-EOB-DTPA(EovistEOB-DTPA＝乙氧基芐基二亞乙基三胺五乙酸)，它是順磁肝膽汁(heptobilliary)造影劑，特征在于高膽汁分泌級分和對肝主質(zhì)的MR信號強(qiáng)度的主要影響(Stern等，Acta Radiologica 2000，41，255-262)。但是這些化合物的診斷有利靶物/背景之比由于它們的低特異性而相對低。
另一種方法是使用磁性標(biāo)記，它通過使用靶物特異性載體分子而在期望的位點(diǎn)蓄積。任選地，靶物應(yīng)該是對于MRI足夠大小的器官，并且有著大量特異性結(jié)合位點(diǎn)和高血液流速。瞄向的生物分子包括抗體，抗體片段，肽，多糖，非肽受體配體，和脂質(zhì)體，見綜述(Weissleder等，Magnetic Resonance Quarterly 1992，8，55-63；Caravan等Chem.Rev.1999，99，2293-2352)。
概念上，靶物-特異性順磁造影劑的研發(fā)利用MRI技術(shù)的高分辨率和瞄向生物分子(例如抗體，抗體片段，肽，多糖，非肽受體配體，和脂質(zhì)體)的高特異性的結(jié)合。研發(fā)這樣一種靶物-特異性造影劑中最主要的挑戰(zhàn)是將足夠量的順磁金屬螯合劑或超磁鐵氧化物顆粒送遞到病態(tài)組織。
增加造影劑的蓄積的一個(gè)方法是使用肽介導(dǎo)的細(xì)胞運(yùn)輸機(jī)理。很多肽-和蛋白質(zhì)-介導(dǎo)的運(yùn)輸系統(tǒng)被用于用于基因治療的基因或病毒的細(xì)胞運(yùn)輸，見綜述(Lindgren等，Treads in PharmaceuticalSciences 2000，21，99-103；Schwartz，J.J.和Zhang，S.-Y.Current Openions in Molecular Therapeutics 2000，2，162-167)。在過去的5年中，證明幾種肽通過看起來似乎是能量-依賴性途徑易位跨越真核細(xì)胞的質(zhì)膜。雖然進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)理還是未知的，已經(jīng)成功地使用這些細(xì)胞-穿透肽將分子量比它們本身大幾倍的大分子(例如蛋白質(zhì))(Fawell等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1994，91，664-668；Bayley，H.Nat.Biotechnol.1999，17，1066-1067)，肽(Lin等，J.Biol.Chem.1995，270，14255-14258；Schluesenner，H.J.J.Neurosci.Res.1996，46，258-262)，反義寡核苷酸(Morris等，Nucleic Acids Res.1997，25，2730-2736；Antopolsky等，Bioconjugate Chem.1999，10，598-606)，肽核酸(Pooga，M.Nat.Biotechnol.1998，16，857-861)，和質(zhì)粒DNA(Singh等，Bioconjugate Chem.1999，10，745-754)內(nèi)在化。最近，HI V-TAT肽被用于哺乳動物細(xì)胞中大環(huán)釓螯合劑的內(nèi)在化(Bhorde等，Bioconjugate Chem.2000，11，301-305)。相同的HIV-TAT肽也被用于磁性納米粒子在來自小鼠脾的淋巴細(xì)胞中(Josephson等，Bioconjugate Chem.1999，10，186-191)或小鼠神經(jīng)祖代細(xì)胞中(Lewin等，Nat.Biotechnol.2000，17，410-414)的內(nèi)在化。PCT專利申請WO 99/67284公開了帶有是放射性核素或順磁金屬離子的診斷標(biāo)記的細(xì)胞膜-滲透肽-衍生的診斷藥物的使用。
如果SR-A受體拮抗劑與順磁金屬離子例如Gd3+，或超順磁鐵-氧化物顆粒連接，成像劑被用作靶物-特異性MRI造影劑。和銦一樣，鑭系金屬離子也與DTPA，DOTA，以及它們的衍生物(DTPA和DOTA螯合劑最近被詳細(xì)綜述(Liu S.和Edwards D.S.Bioconjugate Chemistry，2001，12，7-34))形成高度穩(wěn)定的金屬螯合劑。關(guān)于DTPA-和DOTA-相關(guān)螯合劑，對于SR-A受體拮抗劑的衍生化和連接有三種可能的方法。在第一種方法中，衍生化作用或連接在螯合劑主鏈的一個(gè)碳原子處。在第二種方法中，衍生化作用或連接在乙酸根螯合臂的亞甲基-碳原子處。在這些方法中，生物分子的衍生化作用或共軛不導(dǎo)致金屬螯合物的熱動力學(xué)穩(wěn)定性和動力學(xué)惰性的顯著改變。在第三種方法中，衍生化作用或共軛通過CO-N酰胺鍵在乙酸根基團(tuán)之一處。與羧酸化-O相比，羰基-O是相對弱的對于釔和鑭系金屬離子的供體。這經(jīng)常導(dǎo)致相應(yīng)的金屬螯合物更低的熱動力學(xué)穩(wěn)定性。但是，其金屬絡(luò)合物的動力學(xué)惰性保持相對沒有變化。
在美國專利No.4,678,667中，Meares等公開了用于診斷或治療應(yīng)用的銅螯合物共軛物。雙功能大環(huán)螯合劑包括取代的DOTA，TETA，TRITA，和HETA。連接基團(tuán)長度至少8-個(gè)碳原子，并且連接基團(tuán)的連接位置是在聚胺大環(huán)的碳原子上。美國專利No.5,428,156公開了制備DOTA，TETA，DOTA-NHS(NHS＝N-羥基琥珀酰亞胺)和用于生物分子偶聯(lián)的TETA-NHS酯的方法。Meares等(PCT專利申請No.WO95/26206和美國專利No.5,958,374)也公開了制備放射性核素標(biāo)記的螯合劑絡(luò)合物的方法。具體公開DOTA(Gly)3-L-(對-異硫氰酸根合)-Phe-酰胺是BFC。支鏈連接基團(tuán)還包括-CH2CO-(AA)m-(AA-Phe-Gly)，其中AA代表一個(gè)氨基酸雙游離基，更優(yōu)選甘氨酸雙游離基-NHCH2CO-。Gansow等(PCT專利申請No.WO 89/11475，PCT專利申請No.WO 91/14458，美國專利No.4,923,985和美國專利No.5,428,154)公開了制備4-氨基苯基-DOTA的方法及其對生物分子例如抗體放射性標(biāo)記的BFC用途。Parker等(PCT專利申請No.WO87/05030，PCT專利申請No.WO89/01476，歐洲專利No.0382583B1和歐洲專利No.0382583A1)公開了一系列DOTA類似物作為BFCs，它們與生物分子例如蛋白質(zhì)特別是抗體，肽或碳水化合物偶聯(lián)，形成偶聯(lián)化合物。連接基團(tuán)和偶聯(lián)基團(tuán)與四個(gè)乙酸根螯合臂之一或者與大環(huán)主鏈的碳原子之一連接。Watson，等(PCT專利申請No.WO9012050和PCT專利申請No.WO9306868)公開了聚螯合劑和它們的金屬螯合物在診斷成像和在放射治療中是有用的。大環(huán)螯合劑部分與主鏈部分(dendrimer或聚賴氨酸)通過酰胺鍵連接。美國專利No.5,053,053公開了一系列DOTA和DO3A類似物作為BFCs。對于DO3A-為基礎(chǔ)的BFCs，共軛基團(tuán)與和四個(gè)胺-氮原子之一連接的連接基團(tuán)連接。對于DOTA衍生物，連接基團(tuán)與大環(huán)主鏈上的碳原子之一連接或者與四個(gè)乙酸根螯合臂之一的亞甲基-碳原子連接。Tweedle等(歐洲專利0292689 A2；美國專利No.4,885,363，美國專利No.5,474,756，和美國專利No.5,846,519)公開了金屬螯合物，特別是電荷中性的那些，用于MRI對照成像。還公開了DO3A類似物作為用于生物分子放射性標(biāo)記的BFCs。Kruper等(美國專利No.5,310,535和美國專利No.5,739,323)公開了DOTA類似物作為用于蛋白質(zhì)放射性標(biāo)記的BFCs。連接基團(tuán)與乙酸根螯合臂連接，并且共軛基團(tuán)在苯環(huán)上。證明DOTA一酰胺具有更好的動力學(xué)惰性，因?yàn)楣俏蛰^少。Kubomura等(澳大利亞專利No.9335519和歐洲專利No.0565930A1)公開了DO3A-CH2CONHCH2CH2NH2用作BFC，并且BFC-BM共軛物的金屬螯合物作為診斷或治療藥物。Gozzin等(PCT專利申請No.WO 97/32862)公開了一類新的聚螯合劑，它們與金屬離子的螯合物和它們的生理可接受鹽，它們本身或者與其它成分混合或者配制，能被用于對特定組織，器官或體腔一般或特定造影劑的診斷成像。它具體公開了DOTA作為BFC，和制備這些大環(huán)螯合劑的方法，用DO3A-CH2CONHCH2CH2CHO和聚(氨基酸)作為關(guān)鍵中間體。Wilson等(美國專利No.5,756,065)也公開了DOTA類似物作為BFCs。共軛基團(tuán)與苯環(huán)連接，而連接基團(tuán)與四個(gè)乙酸根螯合臂之一連接。
