專利名稱：用于預(yù)防或治療焦慮癥的氨基甲酸酯化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用氨基甲酸酯化合物預(yù)防或治療焦慮癥的方法。更具體地講，本發(fā)明涉及使用鹵化的2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物預(yù)防或治療焦慮癥的方法。
背景技術(shù)：
焦慮癥是一種在整個(gè)人群中最常見的精神疾病，是對(duì)不真實(shí)的或想象的危險(xiǎn)的精神生理反應(yīng)所構(gòu)成的一組情緒狀態(tài)，而不是由于身體病癥、濫用藥物或其它精神病癥所導(dǎo)致(Anxiety Overview，MarketResearch Reports，2001；Briley M和Moret C，Present and FutureAnxiolytics，Drugs，2000，3(7)，695-699；Stein MB，Neurobiologicalperspectives on social phobiaFrom affiliation to zoology，Biol.Psychiatry，1998，44(12)，1277-1285；Newbum G，Psychiatric disordersassociated with traumatic brain injury。Optimal treatment，CNS Drugs，1998，9(6)，441-456；Lidberg L等，Suicide attempts and impulse controldisorder are related to low cerebrospinal fluid 5-HIAA in mentallydisordered violent offenders，Acta Psychiatr.Scand.，2000，101(5)，395-402；Van Ameringen M等，Drugs in development for social anxietydisordermore to social anxiety than meets the SSRI，Expert Opin.INvest.Drugs，2000，9(10)，2215-2231；Zhuang X等，Altered emotional statesin knockout mice lacking 5-HT1A or 5-HT1B receptors，Neuropsychopharmacology，1999，21(2S)，52S-60S)。
焦慮癥包括但不限于廣泛性焦慮癥、恐慌癥(包括伴有或不伴有廣場(chǎng)恐懼癥的恐慌癥、預(yù)測(cè)性焦慮、反復(fù)睡眠驚恐發(fā)作(非惡夢(mèng))以及感覺大難臨頭(即警示反應(yīng))而伴有痛苦癥狀(例如呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、心悸、頭痛、頭暈、感覺異常、窒息、窒息感、惡心和胃脹))、沖動(dòng)控制障礙(例如強(qiáng)迫癥(OCD)、食欲過(guò)盛、發(fā)作性失控、拔毛發(fā)癖、強(qiáng)迫性賭博和偷竊狂)、恐懼癥(伴有非認(rèn)知能力受損的情感轉(zhuǎn)移的恐懼癥(社交恐懼癥和回避型人格異常(既包括全面社交恐懼癥又包括特殊社交恐懼癥)、單純恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼癥、恐蜂癥、對(duì)流恐懼癥(tropophobia)、閃電恐懼癥(astrapophobia)、十三恐懼癥、粘滑恐懼癥(blennophobia)、海洋恐懼癥、幽閉恐懼癥、蝴蝶恐懼癥(spheksophobia)、恐犬癥、陰影恐懼癥(sciophobia)、決策恐懼癥、恐電癥(eletrophobia)、學(xué)?？謶职Y(scholionophobia)、孤獨(dú)恐懼癥、火焰恐懼癥、結(jié)婚恐懼癥、窒息恐懼癥(pnigerophobia)、恐蛇癥、疼痛恐懼癥、黑夜恐懼癥、擁擠恐懼癥、音樂恐懼癥、恐雷癥(keraunophobia)、嘲笑恐懼癥(katagelophobia)、失敗恐懼癥、恐水癥、女性恐懼癥、恐貓癥、過(guò)橋恐懼癥、恐高癥或飛塵恐懼癥))、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)、解體性精神障礙(包括健忘癥、夢(mèng)游癥、解體性身份識(shí)別障礙或人格解體)、手術(shù)前焦慮狀態(tài)、手術(shù)后焦慮狀態(tài)或其它醫(yī)療或精神病治療引起的焦慮狀態(tài)(包括但不限于創(chuàng)傷性腦損傷、慢性疼痛或其它慢性疾病引起的焦慮)。
OCD是一種最常見的精神病，在美國(guó)人口中發(fā)生率為2-3％。在OCD患者上，非理性想法或沖動(dòng)持續(xù)強(qiáng)加于意識(shí)，伴有強(qiáng)迫觀念(不斷重復(fù)思考)和強(qiáng)迫動(dòng)作(重復(fù)動(dòng)作)。由于OCD特別涉及血清素系統(tǒng)功能紊亂，傳統(tǒng)的藥理學(xué)介入已包括SSRIs(選擇性血清素再攝取抑制劑)、氯丙咪嗪、MAOIs(單胺氧化酶抑制劑)和氯硝西泮。以用于抑郁癥的相同劑量使用血清素類藥物，大約60％OCD患者對(duì)其有反應(yīng)，例如舍曲林、帕羅西汀、氟伏沙明和丁螺環(huán)酮。此外，有臨床證據(jù)表明癲癇癥和OCD是相互關(guān)聯(lián)的疾病，這是基于它們都存在異常的神經(jīng)元點(diǎn)燃，并且兩種病癥可以用具有廣譜活性的抗驚厥藥調(diào)節(jié)。