專利名稱：治療和預(yù)防藥物中毒施用的n-乙酰半胱氨酸組合物及方法
發(fā)明范圍本發(fā)明涉及治療或預(yù)防哺乳動物包括人類因服用治療藥劑而致藥物中毒的組合物，以及治療或預(yù)防這類中毒的方法。本發(fā)明的組合物包含能減輕中毒的N-乙酰半胱氨酸(NAC)量，單用或與治療有效量或大于通常采用的治療有效量的治療藥劑聯(lián)用，以實現(xiàn)其治療優(yōu)越性，最好與藥物學(xué)上可接受的載體組合應(yīng)用。治療或預(yù)防人體藥物中毒的方法，包括服用可以單劑施用的，或與治療有效量或大于通常采用的治療有效量以發(fā)揮其治療優(yōu)勢的一種治療藥劑配伍施用的一種毒性減少量的N-乙酰半胱氨酸，最好再配以藥物學(xué)上適用的一種載體組合制成。
政府的支持本項研究至少一部分得到N.I.H.CA42509-14基金的支持。政府對于本發(fā)明擁有一定的權(quán)利。
背景技術(shù)：
谷胱甘肽(GSH)，一種三肽，通常見于所有的動物細(xì)胞和大多數(shù)植物和細(xì)菌中，有相當(dāng)高的濃度(1-10毫摩)，其有助于保護(hù)細(xì)胞抵抗細(xì)胞代謝過程中產(chǎn)生的自由基以及各種反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物(ROIs)或者藥物過量所引起的氧化損害作用。谷胱甘肽本身是所有真核生物體內(nèi)存在的，反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物的主要清除劑。通常為保護(hù)細(xì)胞免受氧化劑損害所需。谷胱甘肽可還原細(xì)胞內(nèi)的氧化劑(從而達(dá)到解毒效果)，并被此反應(yīng)所消耗。谷胱甘肽可被氧化形成二硫鍵相連的二聚體(GSSG)，并被主動性泵出細(xì)胞外，大多不能重新轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原性谷胱甘肽而利用。因而，除非通過其他途徑重新合成谷胱甘肽，這種化合物的利用度會隨可供利用的谷胱甘肽的量而減少。谷胱甘肽的抗氧化劑作用，在較小程度上是直接由該化合物維持其他抗氧化劑還原狀態(tài)的作用所介導(dǎo)。因此，能夠補(bǔ)充或提高谷胱甘肽水平的藥用化合物，至少部分是通過增強(qiáng)防衛(wèi)機(jī)制(似乎通常是用于)來保護(hù)組織免遭反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物(ROI)介導(dǎo)的損傷。
谷胱甘肽缺損涉及很多疾病的病理過程，包括人類免疫缺陷型病毒(HIV)感染。在HIV感染中，已知半胱氨酸/谷胱甘肽缺損可損害T-細(xì)胞的功能，每微升血液CD-4 T-細(xì)胞低于200個的個體難以存活。
藥物毒性是一個十分普遍的問題。半胱氨酸/谷胱甘肽缺損以及氧化應(yīng)激(參見美國專利4,757,063)都可強(qiáng)化藥物的毒性作用，并參與藥物中毒反應(yīng)機(jī)制。
例如，已知對乙酰氨基酚的作用可損耗半胱氨酸/谷胱甘肽，并引起各種藥物中毒癥狀。也已知對乙酰氨基酚如撲熱息痛和N-乙?；?對-氨基酚，是全世界使用最廣泛的一種藥用止痛和退熱藥物。其含有100種以上的產(chǎn)品，在美國通常見到的是即釋片劑和緩釋制劑。配方中含有對乙酰氨基酚的各種兒童用咀嚼劑、懸浮劑、酏劑十分流行。另外還發(fā)現(xiàn)對乙酰氨基酚也是組合藥劑，例如，丙氧酚/對乙酰氨基酚和鹽酸羥考酮/對乙酰氨基酚中的一種組分。
對乙酰氨基酚還是有毒性攝食中最常見的物質(zhì)。在許多情況下，對乙酰氨基酚過量是無意的，并且無法診斷，直到已發(fā)生重大損害時。反復(fù)給予可接受劑量的對乙酰氨基酚可能產(chǎn)生中毒癥狀。據(jù)Donovan(1999，Academic Emergency Med.61079-1082)所述，檢測對乙酰氨基酚攝入后的血液中含量，其預(yù)測價值很差。即使在一次急性攝入的簡單情況下，患者并無肝臟損傷的可感知的危險因素，而且血液中對乙酰氨基酚的含量低仍可發(fā)生中毒甚至死亡。