定義本文描述的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對稱中心?？梢苑蛛x旋光活性或外消旋形式的本發(fā)明含有一個(gè)不對稱取代的原子的化合物。本領(lǐng)域公知怎樣制備旋光活性形式，例如通過外消旋體的拆分或者通過從旋光活性起始物合成。這里描述的化合物中還可以存在烯烴，C＝N雙鍵等的很多幾何異構(gòu)體，并且本發(fā)明包括所有的這樣的穩(wěn)定異構(gòu)體。描述了本發(fā)明的化合物的順式和反式幾何異構(gòu)體，并且可以分離成異構(gòu)體的混合物或者分離的異構(gòu)體形式。包括一個(gè)結(jié)構(gòu)的所有的手性，非對映體，外消旋體形式和所有的幾何異構(gòu)體形式，除非具體指明具體的立體化學(xué)或異構(gòu)體形式。認(rèn)為用來制備本發(fā)明的化合物的所有的方法和這里制備的中間體是本發(fā)明的一部分。
本文使用的術(shù)語″取代的″，意指指定原子上任何一個(gè)或多個(gè)氫原子被選擇的指定基團(tuán)置換，條件是不超過指定原子的正?；蟽r(jià)，并且取代作用產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是酮基(即＝O)時(shí)，則原子上的兩個(gè)氫原子被置換。芳香部分上不存在酮基取代基。當(dāng)說到環(huán)系(例如，碳環(huán)或雜環(huán))被羰基或雙鍵取代時(shí)，是指羰基或雙鍵是環(huán)的一部分(即在環(huán)中)。
本發(fā)明意在包括本發(fā)明化合物中存在的原子的所有的同位素。同位素包括具有相同的原子序數(shù)但是具有不同的質(zhì)量數(shù)的那些原子。只是作為一般實(shí)施例而不是限制性的，氫原子同位素包括氚和氘。碳的同位素包括碳-13和碳-14。
當(dāng)針對一種化合物其任何構(gòu)成或結(jié)構(gòu)式中的任何變量(例如，R1)存在一處以上，其每次出現(xiàn)的定義與另外一處出現(xiàn)的定義相互是獨(dú)立的。因此，例如，如果說一個(gè)基團(tuán)被0-2R1取代，則該基團(tuán)可以任選地被最多兩個(gè)R1基團(tuán)取代，并且每處的R1的選擇獨(dú)立于R1的定義。還有，只有在組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才允許取代基和/或變量的組合。
如果連接一個(gè)取代基的一個(gè)鍵表現(xiàn)出跨越一個(gè)連接環(huán)中的兩個(gè)原子的鍵時(shí)，則這樣的取代基可以與環(huán)上的任何原子鍵合。當(dāng)列出一個(gè)取代基而沒有指明該取代基通過哪一個(gè)原子與給定結(jié)構(gòu)式的化合物的其余部分鍵合，則這樣的取代基可以通過該取代基中任何原子鍵合。只有在組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物的情況下才允許取代基和/或變量的組合。
如本文使用的，″烷基″意旨包括具有具體碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和的脂肪烴基團(tuán)。烷基的例子包括但不限于，甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基和仲戊基?！妍u代烷基″意在包括被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的具有具體碳原子數(shù)的支鏈和直鏈飽和的脂肪烴基團(tuán)(例如-CvFw，其中v＝1-3和w＝1至(2v+1))。鹵代烷基的例子包括但不限于，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，和五氯乙基?！逋檠趸宕硗ㄟ^氧原子橋連接的具有指定碳原子數(shù)目的如上定義的烷基。烷氧基的例子包括但不限于，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基和仲戊氧基?！瀛h(huán)烷基″意在包括飽和的環(huán)基，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，或環(huán)戊基?！彐溝┗逡庠诎ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型和沿著鏈在任何穩(wěn)定點(diǎn)可以存在的一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵的烴鏈，例如乙烯基和丙烯基?！迦不逡庠诎ㄖ辨溁蛑ф湗?gòu)型和沿著鏈在任何穩(wěn)定點(diǎn)可以存在的一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的烴鏈，例如乙炔和丙炔基。
本文使用的″鹵代″或″鹵素″指氟，氯，溴，和碘；并且使用″抗衡離子″來代表小的帶負(fù)電荷的部分，例如氯離子，溴離子，氫氧根，乙酸根，和硫酸根。
如本文使用的，″碳環(huán)″或″碳環(huán)殘基″意指任何穩(wěn)定的3-至7-元單環(huán)或雙環(huán)或7-至13-元雙環(huán)或三環(huán)，其中任何一個(gè)可以是飽和的，部分不飽和的，或芳香的。這樣的碳環(huán)的例子包括但不限于，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，環(huán)辛基，[3.3.0]二環(huán)辛烷，[4.3.0]二環(huán)壬烷，[4.4.0]二環(huán)癸烷，[2.2.2]二環(huán)辛烷，芴基，苯基，萘基，2，3-二氫化茚基，金剛烷基，和四氫萘基。
如本文使用的，術(shù)語″雜環(huán)″或″雜環(huán)系″意指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或二環(huán)或7-至10-元二環(huán)雜環(huán)，其是飽和的，部分不飽和的或不飽和的(芳香的)，并且其由碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，O和S的雜原子組成，并且包括其中任何上面定義的雜環(huán)與苯環(huán)稠合的任何二環(huán)基團(tuán)。任選地，氮和硫雜原子可以被氧化。雜環(huán)可以在任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基連接，產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。如果得到的化合物是穩(wěn)定的，則這里描述的雜環(huán)的碳原子上或氮原子上可以被取代。雜環(huán)中的一個(gè)氮原子可以任選地被季銨化。優(yōu)選的是當(dāng)雜環(huán)中S和O原子總數(shù)超過1時(shí)，則這些雜原子彼此不相互鄰接。優(yōu)選的是雜環(huán)中S和O原子總數(shù)不超過1。如這里使用的，術(shù)語″芳香雜環(huán)系″或″雜芳基″意指穩(wěn)定的5-至7-元單環(huán)或二環(huán)或7-至10-元二環(huán)雜環(huán)芳香環(huán)，其由碳原子和1至4個(gè)獨(dú)立地選自N，O和S的雜原子組成。優(yōu)選的是芳香雜環(huán)中S和O原子總數(shù)不超過1。