舉例來(lái)講，經(jīng)過(guò)抗驚厥藥(例如酰胺咪嗪和加巴噴丁)治療后，OCD患者、甚至頑固性O(shè)CD患者表現(xiàn)出臨床上的改善(Iwata Y等，Carbamazepine augmentation of clomipramine in the treatment ofrefractory obsessive-compulsive disorder[letter]，J.Clinical Psychiatry，2000，61(7)，528-529；Hollander E，Managing aggressive behavior inpatients with obsessive-compulsive disorder and borderline personalitydisorder，J.Clinical Psychiatry，1999，60(Suppl)，1538-1544；Cora-Locatelli G等，Gabapentin augmentation for Fluoxetine-treated patientswith obsessive-compulsive disorder[letter]，J.Clinical Psychiatry，1998，59(9)，480-481；Koopowitz LF和Berk M，Response of obsessivecompulsive disorder to carbamazepine in two patients with comorbidepilepsy，Annals of Clinical Psychiatry，1997，9(3)，171-173)。
根據(jù)最新的全國(guó)共病癥研究(National Comorbidity Study)(Anxiety Overview，Market Research Reports，2001)，社交恐懼癥(包括全面及特殊社交恐懼癥)患者占總?cè)丝诘?3.3％，社交恐懼癥是最多的一種焦慮癥，也最被人們誤解。如果對(duì)其不進(jìn)行治療，社交恐懼癥將發(fā)展成嚴(yán)重的病態(tài)并喪失工作能力，導(dǎo)致社交能力和職業(yè)能力終生損害。在全面社交恐懼癥中，所有社交情況下的耐受力極差，而特殊社交恐懼癥包括表現(xiàn)焦慮或詳細(xì)描述的恐懼癥。盡管對(duì)社交恐懼癥的首選介入方式是周圍環(huán)境介入方式，但是已經(jīng)證明藥物介入也能有效治療社交恐懼癥。MAOIs可以有效用于治療社交恐懼癥，但是還不清楚其作用到底是由于藥物對(duì)社交恐懼癥的原發(fā)作用還是通過(guò)改善注意力使得有更好應(yīng)對(duì)反應(yīng)。人們相信中樞血清素調(diào)節(jié)障礙和多巴胺功能異常與社交恐懼癥有關(guān)(Stein MB，Neurobiologicalperspectives on social phobiaFrom affiliation to zoology，Biol.Psychiatry，1998，44(12)，1277-1285)。目前市場(chǎng)上銷售的藥物(例如氯硝西泮和安定)能夠緩解癥狀，但是也有苯并二氮雜卓類藥物的副作用特征(即鎮(zhèn)靜與認(rèn)知及精神運(yùn)動(dòng)能力損害)。然而，已經(jīng)對(duì)抗驚厥藥治療社交恐懼癥進(jìn)行了評(píng)價(jià)并且取得了良好的臨床效果(Jefferson JW，Benzodiazepines and anticonvulsants for social phobia(social anxiety disorder)，J.Clin.Psychiatry，2001，62(Suppl.1)，50-53；Connor KM等，Social phobiaissues in assessment andmanagement，Epilepsia，1999，40(Suppl 6)，S60-65，論述部分S73-74)。
創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)定義為存在由嚴(yán)重壓力事件引發(fā)的一系列精神病癥狀，其特征為“反復(fù)體驗(yàn)”創(chuàng)傷性事件(例如軍事對(duì)抗、強(qiáng)奸、兒時(shí)被虐待、嚴(yán)重?zé)齻约澳繐敉樽詺?，伴隨反應(yīng)能力降低以及回避與創(chuàng)傷有關(guān)的現(xiàn)有事件。所述精神病癥狀有3種核心癥狀群侵?jǐn)_思想(即“反復(fù)體驗(yàn)”事件、重現(xiàn)、惡夢(mèng)等)、回避行為和過(guò)度反應(yīng)。以上部分核心癥狀在臨床上與癲癇癥的感覺癥狀不能區(qū)別或高度類似。
急性心理應(yīng)激是PTSD的假設(shè)直接原因，導(dǎo)致生理上過(guò)度反應(yīng)(驚愕反應(yīng)、侵?jǐn)_思想、幻想、過(guò)度擴(kuò)張聯(lián)想、睡眠障礙、惡夢(mèng)、夢(mèng)見突發(fā)事件、易沖動(dòng)、注意力難于集中以及過(guò)度警覺)。
臨床證據(jù)支持PTSD的重現(xiàn)是一種異常神經(jīng)元點(diǎn)燃伴隨對(duì)動(dòng)態(tài)緊張事件表達(dá)的結(jié)合體(Brodsky L，Post traumatic stress disorderaneclectic Approach，International Journal of Psychosomatics，1990，37(1-4)，89-95)。