雜環(huán)的例子包括但不限于，吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基(benzothiofuranyl)，苯并噻吩基(benzothiophenyl)，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異噁唑基，苯并異噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，carbolinyl，苯并二氫吡喃基，苯并吡喃基，肉啉基，十氫喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氫furo[2，3-b]四氫呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氫吲哚基，吲嗪基，吲哚基，3H-吲哚基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異吲唑基，異二氫吲哚基，異吲哚基，異喹啉基，異噻唑基，異噁唑基，亞甲基二氧苯基，嗎啉基，萘啶基，八氫異喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，phenoxathiinyl，吩噁嗪基，2，3-二氮雜萘基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并噁唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-quinolizinyl，喹喔啉基，奎寧環(huán)基，四氫呋喃基，四氫異喹啉基，四氫喹啉基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，thianthrenyl，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩基，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，和呫噸基。優(yōu)選的雜環(huán)包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡咯烷基，咪唑基吲哚基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，噁唑烷基，苯并三唑基，苯并異噁唑基，羥吲哚基，苯并噁唑啉基，和isatinoyl。還包括例如含有上述雜環(huán)的稠合環(huán)和螺環(huán)化合物。
短語″藥學(xué)可接受的″在本文被用來指在可靠醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合接觸人體和動物組織使用而沒有過度毒性，刺激，過敏反應(yīng)，或者其它問題或并發(fā)癥的那些化合物，材料，組合物，和/或劑型，和合理利益/風(fēng)險(xiǎn)比相稱。
如這里使用的，″藥學(xué)可接受鹽″指公開的化合物的衍生物，其中母體化合物通過制成其酸式鹽或堿式鹽而被修飾。藥學(xué)可接受鹽的例子包括但不限于堿性殘基例如胺的無機(jī)或有機(jī)酸鹽；和酸性殘基例如羧酸的堿或有機(jī)鹽。藥學(xué)可接受鹽包括形成的母體化合物的常規(guī)無毒鹽或季銨鹽，例如從無毒的無機(jī)或有機(jī)酸得到的。例如，這樣的常規(guī)無毒鹽包括從無機(jī)酸例如鹽酸，氫溴酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸衍生的那些鹽；和從例如下面的有機(jī)酸制備的鹽乙酸，丙酸，琥珀酸，乙醇酸，硬脂酸，乳酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，抗壞血酸，撲酸，馬來酸，羥基馬來酸，苯乙酸，谷氨酸，苯甲酸，水楊酸，對氨基苯磺酸，2-乙酰氧基苯甲酸，富馬酸，甲苯磺酸，甲磺酸，乙二磺酸，草酸，和羥乙磺酸。
通過常規(guī)化學(xué)方法從含有堿性部分或酸性部分的母體化合物能合成本發(fā)明的藥學(xué)可接受鹽。一般情況下，通過使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量量的合適的堿或酸在水中或者在有機(jī)溶劑中或者在兩者的混合物中反應(yīng)能制備這樣的鹽；一般情況下，沒有水的介質(zhì)象乙醚，乙酸乙酯，乙醇，異丙醇，或乙腈是優(yōu)選的。在Remington′s Pharmaceutical Sciences，17版，Mack PublishingCompany，Easton，PA.，1985，p.1418中可以找到合適的鹽的目錄，該文獻(xiàn)的公開內(nèi)容被引入本文作為參考。
因?yàn)橐阎绑w藥物增強(qiáng)藥物的各種期望的品質(zhì)(例如，溶解度，生物利用率，制備，等)，本發(fā)明的化合物可以以前體藥物形式給藥。因此，本發(fā)明也要覆蓋目前要求的化合物的前體藥物，送遞這些前體藥物和含有前體藥物的組合物的方法?！迩绑w藥物″意在包括任何共價(jià)鍵合的載體，當(dāng)對哺乳動物受體施用這樣的前體藥物時(shí)，載體在體內(nèi)釋放本發(fā)明的活性母體藥物。通過以這樣的方式修飾化合物中存在的官能團(tuán)來制備本發(fā)明的前體藥物，對母體化合物，或者通過常規(guī)操作或者體內(nèi)，將修飾物分開。前體藥物包括其中羥基，氨基或巰基與任何基團(tuán)鍵合使得當(dāng)對哺乳動物受體施用本發(fā)明的前體藥物時(shí)，它裂解分別產(chǎn)生游離的羥基，游離的氨基，或游離的巰基的本發(fā)明的化合物。前體藥物的例子包括但不限于本發(fā)明的化合物中醇和胺官能團(tuán)的乙酸鹽，甲酸鹽和苯甲酸鹽衍生物。
″穩(wěn)定化合物″和″穩(wěn)定結(jié)構(gòu)″意指足夠強(qiáng)壯以從反應(yīng)混合物分離至有用程度的純度，并且配制成有效治療藥物的化合物。
放射性核素的配位層包括與放射性核素鍵合的所有的配體或基團(tuán)。為了使金屬放射性核素穩(wěn)定，金屬放射性核素一般具有由大于或等于4和小于或等于9的整數(shù)組成的配位數(shù)(供體原子數(shù))；即，有4-9個(gè)與金屬鍵合的原子并且認(rèn)為具有完全的配位層。通過鑒定放射性核素，其氧化態(tài)，和供體原子類型來確定穩(wěn)定的放射性核素絡(luò)合物的必需配位數(shù)。如果螯合劑通過補(bǔ)足其配位層不能提供穩(wěn)定金屬放射性核素所必需的全部原子，則由其它配體的供體原子補(bǔ)足配位層，稱作輔助或共配體(co-ligands)，它也可以是終止的或螯合的。
用于制備放射藥物的診斷試劑盒制備中有用的凍干助劑包括但不限于甘露糖醇，乳糖，山梨糖醇，葡聚糖，F(xiàn)icoll，和聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。
用于制備放射藥物的放射藥物和診斷試劑盒制備中有用的穩(wěn)定助劑包括但不限于抗壞血酸，半胱氨酸，一硫代甘油，亞硫酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，龍膽酸，和肌醇。
用于制備放射藥物的放射藥物和診斷試劑盒制備中有用的增溶助劑包括但不限于乙醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇，聚氧乙烯脫水山梨糖醇一油酸酯，脫水山梨糖醇一油酸酯，聚山梨醇酯，聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。優(yōu)選的增溶助劑是聚乙二醇，和Pluronics。
用于制備放射藥物的放射藥物和診斷試劑盒制備中有用的制菌劑包括但不限于苯甲醇，芐烷銨氯化物，氯丁醇，和對羥基苯甲酸(paraben)甲酯、丙酯或丁酯。
實(shí)用性以1至100mCi/70kg體重的劑量，或者優(yōu)選以5至50mCi的劑量通過靜脈注射施與通常在鹽水溶液中的診斷放射藥物。利用公知的方法進(jìn)行成像。
可以和美國專利No.5,155,215；美國專利No.5,087,440；Margerstadt等Magn.Reson.Med.1986，3，808-812；Runge等.Radiology 1988，166，835-838；和Bousquet等Radiology 1988，166，693-698中描述的其它MRI試劑相似的方式使用本發(fā)明的磁共振成像造影劑。一般情況下，以每公斤體重0.01至1.0毫摩爾的劑量范圍對患者靜脈內(nèi)施用造影劑的無菌水溶液。
對于作為X-射線造影劑的用途，本發(fā)明的組合物一般應(yīng)該具有1mM至5M，優(yōu)選0.1M至2M的重原子濃度。通過靜脈內(nèi)注射的劑量一般范圍是0.5毫摩爾/千克至1.5毫摩爾/千克，優(yōu)選0.8毫摩爾/千克至1.2毫摩爾/千克。利用公知的技術(shù)優(yōu)選計(jì)算機(jī)處理的X射線體層照像術(shù)進(jìn)行成像。
根據(jù)下面例舉的實(shí)施方案的描述，本發(fā)明的其它特征顯現(xiàn)，給出實(shí)施方案是為了舉例說明本發(fā)明而不是為了限制本發(fā)明。
由γ放射同位素構(gòu)成的本發(fā)明的放射藥物用于對動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多成像。
由正電子放射同位素構(gòu)成的本發(fā)明的放射藥物用于對動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多成像。
由選自釓，鏑，鐵，和錳的一種或多種順磁金屬離子構(gòu)成的本發(fā)明的化合物用作動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多的磁共振成像(MRI)的造影劑。
由原子序數(shù)是20或更大的一個(gè)或多個(gè)重原子構(gòu)成的本發(fā)明的化合物用作動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多的X-射線成像的X-射線造影劑。
含有表面活性劑微球體的產(chǎn)生回波的氣體構(gòu)成的本發(fā)明的化合物用作動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多的聲圖描記法的超聲造影劑。
很多反應(yīng)方案能夠被用來使MMP抑制劑，Q，與表面活性劑微球體，X3連接。下面的反應(yīng)方案舉例描述，其中Sf代表形成表面活性劑微球體的表面活性劑部分。
?；磻?yīng)
Y是離去基團(tuán)或活性酯二硫化物偶聯(lián)
磺酰胺偶聯(lián)
還原酰胺化作用
在這些反應(yīng)方案中，取代基Sf和Q也能倒換。
在下面的體外和體內(nèi)分析和模型中測驗(yàn)本發(fā)明的代表性化合物，并且發(fā)現(xiàn)是有活性的。
DiI-AcLDL攝入試驗(yàn)應(yīng)用一種高通量試驗(yàn)(Freeman等Proc.Natl.Sci.USA 1991，88，4931-4935；Lysko等J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，289，1277-1285；PCT專利申請WO 99/07382，WO 00/06147，和WO00/03704)來評價(jià)轉(zhuǎn)染的HEK 293細(xì)胞攝入DiI-AcLDL(1，1′-二-十八基-3，3，3′3′-四甲基靛炭花青高氯酸鹽-標(biāo)記的LDL)為基礎(chǔ)的SA-R拮抗劑結(jié)合活性。對于大多數(shù)試驗(yàn)，使用轉(zhuǎn)染SR-AI的HEK 293細(xì)胞，但是SR-AI和SR-AII兩者具有相同的活性。簡要地說，在96-孔板中在有2mM谷氨酰胺，10％FBS，和0.4mg/mL遺傳霉素的EMEM中以2×104個(gè)細(xì)胞/孔接種HEK 293細(xì)胞。細(xì)胞表明基本上100％附著，并且3天實(shí)現(xiàn)匯合。在含有2mg/mL BSA的無血清EMEM中進(jìn)行試驗(yàn)。在不存在或存在受試SR-A拮抗劑(一式四份測定)下匯合細(xì)胞與DiI-AcLDL(最終濃度，2微克/毫升)在37℃下溫育4小時(shí)。在吸入溶液和Loche′s洗滌緩沖液時(shí)，細(xì)胞分離程度最小，因?yàn)樗鼈兿鄬τ跊]有修飾的293細(xì)胞附著加強(qiáng)。在530nm激發(fā)/590nm發(fā)射下用CytoFluro 2350熒光板讀數(shù)器定量測得結(jié)果。從DiI-AcLDL熒光值(一式四份測定)減去沒有標(biāo)記的細(xì)胞的背景熒光，結(jié)果以不存在SR-A拮抗劑下溫育的細(xì)胞的總DiI熒光百分?jǐn)?shù)表示。
放射性配體分析利用該項(xiàng)分析來測定SR-A拮抗劑阻斷SR-A降解和[125I]AcLDL結(jié)合/內(nèi)在化的效力，并且采用了先前的研究(Goldstein等Proc.Natl.Sci.USA 1979，76，333-337；Goldstein等Methods Enzymol.1983，98，181-190；Lysko等J.Pharmacol.Exp.Ther.1999，289，1277-1285；PCT專利申請WO 99/07382，WO 00/06147，和WO00/03704)。簡要地說，在24-孔培養(yǎng)皿中在有2mM谷氨酰胺，10％FBS，和0.4mg/mL遺傳霉素的EMEM中以2×105細(xì)胞/毫升/孔接種SR-AI或SR-AII轉(zhuǎn)染的HEK 293細(xì)胞。2-3天之后，用含有2mg/mLBSA和5微克/毫升[125I]AcLDL(碘化的乙?；牡兔芏戎鞍?和細(xì)胞的無血清培養(yǎng)基500微升更換培養(yǎng)基，細(xì)胞表明基本上100％附著，并且3天實(shí)現(xiàn)匯合。在含有2mg/mL BSA的無血清EMEM中進(jìn)行試驗(yàn)。細(xì)胞在37℃下溫育5小時(shí)。配體降解合適時(shí)間之后，細(xì)胞移至4℃室內(nèi)。將上清液移至三氯乙酸中，并且將混合物離心。用氯仿萃取上清液分離[125I]一碘代酪氨酸，[125I]AcLDL的降解產(chǎn)物，計(jì)數(shù)各部分以測定降解活性。以相同的方式溫育和處理含有相同量配體但是不合有細(xì)胞的空白塑料孔來測定背景配體降解，從總量中減去。用100微克/毫升poly I溫育測定非特異性結(jié)合。為了測定細(xì)胞關(guān)聯(lián)配體，洗滌細(xì)胞單層并且在4℃下與含有150mM NaCl，50mMTris-HCl，和2mg/mL BSA，pH7.4的冰冷卻緩沖液A溫育，排除非特異性結(jié)合的量。用1mL將細(xì)胞快速洗滌三次，每次在1mL沒有BSA的緩沖液A中溫育10分鐘，溫育兩次。吸出所有的洗滌緩沖液之后，細(xì)胞溶解于0.1N NaOH，并且移至計(jì)數(shù)瓶中，用于結(jié)合/攝入測定和后面的蛋白質(zhì)測定(Piece BCA分析)。本發(fā)明活性物質(zhì)在降解測試中給出＜50μM的IC50值，在結(jié)合/攝入測定中給出＜100mM的值。一般情況下，在每一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中對于每一個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)進(jìn)行一式三份測定，n等于進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)的數(shù)目。
對實(shí)驗(yàn)性動脈粥樣硬化成像的兔模型該項(xiàng)研究包括使用雄性新西蘭白兔，3-4kg，對照喂以正常兔食，或者喂以加有1.5％膽固醇的飼料(Bio-Serv，Inc.，F(xiàn)rechtown，N.J.)飼養(yǎng)3個(gè)月。高脂血食物喂養(yǎng)1星期之后，通過改進(jìn)的Baumgartener技術(shù)(Baumgartener，H.R.Z.Gesamte Exp.Med.1963，137，227-249；Narula等Circulation 1995，92，474-484；Narula等J.Nucl.Cardiol.1996，3，231-241；Elmaleh等Proc.Natl.Sci.USA 1998，95，691-695)將腹部主動脈從內(nèi)皮中剝離。簡要地說，用氯胺酮和甲苯噻嗪的混合物(100mg/mL，10∶1 v∶/v；1.5-2.5mL/sc)麻醉每一只動物，并且分離右股動脈。通過動脈切開術(shù)插入4F Fogarty栓子切除術(shù)導(dǎo)管并且在熒光鏡指導(dǎo)下探進(jìn)到隔膜水平。使用放射照像對照介質(zhì)(Conray，Mallinckrodt)使得導(dǎo)管膨脹至氣球膨脹壓力以上3psi的壓力，順著腹部主動脈用膨脹導(dǎo)管造出三條通道。然后結(jié)扎主動脈，并且閉合傷口。使動物從麻醉中恢復(fù)過來，然后返回它們的籠子。讓動物又繼續(xù)消費(fèi)高脂血食物11周。