具有廣譜活性的抗驚厥藥很有可能是通過(guò)調(diào)節(jié)異常神經(jīng)元放電模式從而降低癲癇發(fā)作以及PTSD癥狀的次數(shù)和強(qiáng)度(Brodsky L，Posttraumatic stress disorderan eclectic Approach，International Journal ofPsychosomatics，1990，37(1-4)，89-95)?；谶@種與在覺醒和記憶中的創(chuàng)傷相關(guān)性變更有關(guān)的獨(dú)特病理生理學(xué)，由于抗驚厥藥的抗點(diǎn)燃/抗敏化作用以及神經(jīng)穩(wěn)定特性，預(yù)期這類藥可有效用于治療PTSD(Adamec R和Shallow T，Effects of baseline anxiety on response tokindling of the right medial amygdala，Physiol.Behav.，2000，70(1/2)，67-80；Friedman MJ，What might the psychobiology of posttraumaticstress disorder teach us about future approaches to pharmacotherapy？J.Clin.Psychiatry，2000，61(Suppl.7)，44-51；Stam R等，Long-lastingstress sensitisation，Eur.J.Pharmacol.，2000，405(1-3)，217-224；Southwick SM，Role of norepinephrine in the pathophysiology andtreatment of posttraumatic stress disorder，Biol.Psychiatry，1999，46(9)，1192-1204)。
事實(shí)上，已經(jīng)證實(shí)幾種抗驚厥藥例如酰胺咪嗪、2-丙基戊酸鈉和拉莫三嗪都可有效用于PTSD(Hertzberg MA，A preliminary study oflamotrigine for the treatment of posttraumatic stress disorder，BiologicalPsychiatry，1999，45(9)，1226-9；Davidson JR，Biological therapies forposttraumatic stress disorderan overview，J.Clinical Psychiatry，1997，58(Suppl)，929-32；Friedman MJ，Drug treatment for PTSDAnswersand questions，Annals of the New york Academy of Sciences，1997(6月21日)，821359-71；Ford N，The use ofAnticonvulsants in posttraumaticstress disordercase study and overview，J.Traumatic Stress，1996，9(4)，857-63；Sutherland SM和Davidson JR，Pharmacotherapy forpost-traumatic stress disorder，Psychiatric Clinics of North America，1994，17(2)，409-23；Keck PE Jr.，Valproate and carbamazepine in thetreatment of panic and posttraumatic stress disorders，withdrawal states，and behavioral dyscontrol syndromes，J.of ClinicalPsychopharmacology，1992，12(1 Suppl)，36S-41S)。
臨床證據(jù)進(jìn)一步支持若干種抗驚厥藥(例如酰胺咪嗪、雙丙戊酸鈉、加巴噴丁、拉莫三嗪、托吡酯和氨己烯酸)可有效用于治療PTSD癥狀(Berigan，TR.，Holzgang A，Valproate As An Altemative In Post-Traumatic StressA Case Report，Military Medicine，1995，160(6)318；Berlant J.Iopiramate In Chronic Civilian PTSD-An Open-LabelStudy of a Novel Treatment，International Society for Traumatic StressStudies，澳大利亞墨爾本，2000；Brannon N，Labbate L，Huber M，Gabapentin Treatment For Posttraumatic Stress Disorder，加拿大的J.Psychiatry，2000，45(1)84；Brodsky L，Doerman AL，Palmer LS，Slade GF，Munasifi FA，Post Traumatic Stress DisorderAn EclecticApproach，Int.J.Psychosomat，1990，37(1-4)89-95；Clark，RD，Divalproex In Postraumatic Stress DisorderAn Open-Label ClinicalTrial，J.Trauma.Stress，1999，12(2)395-401；Fesler，F(xiàn)A，ValproateIn Combat-Related Posttraumatic Stress Disorder，J.Clin.Psychiatry，1991，52(9)361-364；Hertzberg MA，Blutterfield MI，F(xiàn)eldman