消費(fèi)高脂血食物3個(gè)月之后，用大約0.5mCi的放射藥物對緣耳靜脈注射，對動物進(jìn)行成像研究。動物位于照相機(jī)頂部，這樣對動物的前部或后部成像。連續(xù)5分鐘動態(tài)成像需要2小時(shí)，使用256×256矩和2x變焦攝影。已知源被放在成像區(qū)中(20-90μCi)來評價(jià)感興趣的(ROI)攝入?yún)^(qū)。注射之后還需要24小時(shí)成像以測定主動脈中化合物的滯留。研究完成之后，通過手動限制主動脈區(qū)作為感興趣的目標(biāo)區(qū)(ROI)和周圍區(qū)域中的背景位點(diǎn)來評測成像。通過在記錄的區(qū)域取得總量級分用于ROI/源并且乘以已知的μCi來測定攝入量。成像之后，解剖動物檢查適當(dāng)器官的生物學(xué)分布或放射自顯影。
該模型也可以用來評定由正電子發(fā)射同位素構(gòu)成的本發(fā)明的放射藥物的效力。以合適的量施用放射藥物，并且非侵入性地或者通過PET成像或者通過主動脈切除并且通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)計(jì)數(shù)存在的放射性的量，能定量測定主動脈中的攝入量。
該模型也可以用來評價(jià)作為MRI造影劑的順磁金屬構(gòu)成的本發(fā)明的化合物。施用合適量的順磁化合物之后，可將所有的動物放置在可商購的磁共振成像儀中對主動脈成像。通過與沒有施用造影劑的動物獲得的成像相比較容易看到造影劑的效力。
該模型還可以用來評價(jià)作為X-射線造影劑的重原子構(gòu)成的本發(fā)明的化合物。施用合適量的X-射線吸收化合物之后，可將所有的動物放置在可商購的X-射線成像儀中對主動脈成像。通過與沒有施用造影劑的動物獲得的成像相比較可容易看到造影劑的效力。
該模型還可以用來評價(jià)作為超聲造影劑的含有表面活性劑微球體的產(chǎn)生回聲的氣體構(gòu)成的本發(fā)明的化合物。施用合適量的產(chǎn)生回聲的化合物之后，可以使用接近主動脈的超聲探針對動物體內(nèi)的腫瘤成像。通過與沒有施用造影劑的動物獲得的成像相比較容易看到造影劑的效力。
所有的出版物，專利，和專利文獻(xiàn)在此引入本文作為參考，好象分別引作參考一樣。本發(fā)明已參照各具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案和技術(shù)進(jìn)行了描述。但是，應(yīng)該理解在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)可以進(jìn)行很多改變和修飾。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物M-Ch-Ln-(BM)n(I)其中M是選自下面的放射性核素99mTc，117mSn，111In，97Ru，67Ga，68Ga，89Zr，177Lu，47Sc，105Rh，188Re，60Cu，62Cu，64Cu和67Cu，或者原子序數(shù)21-29，42-44，或58-70的順磁金屬離子，或者原子序數(shù)21-31，39-49，50，56-80，82，83，90的重金屬離子；Ch是具有選自下面的結(jié)構(gòu)式的金屬螯合劑 和 其中A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在各種情況下獨(dú)立地選自NR19，NR19R20，S，SH，O，OH，PR19，PR19R20，P(O)R21R22，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；E是一個(gè)直接的鍵，CH，或者在各種情況下獨(dú)立地選自下面的間隔基團(tuán)0-3 R23取代的(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的芳基，0-3 R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3 R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3 R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R19和R20各自獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，氫，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的芳基，0-3 R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3 R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3 R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系，和一個(gè)電子，前提是當(dāng)R19或R20中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子；R21和R22各自獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，-OH，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的芳基，0-3 R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3 R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3 R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R23在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R24，-C(＝O)R24，-C(＝O)N(R24)2，-CHO，-CH2OR24，-OC(＝O)R24，-OC(＝O)OR24a，-OR24，-OC(＝O)N(R24)2，-NR25C(＝O)R24，-NR25C(＝O)OR24a，-NR25C(＝O)N(R24)2，-NR25SO2N(R24)2，-NR25SO2R24a，-SO3H，-SO2R24a，-SR24，-S(＝O)R24a，-SO2N(R24)2，-N(R24)2，-NHC(＝S)NHR24，＝NOR24，NO2，-C(＝O)NHOR24，-C(＝O)NHNR24R24a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，(C1-C5)烷基，(C2-C4)鏈烯基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基甲基，(C2-C6)烷氧基烷基，0-2 R24取代的芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R24，R24a，和R25在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，H，(C1-C6)烷基，苯基，芐基，(C1-C6)烷氧基，鹵化物，硝基，氰基，和三氟甲基；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W)h′)x′其中，W在各種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR15C(＝O)，C(＝O)NR15，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自0-3 R16取代的芳基，0-3 