ME等，A Preliminary Study of Lamotrigine for the treatment of PostttraumaticStress Disorder，Biol.Psychiatry，1999，451226-1229；Lipper S，Davidson JRT，Grady TA等，Preliminary Study Of Carbamazepine InPosttraumatic Stress Disorder，Psychosomatics，1986，27(12)849-854；Looff D，Grimley P，Kuller F，Martin A，Schonfield L，Carbamazepinefor PTSD，J.Am.Acad.Child Adolesc.Psychiatry，1995，34(6)703-704；MacLeod，AD，Vigabatrin and Posttraumatic Stress Disorder，J.Clin.Psychopharmacol，1996，16(2)190-191；Szymanski HV，Olympia J，Divalproex In Posttraumatic Stress Disorder，Am.J.Psychiatry，1991，148(8)1086-1087，WolfME，Alavi A，MosnaimAD，Posttraumatic Stress Disorder In Vietnam VeteransClinical，Biol.Psychiatry，1998，23642644)。
任何焦慮癥的終生患病率為24.9％。其數(shù)量為所有醫(yī)學(xué)臨床患者的15-20％。這樣的患者只有27％已經(jīng)接受了有效的治療(NationalInstitute of Mental Health，2001)。
Bossinger等在美國(guó)專利3,265,728(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)的下式結(jié)構(gòu)的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有鎮(zhèn)定、鎮(zhèn)靜以及放松肌肉的特性 其中R1為氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3個(gè)碳原子；R2為氫、羥基、烷基或1-2個(gè)碳的羥烷基；R3為氫或1-2個(gè)碳的烷基；X可以為鹵素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美國(guó)專利3,313,692(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了用氨基甲酸酯誘導(dǎo)鎮(zhèn)靜和肌肉放松的方法，該方法通過(guò)給予下式化合物 其中W為少于4個(gè)碳原子的脂肪族基團(tuán)；R1為芳族基團(tuán)；R2為氫或少于4個(gè)碳原子的烷基；X為氫、羥基、其中烷基少于4個(gè)碳原子的烷氧基或者為以下基團(tuán) 其中B為包括雜環(huán)基、脲基和肼基的有機(jī)胺基以及-N(R3)2，其中R3為氫或少于4個(gè)碳原子的烷基。
Choi等在美國(guó)專利6,103,759(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹了旋光純形式的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇單氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它們有效用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥(包括抽搐、癲癇、中風(fēng)和肌肉痙攣)并可用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(尤其用作抗驚厥藥、抗癲癇藥、神經(jīng)保護(hù)藥以及中樞作用性肌肉弛緩藥)，其結(jié)構(gòu)式如下
其中主要含有一種對(duì)映異構(gòu)體；其中苯環(huán)在X被選自氟、氯、溴或碘的1-5個(gè)鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自選自氫和任選被苯基取代的1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中苯基被選自氫、鹵素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介紹了上式化合物的純對(duì)映異構(gòu)體形式和對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中在混合物中主要含有一種對(duì)映異構(gòu)體；優(yōu)選主要的一種對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上；最優(yōu)選約98％或98％以上。
先前還沒有關(guān)于將式(I)或式(II)的鹵代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用于預(yù)防或治療焦慮癥的介紹。最新的臨床前研究揭示了以前未被認(rèn)知的藥理學(xué)特性，這種特性顯示式(I)或式(II)化合物可用于預(yù)防或治療焦慮癥。因此，本發(fā)明的目的是公開一種使用式(I)或式(II)的化合物預(yù)防或治療焦慮癥的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及預(yù)防或治療焦慮癥的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物 式(I)式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本發(fā)明實(shí)施方案包括一種預(yù)防或治療焦慮癥的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的包含選自式(I)和式(II)的化合物以及藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的化合物制備用于預(yù)防或治療其需要患者焦慮癥的藥物。
所述方法的實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物。對(duì)于主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療焦慮癥的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
對(duì)于主要含有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(Ia)式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中X為氯；優(yōu)選X在苯環(huán)的鄰位取代。
本方法還包括使用選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6優(yōu)選氫。
對(duì)于主要含有選自式(Ia)和式(IIa)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選選自式(Ia)和式(IIa)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本方法的一個(gè)實(shí)施方案包括預(yù)防或治療焦慮癥的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體或主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(Ib) 式(IIb)對(duì)于主要含有選自式(Ib)和式(IIb)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物，優(yōu)選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。更優(yōu)選選自式(Ib)和式(IIb)的一種主要對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
本發(fā)明化合物可能存在其它結(jié)晶形式，而這樣的形式已經(jīng)包括在本發(fā)明內(nèi)。
對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，本發(fā)明化合物以其外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體及對(duì)映異構(gòu)體混合物形式存在是顯而易見的。選自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯對(duì)映異構(gòu)體在芐基位置含有一個(gè)不對(duì)稱手性碳原子，它是與苯環(huán)相鄰的脂肪族碳(在結(jié)構(gòu)式中用星號(hào)表示)。
本發(fā)明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728號(hào)專利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)、Bossinger的’692號(hào)專利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)和Choi的’759號(hào)專利(通過(guò)引用結(jié)合到本文)中介紹的方法制備。
對(duì)某個(gè)分子中特定位置上的任何取代基或變量的定義獨(dú)立于它們?cè)谠摲肿又衅渌恢玫亩x。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能夠選擇本發(fā)明化合物的取代基以及取代方式，以便獲得化學(xué)穩(wěn)定并且很容易用本領(lǐng)域已知技術(shù)和本文闡述的方法合成的化合物。
本發(fā)明涉及一種預(yù)防或治療其需要患者焦慮癥的方法。焦慮癥包括但不限于廣泛性焦慮癥、恐慌癥((伴有或不伴有廣場(chǎng)恐懼癥)包括預(yù)測(cè)性焦慮、反復(fù)睡眠驚恐發(fā)作(非惡夢(mèng))以及感覺大難臨頭(即警示反應(yīng))而伴有痛苦癥狀(例如呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、心悸、頭痛、頭暈、感覺異常、窒息、窒息感、惡心和胃脹))、沖動(dòng)控制障礙(例如OCD、食欲過(guò)盛、發(fā)作性失控、拔毛發(fā)癖、強(qiáng)迫性賭博和偷竊狂)、恐懼癥(包括不是由于認(rèn)知能力受損的恐懼癥，例如社交恐懼癥、全面社交恐懼癥、特殊社交恐懼癥、單純恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼癥、恐蜂癥、運(yùn)動(dòng)恐懼癥、閃電恐懼癥、十三恐懼癥、粘滑恐懼癥、海洋恐懼癥、幽閉恐懼癥、黃蜂恐懼癥、恐犬癥、陰影恐懼癥、決策恐懼癥、恐電癥、學(xué)?？謶职Y、孤獨(dú)恐懼癥、火焰恐懼癥、結(jié)婚恐懼癥、窒息恐懼癥、恐蛇癥、疼痛恐懼癥、黑夜恐懼癥、擁擠恐懼癥、音樂恐懼癥、恐雷癥、嘲笑恐懼癥、失敗恐懼癥、恐水癥、女性恐懼癥、恐貓癥、過(guò)橋恐懼癥、恐高癥或飛塵恐懼癥))、PTSD、解體性精神障礙(包括健忘癥、夢(mèng)游癥、解體性身份識(shí)別障礙或人格解體)、手術(shù)前焦慮狀態(tài)、手術(shù)后焦慮狀態(tài)或其它醫(yī)療或精神病治療引起的焦慮狀態(tài)(包括但不限于創(chuàng)傷性腦損傷、慢性疼痛或其它慢性疾病引起的焦慮)。