R16取代的(C3-C10)環(huán)烷基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R16取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R13，R13a，R14，R14a，和R15在各種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，0-3 R16取代的(C1-C5)烷基，0-3 R16取代的芳基，0-3 R16取代的芐基，和0-3 R16取代的(C1-C5)烷氧基，NHC(＝O)R17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)NHR17，NHR17，R17，和對于Ch的一個(gè)直接的鍵；R16在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ch的一個(gè)直接的鍵，COOR17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)R17，OH，NHR17，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，0-3R17取代的芳基，0-1R18取代的(C1-C5)烷基，0-1 R18取代的(C1-C5)烷氧基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R17取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R17在各種情況下獨(dú)立地選自H，0-1 R18取代的烷基，0-1 R18取代的芳基，含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-1 R18取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-1 R18取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-1R18取代的聚亞烷基二醇，0-1R18取代的碳水化合物，0-1 R18取代的環(huán)糊精，0-1R18取代的氨基酸，0-1R18取代的聚羧基烷基，0-1R18取代的聚氮雜烷基，0-1 R18取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成，3，6-O-二硫代-B-D-吡喃半乳糖基，雙(膦?；谆?甘氨酸，和一個(gè)對Ch的直接的鍵；R18是對Ch的一個(gè)直接的鍵；k選自0，1，和2；h選自0，1，和2；h′選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s″選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x選自0，1，2，3，4，和5；x′選自0，1，2，3，4，和5；n是1至10的整數(shù)；BM是一種下式的SR-A拮抗劑 或 其中R1獨(dú)立地選自H，R1-苯甲酰氨基，R1-芐基醚，R1-芐基氨基，氨基，氟代烷基，鹵素，氰基，硝基，芳基氧基，鹵代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表與它取代的六元芳基環(huán)形成萘部分的稠合的環(huán)；R2是對Ln的一個(gè)直接的鍵；和m是1至4的整數(shù)；或者其藥學(xué)可接受鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Ch是 其中，A1選自O(shè)H，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；A2，A4，和A6各自是N；A3，A5，和A8各自是OH；A7是對Ln的一個(gè)直接的鍵或者對Ln的NH-鍵；E是0-1 R23取代的C2烷基；和R23是＝O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Ch是 其中，A1選自O(shè)H，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；A2，A3，和A4各自是N；A5，A6，和A8各自是OH；A7是對Ln的一個(gè)直接的鍵；E是0-1 R23取代的C2烷基；和R23是＝O。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中Ch是 其中，A1是NH2；E是一個(gè)直接的鍵；A2是NHR19；R19是R23取代的雜環(huán)，雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R23選自對Ln的一個(gè)直接的鍵，C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；R24是對Ln的一個(gè)直接的鍵；R30選自-CO2R31，-OR31，-SO3H，和-N(R31)2；和R31在各種情況下獨(dú)立地選自氫和甲基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Ch選自DTPA，DOTA，TETA，TRITA，HETA，DOTA-NHS，TETA-NHS，DOTA(Gly)3-L-(對-異硫氰酸根合)-Phe-酰胺，和DO3A。
6.式(I)的化合物M-Ch-Ln-(BM)n(I)其中M是選自下面的放射性核素99mTc，117mSn，111In，97Ru，67Ga，68Ga，89Zr，177Lu，47Sc，105Rh，188Re，60Cu，62Cu，64Cu和67Gu，或者原子序數(shù)21-29，42-44，或58-70的順磁金屬離子，或者原子序數(shù)21-31，39-49，50，56-80，82，83，90的重金屬離子；Ch是具有選自下面的結(jié)構(gòu)式的金屬螯合劑 和 其中A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7，和A8在各種情況下獨(dú)立地選自NR19，NR19R20，S，SH，O，OH，PR19，PR19R20，P(O)R21R22，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；E是一個(gè)直接的鍵，CH，或者在各種情況下獨(dú)立地選自下面的間隔基團(tuán)0-3 R23取代的(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的芳基，0-3 R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3 R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3 R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R19和R20各自獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，氫，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的芳基，0-3 R23取代的(C1-C10)環(huán)烷基，0-3 R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3 R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R23代的5-10元雜環(huán)環(huán)系，和一個(gè)電子，前提是當(dāng)R19或R20中的一個(gè)是一個(gè)電子時(shí)，另一個(gè)也是一個(gè)電子；R21和R22各自獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，-OH，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的芳基，0-3 R23取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-3 R23取代的雜環(huán)-(C1-C10)烷基，其中雜環(huán)基團(tuán)是含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-3 