本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)例包括以藥用組合物給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物，所述組合物中包含選自式(I)和式(II)的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明方法還包括使用選自式(I)和式(II)的化合物制備預(yù)防或治療焦慮癥的藥物。
本發(fā)明方法的另一個(gè)實(shí)例包括給予患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物以及一種或多種可用于預(yù)防或治療焦慮癥的藥物。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以通過(guò)任何常規(guī)的給藥途徑用藥，包括但不限于口服、肺部、腹膜內(nèi)(ip)、靜脈內(nèi)(iv)、肌內(nèi)(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、經(jīng)鼻、舌下、眼部、直腸以及陰道用藥。另外，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)直接給藥的方式可以包括但不限于使用或不使用泵裝置通過(guò)顱內(nèi)或脊柱內(nèi)探針或?qū)Ч芙?jīng)腦內(nèi)、心室內(nèi)、腦室內(nèi)、鞘內(nèi)、腦池內(nèi)、脊柱內(nèi)或近脊髓給藥。對(duì)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員顯而易見的是任何能產(chǎn)生本文所述療效的給藥劑量或給藥頻率都適用于本發(fā)明。
選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約25mg/Kg/劑。更優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約10mg/Kg/劑。最優(yōu)選的治療有效量可以為約0.01mg/Kg/劑至約5mg/Kg/劑。因此，例如對(duì)于平均體重70公斤的患者而言，上述的每劑量單位(如片劑、膠囊劑、散劑、注射液、栓劑、一茶匙量等)所含治療有效量的活性成分可以為約1毫克/天至約7000毫克/天。
然而，劑量可以根據(jù)患者的需要(包括與所治療的特定患者相關(guān)的因素，包括患者的年齡、體重和飲食、制劑濃度、疾病狀態(tài)的發(fā)展和給藥方式與時(shí)間)以及使用的具體式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物而變化。
本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員可以很容易確定最佳給藥劑量，這使得需要調(diào)整劑量達(dá)到適當(dāng)?shù)闹委熕??？梢悦刻旖o藥也可以后周期性給藥。優(yōu)選口服或胃腸外給予用于治療焦慮癥的式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物。
依照本發(fā)明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其藥用組合物可以在療程的不同時(shí)間單獨(dú)給藥，也可以以分開的組合物或單一的組合物形式同時(shí)給藥。選自式(I)和式(II)的化合物或其藥用組合物可以方便地以每日一劑給藥，也可以將總?cè)談┝窟B續(xù)給藥或者以每日兩次、三次或四次的分劑量給藥。所以應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明已包括所有這樣的連續(xù)、同時(shí)或交替治療的方法和方案，因此術(shù)語(yǔ)“給藥”應(yīng)據(jù)此進(jìn)行解釋。
本文所用術(shù)語(yǔ)“患者”是指成為治療、觀察或試驗(yàn)對(duì)象的動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人類。
本文所用術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指活性化合物或藥物在組織系統(tǒng)、動(dòng)物或人體引起研究者、獸醫(yī)、醫(yī)生或其他臨床醫(yī)生所尋找的生物學(xué)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的劑量，所述反應(yīng)包括減緩所治療疾病或病癥的癥狀。
本文所用術(shù)語(yǔ)“組合物”是指包括含有特定量特定成分的產(chǎn)品，以及由各種特定成分以特定量組合而直接或間接產(chǎn)生的任何產(chǎn)品。