R23取代的(C6-C10)芳基-(C1-C10)烷基，0-3 R23取代的(C1-C10)烷基-(C6-C10)芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R23取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R23在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R24，-C(＝O)R24，-C(＝O)N(R24)2，-CHO，-CH2OR24，-OC(＝O)R24，-OC(＝O)OR24a，-OR24，-OC(＝O)N(R24)2，-NR25C(＝O)R24，-NR25C(＝O)OR24a，-NR25C(＝O)N(R24)2，-NR25SO2N(R24)2，-NR25SO2R24a，-SO3H，-SO2R24a，-SR24，-S(＝O)R24a，-SO2N(R24)2，-N(R24)2，-NHC(＝S)NHR24，＝NOR24，NO2，-C(＝O)NHOR24，-C(＝O)NHNR24R24a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基，(C1-C5)烷基，(C2-C4)鏈烯基，(C3-C6)環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基甲基，(C2-C6)烷氧基烷基，0-2 R24取代的芳基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R24，R24a，和R25在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ln的一個(gè)直接的鍵，H，(C1-C6)烷基，苯基，芐基，(C1-C10)烷氧基，鹵化物，硝基，氰基，和三氟甲基；Ln是具有下式的連接基團(tuán)((W)h-(CR13R14)g)x-(Z)k-((CR13aR14a)g′-(W)h′)x′；其中，W在各種情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR15C(＝O)，C(＝O)NR15，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各種情況下獨(dú)立地是氨基酸；Z選自0-3 R16取代的芳基，0-3 R16取代的(C3-C10)環(huán)烷基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R16取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R13，R13a，R14，R14a，和R15在各種情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，0-3 R16取代的(C1-C5)烷基，0-3 R16取代的芳基，0-3 R16取代的芐基，和0-3 R16取代的(C1-C5)烷氧基，NHC(＝O)R17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)NHR17，NHR17，R17，和對于Ch的一個(gè)直接的鍵；R16在各種情況下獨(dú)立地選自對于Ch的一個(gè)直接的鍵，COOR17，C(＝O)NHR17，NHC(＝O)R17，OH，NHR17，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，0-3R17取代的芳基，0-1R18取代的(C1-C5)烷基，0-1R18取代的(C1-C5)烷氧基，和含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-3 R17取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系；R17在各種情況下獨(dú)立地選自H，0-1 R18取代的烷基，0-1 R18取代的芳基，含有1-4個(gè)獨(dú)立地選自N，S，和O的雜原子并且被0-1 R18取代的5-10元雜環(huán)環(huán)系，0-1 R18取代的(C3-C10)環(huán)烷基，0-1 R18取代的聚亞烷基二醇，0-1R18取代的碳水化合物，0-1 R18取代的環(huán)糊精，0-1 R18取代的氨基酸，0-1 R18取代的聚羧基烷基，0-1 R18取代的聚氮雜烷基，0-1 R18取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成，3，6-O-二硫代-B-D-吡喃半乳糖基，雙(膦?；谆?甘氨酸，和一個(gè)對Ch的直接的鍵；R18是對Ch的一個(gè)直接的鍵；k選自0，1，和2；h選自0，1，和2；h′選自0，1，和2；g選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；g′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；s″選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；t′選自0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，和10；x選自0，1，2，3，4，和5；x′選自0，1，2，3，4，和5；n是1至10的整數(shù)；BM是一種下式的SR-A拮抗劑 其中R1獨(dú)立地選自H，R1-苯甲酰氨基，R1-芐基醚，R1-芐基氨基，氨基，氟代烷基，鹵素，氰基，硝基，芳基氧基，鹵代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表與它取代的六元芳基環(huán)形成萘部分的稠合的環(huán)；R2是對Ln的一個(gè)直接的鍵；m是1至4的整數(shù)；M′是選自Fe(III)，Os(III)，Co(III)，Ni(II)，或Cu(II)的金屬離子；M″是選自V＝O，Mo＝O，或Re＝O的含有金屬的部分；和L是一種共配體，選自三烷基膦，三芳基膦，三芳基烷基膦，吡啶環(huán)上有合適的取代基的吡啶或吡啶類似物；或者其藥學(xué)可接受鹽。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中Ch是 其中，A1選自O(shè)H，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；A2，A4，和A6各自是N；A3，A5，和A8各自是OH；A7是對Ln的一個(gè)直接的鍵或者對Ln的NH-鍵；E是0-1 R23取代的C2烷基；和R23是＝O。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中Ch是 其中，A1選自O(shè)H，和對Ln的一個(gè)直接的鍵；A2，A3，和A4各自是N；A5，A6，和A8各自是OH；A7是對Ln的一個(gè)直接的鍵；E是0-1 R23取代的C2烷基；和R23是＝O。
9.權(quán)利要求6的化合物，其中Ch是 其中，A1是NH2；E是一個(gè)直接的鍵；A2是NHR19；R19是R23取代的雜環(huán)，雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R23選自對Ln的一個(gè)直接的鍵，C(＝O)NHR24和C(＝O)R24；R24是對Ln的一個(gè)直接的鍵；R30選自-CO2R31，-OR31，-SO3H，和-N(R31)2；和R31在各種情況下獨(dú)立地選自氫和甲基。
10.權(quán)利要求6的化合物，其中Ch選自DTPA，DOTA，TETA，TRITA，HETA，DOTA-NHS，TETA-NHS，DOTA(Gly)3-L-(對-異硫氰酸根合)-Phe-酰胺，和DO3A。