為了制備本發(fā)明藥用組合物，將活性成分式(I)或式(II)化合物與藥用載體按照常規(guī)藥學(xué)混合技術(shù)緊密混合，其中載體可以根據(jù)給藥途徑(例如口服或胃腸外用藥)所要?jiǎng)┬投捎酶鞣N不同的形式。合適的藥學(xué)上可接受的載體在本領(lǐng)域眾所周知。部分藥學(xué)上可接受的載體的說(shuō)明可以參見American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的The Handbook ofPharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介紹配制藥用組合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage FormsTablets，經(jīng)修訂增補(bǔ)的第二版，第1-3卷；主編Lieberman等；Pharmaceutical Dosage FormsParenteralMedications，第1-2卷，主編Avis等；Pharmaceutical Dosage FormsDisperse Systems，第1-2卷，主編Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
優(yōu)選藥用組合物為單位劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠(gelcap)、錠劑、顆粒劑、散劑、無(wú)菌胃腸外溶液劑或混懸劑、計(jì)量的氣霧劑或液體噴霧劑、滴劑、安瓿、自動(dòng)注射器或栓劑，通過(guò)口服、鼻內(nèi)、舌下、眼內(nèi)、透皮、胃腸外、直腸、陰道、吸入或吹入的方式給藥。或者，組合物可以為適合每星期或每月給藥一次的劑型，還可以為適合肌內(nèi)注射的制劑。
在制備口服的固體劑型如片劑、丸劑、膠囊劑、囊片、膠囊錠、錠劑、顆粒劑或散劑(每種都包括立即釋放、定時(shí)釋放以及緩釋的制劑)的藥用組合物時(shí)，合適的載體和添加劑包括但不限于稀釋劑、造粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、助流劑、崩解劑等。如果需要，片劑按照標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行糖包衣、明膠包衣、薄膜包衣或腸包衣。
對(duì)于制備固體劑型，可將主要活性成分與藥用載體(例如常規(guī)制備片劑的成分如稀釋劑、粘合劑、膠粘劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、抗粘著劑和助流劑)混合?？删捉赖墓腆w劑型中可以加入甜味劑和調(diào)味劑來(lái)改善口服劑型的適口性。另外，為了藥物易于識(shí)別或美觀，固體劑型中可以添加或應(yīng)用著色劑和包衣。將這些載體與藥用活性物質(zhì)一起配制以提供具有治療學(xué)釋放特征的藥用活性物質(zhì)的準(zhǔn)確且適當(dāng)?shù)膭┝俊?br> 在制備口服、局部和胃腸外給藥的液體劑型藥用組合物時(shí)，可使用任何常見的藥學(xué)介質(zhì)或賦形劑。由此，對(duì)于液體單位劑型，例如混懸劑(即膠體、乳劑和分散體)和溶液劑，可以使用合適的載體和添加劑，包括但不限于藥學(xué)上可接受的潤(rùn)濕劑、分散劑、絮凝劑、增稠劑、pH調(diào)節(jié)劑(即緩沖劑)、滲透劑、著色劑、調(diào)味劑、香味劑、防腐劑(即用于抑制微生物生長(zhǎng)等)和液體賦形劑。不是每種液體劑型都需要上面列出的所有成分?？梢约尤氡景l(fā)明的新組合物用于口服或注射給藥的液體形式包括但不限于水溶液、經(jīng)適當(dāng)調(diào)味的糖漿、水性或油性懸浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的調(diào)味乳液，也包括酏劑和類似藥用溶媒。
雖然前述說(shuō)明書公開了本發(fā)明的原理，但是應(yīng)當(dāng)理解的是實(shí)施本發(fā)明包括所有常規(guī)變化、改動(dòng)和/或改進(jìn)方法，它們都屬于以下權(quán)利要求書以及其等同內(nèi)容范疇。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防或治療焦慮癥的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自下式(I)和(II)的化合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中X為氯。
3.權(quán)利要求1的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
4.權(quán)利要求1的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
5.一種預(yù)防或治療焦慮癥的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(D和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體或主要合有選自式(I)和式(II)的一種對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體混合物 式(I) 式(II)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
6.權(quán)利要求5的方法，其中X為氯。
7.權(quán)利要求5的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