11.下式的化合物 或 其中M是選自下面的放射性核素60Cu，62Cu，64Cu和67Cu，M’是99mTc，或188Re；R1獨(dú)立地選自H，R1-苯甲酰氨基，R1-芐基醚，R1-芐基氨基，氨基，氟代烷基，鹵素，氰基，硝基，芳基氧基，鹵代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R1代表與它取代的六元芳基環(huán)形成萘部分的稠合的環(huán)；R2獨(dú)立地選自H，氟代烷基，鹵素，芳基氧基，鹵代芳基，芳基，烷氧基，和1，2-苯并；或者R2代表與它取代的六元芳基環(huán)形成萘部分的稠合的環(huán)；m是1至4的整數(shù)；和L是一種共配體，選自三烷基膦，三芳基膦，三芳基烷基膦，吡啶環(huán)上有合適的取代基的吡啶或吡啶類似物；或者其藥學(xué)可接受鹽。
12.一種對患者診斷心血管疾病的方法，包括對需要這樣的診斷的患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物，并且檢測該化合物的存在。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。
14.一種監(jiān)測患者心血管疾病的方法，包括對需要這樣的監(jiān)測的患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物，并且檢測該化合物的存在。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。
16.一種監(jiān)測患者動脈粥樣硬化損害進(jìn)程的方法，包括對需要這樣的監(jiān)測的患者施用有效量的權(quán)利要求1的化合物，并且檢測該化合物的存在。
17.一種檢測易病變性斑塊的方法，包括對需要這樣的檢測的患者施用權(quán)利要求1的化合物，并且檢測該化合物的存在。
18.權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)的方法，其中檢測包括磁共振成像。
19.權(quán)利要求12-17任一項(xiàng)的方法，其中檢測包括X-射線成像。
20.一種診斷患者心血管疾病的方法，包括對需要這樣的診斷的患者施用有效量的權(quán)利要求6的化合物，并且檢測該化合物的存在。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。
22.一種監(jiān)測患者心血管疾病的方法，包括對需要這樣的監(jiān)測的患者施用有效量的權(quán)利要求6的化合物，并且檢測該化合物的存在。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多。
24.一種監(jiān)測患者動脈粥樣硬化損害進(jìn)程的方法，包括對需要這樣的監(jiān)測的患者施用有效量的權(quán)利要求6的化合物，并且檢測該化合物的存在。
25.一種檢測易病變性斑塊的方法，包括對需要這樣的檢測的患者施用權(quán)利要求6的化合物，并且檢測該化合物的存在。
26.權(quán)利要求20-25任一項(xiàng)的方法，其中檢測包括磁共振成像。
27.權(quán)利要求20-25任一項(xiàng)的方法，其中檢測包括X-射線成像。
28.一種對患者放射性成像的方法，包括對需要這樣的放射線成像的患者施用權(quán)利要求11的化合物，并且檢測該化合物的存在。
29.一種藥物組合物，它含有預(yù)定量的權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
30.權(quán)利要求29的藥物組合物，進(jìn)一步含有有效量的穩(wěn)定劑。
31.權(quán)利要求30的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自抗壞血酸，苯甲醇，龍膽酸或者其金屬鹽，對-氨基苯甲酸或者其鹽，半胱胺，5-氨基-2-羥基苯甲酸或者其金屬鹽，煙酸或者其金屬鹽，煙酰胺，多羥基化芳香化合物，芳香胺，和羥基化芳香胺。
32.一種藥物組合物，它含有預(yù)定量的權(quán)利要求6的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
33.權(quán)利要求32的藥物組合物，進(jìn)一步含有有效量的穩(wěn)定劑。
34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自抗壞血酸，苯甲醇，龍膽酸或者其金屬鹽，對-氨基苯甲酸或者其鹽，半胱胺，5-氨基-2-羥基苯甲酸或者其金屬鹽，煙酸或者其金屬鹽，煙酰胺，多羥基化芳香化合物，芳香胺，和羥基化芳香胺。
35.一種藥物組合物，它含有預(yù)定量的權(quán)利要求11的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
36.權(quán)利要求35的藥物組合物，進(jìn)一步含有有效量的穩(wěn)定劑。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中穩(wěn)定劑選自抗壞血酸，苯甲醇，龍膽酸或者其金屬鹽，對-氨基苯甲酸或者其鹽，半胱胺，5-氨基-2-羥基苯甲酸或者其金屬鹽，煙酸或者其金屬鹽，煙酰胺，多羥基化芳香化合物，芳香胺，和羥基化芳香胺。
38.一種包括密封小瓶的試劑盒，小瓶含有預(yù)定量的權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
39.權(quán)利要求38的試劑盒，進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。
40.一種包括密封小瓶的試劑盒，小瓶含有預(yù)定量的權(quán)利要求6的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
41.權(quán)利要求40的試劑盒，進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。
42.一種包括密封小瓶的試劑盒，小瓶含有預(yù)定量的權(quán)利要求11的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽；和藥學(xué)可接受載體或稀釋劑。
43.權(quán)利要求42的試劑盒，進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。
44.一種試劑盒，包括(a)含有預(yù)定量的權(quán)利要求1的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽的第一個(gè)小瓶；和(b)含有藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的第二個(gè)小瓶。
45.權(quán)利要求44的試劑盒，進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。
46.一種試劑盒，包括(a)含有預(yù)定量的權(quán)利要求6的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽的第一個(gè)小瓶；和(b)含有藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的第二個(gè)小瓶。
47.權(quán)利要求46的試劑盒，進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。
48.一種試劑盒，包括(a)含有預(yù)定量的權(quán)利要求11的化合物，或者其藥學(xué)可接受鹽的第一個(gè)小瓶；和(b)含有藥學(xué)可接受載體或稀釋劑的第二個(gè)小瓶。
49.權(quán)利要求48的試劑盒，進(jìn)一步含有至少一種還原劑，填充劑，和弱轉(zhuǎn)移配體。
全文摘要
本發(fā)明提供用于包括但不限于動脈粥樣硬化，易病變性斑塊，冠狀動脈病，腎病，血栓形成，由于凝塊的暫時(shí)性局部缺血，中風(fēng)，心肌梗塞，器官移植，器官衰竭和血膽固醇過多的各種心血管疾病的診斷和監(jiān)測的可檢測標(biāo)記的巨噬細(xì)胞清除劑受體拮抗劑。
文檔編號A61K49/00GK1622832SQ02808770
公開日2005年6月1日 申請日期2002年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月23日
發(fā)明者D·S·愛德華茲, S·劉 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布藥品公司