8.權(quán)利要求5的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
9.權(quán)利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
10.權(quán)利要求5的方法，其中主要含有的一種選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
11.權(quán)利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體為選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體 式(Ia)式(IIa)其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨(dú)立選自氫和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任選被苯基取代(其中苯基任選被獨(dú)立選自鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
12.權(quán)利要求11的方法，其中X為氯。
13.權(quán)利要求11的方法，其中X在苯環(huán)的鄰位取代。
14.權(quán)利要求11的方法，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6為氫。
15.權(quán)利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
16.權(quán)利要求11的方法，其中主要含有的一種選自式(Ia)和式(IIa)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
17.權(quán)利要求5的方法，其中選自式(I)和式(II)的對(duì)映異構(gòu)體為選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體 式(Ib) 式(IIb)
18.權(quán)利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約90％或90％以上。
19.權(quán)利要求17的方法，其中主要含有的一種選自式(Ib)和式(IIb)的對(duì)映異構(gòu)體達(dá)到約98％或98％以上。
20.權(quán)利要求1或5的方法，其中焦慮癥選自廣泛性焦慮癥、恐慌癥、沖動(dòng)控制障礙、恐懼癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、解體性精神障礙(選自健忘癥、夢(mèng)游癥、解體性身份識(shí)別障礙或人格解體)、手術(shù)前焦慮狀態(tài)、手術(shù)后焦慮狀態(tài)或其它醫(yī)療或精神病治療引起的焦慮狀態(tài)(選自創(chuàng)傷性腦損傷、慢性疼痛或其它慢性疾病引起的焦慮)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中焦慮癥選自廣泛性焦慮癥、恐慌癥、沖動(dòng)控制障礙、恐懼癥或創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。
22.權(quán)利要求21的方法，其中焦慮癥為創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。
23.權(quán)利要求21的方法，其中焦慮癥選自伴有廣場(chǎng)恐懼癥的恐慌癥、不伴有廣場(chǎng)恐懼癥的恐慌癥、預(yù)測(cè)性焦慮、反復(fù)睡眠驚恐發(fā)作、痛苦癥狀(選自呼吸困難、心動(dòng)過(guò)速、心悸、頭痛、頭暈、感覺異常、窒息、窒息感、惡心和胃脹)或感覺大難臨頭；其中沖動(dòng)控制障礙選自強(qiáng)迫癥、食欲過(guò)盛、發(fā)作性失控、拔毛發(fā)癖、強(qiáng)迫性賭博及偷竊狂；其中恐懼癥選自社交恐懼癥、全面社交恐懼癥、特殊社交恐懼癥、單純恐懼癥、廣場(chǎng)恐懼癥、恐蜂癥、對(duì)流恐懼癥、閃電恐懼癥、十三恐懼癥、粘滑恐懼癥、海洋恐懼癥、幽閉恐懼癥、蝴蝶恐懼癥、恐犬癥、陰影恐懼癥、決策恐懼癥、恐電癥、學(xué)?？謶职Y、孤獨(dú)恐懼癥、火焰恐懼癥、結(jié)婚恐懼癥、窒息恐懼癥、恐蛇癥、疼痛恐懼癥、黑夜恐懼癥、擁擠恐懼癥、音樂恐懼癥、恐雷癥、嘲笑恐懼癥、失敗恐懼癥、恐水癥、女性恐懼癥、恐貓癥、過(guò)橋恐懼癥、恐高癥或飛塵恐懼癥。
24.權(quán)利要求23的方法，其中沖動(dòng)控制障礙為強(qiáng)迫癥。
25.權(quán)利要求1或5的方法，其中所述治療有效量為約0.01mg/Kg/劑至約100mg/Kg/劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及預(yù)防或治療焦慮癥的方法，該方法包括給予其需要患者治療有效量的選自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5個(gè)選自氟、氯、溴和碘的鹵素原子取代；R
文檔編號(hào)A61K31/27GK1503665SQ02808714
公開日2004年6月9日 申請(qǐng)日期2002年2月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者C·R·普拉塔-薩拉曼, 趙柏羽, R·E·特伊曼, C R 普拉塔-薩拉曼, 特伊曼 申請(qǐng)人:奧索-麥克尼爾藥品公司