許多公司以不同的商標(biāo)名稱包裝對乙酰氨基酚，導(dǎo)致不老練的患者和父母未閱讀包裝上的說明而在不經(jīng)意中服用過量。另外，在感冒藥和其他直銷制劑中常含有列一系列普通藥物名稱中的對乙酰氨基酚，患者和父母難得讀到。因此，病人常不知道他們所接受的對乙酰氨基酚的量。由于其尺寸較小，在多種直銷藥物中都含有對乙酰氨基酚，以及不愿給予由于雷耶氏綜合征和腎小管損傷風(fēng)險而發(fā)熱的兒童阿司匹林及其他NSAIDs等情況，以至兒童對偶然接觸(對乙酰氨基酚)特別容易產(chǎn)生。對乙酰氨基酚的退熱效果已得到充分證明，因而在各醫(yī)院內(nèi)已普遍用于這一目的。不過，在腎臟或肝臟功能受損的情況下，可能不選用對乙酰氨基酚作為退熱劑。
已經(jīng)充分確定大大過量的對乙酰氨基酚可引起肝臟毒性，在有些情況下，在人體和實驗動物中，還可引起腎臟毒性。急性過量的對乙酰氨基酚可引起劑量依賴的和潛在的致死性肝壞死，以及(在罕見的情況下)腎小管壞死和低血糖癥。對乙酰氨基酚可迅速經(jīng)胃和小腸吸收，通常在肝臟中經(jīng)交聯(lián)作用代謝為無毒性物質(zhì)，然后經(jīng)尿液排出。在急性過量時，或者當(dāng)長期使用日最大劑量時，其正常代謝途徑達(dá)到飽和狀態(tài)。
過剩的對乙酰氨基酚在肝臟中通過混合功能氧化酶P450系統(tǒng)，代謝為一種有毒性的N-乙?；?對-苯醌-亞胺(NAPQI)。NAPQI的半衰期極短，迅速與谷胱甘肽(巰基的供體)相結(jié)合，而從系統(tǒng)中被除去。在過量的NAPQI形成或還原性谷胱甘肽貯存時，NAPQI自由地與肝細(xì)胞的重要蛋白質(zhì)和脂質(zhì)雙層相結(jié)合。這導(dǎo)致肝細(xì)胞死亡，繼而小葉中心性肝壞死。免疫組織化學(xué)研究提示，甚至在對乙酰氨基酚亞肝毒性劑量時和全部肝內(nèi)谷胱甘肽耗盡之前，NAPQI-蛋白質(zhì)加成物可出現(xiàn)，這可能與罕見的超敏反應(yīng)病例有關(guān)。此外，細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸/谷胱甘肽的減少可通過不涉及NAPQI的機(jī)制導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
對乙酰氨基酚過量所致的直接代價，據(jù)估計為每年八千七百萬美元。已經(jīng)制定并檢驗了有效的措施方案，對接受一次大劑量對乙酰氨基酚后不久的患者進(jìn)行風(fēng)險分層剖析和治療。不過，有許多患者，在數(shù)小時內(nèi)服食兩次或多次之后，或者在過量自行服藥數(shù)天之后，經(jīng)過長時間后足以將所有的對乙酰氨基酚代謝掉。在這種情況時，在發(fā)生肝臟或腎臟損傷之前，臨床醫(yī)師難以估計不良后果的風(fēng)險的。例如，可參見Bond和Hite(1999，Acad.Emerg.Med.61115-1120)以及Donovan(1999，Acad.Emerg.Med.61079-1082)。然而，考慮對于對乙酰氨基酚過量用藥進(jìn)行及早治療是至關(guān)重要的，當(dāng)中毒嚴(yán)重時，必須采取強(qiáng)有力的支持療法。
一個常見的實例是，核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Notes)，其中的嘧啶核苷同系物疊氮胸腺嘧啶脫氧核苷(AZT，zidovudine)，是經(jīng)常與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑聯(lián)用治療HIV的。長期用AZT治療時，往往伴發(fā)劑量依賴性血中毒，出紅血細(xì)胞計數(shù)低下，紅血細(xì)胞平均容量增高，以及伴有肌纖維中毒，尤其是在晚期HIV患者中。有些研究表明，AZT的毒性相互作用，是由于產(chǎn)生了與其反應(yīng)的反應(yīng)性氧中間產(chǎn)物(ROIs)和耗竭了細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽水平所造成的?？蓞⒁奷e la Asuncion等(1998，J.Clin.Invest.102(1)4-9)；Gogu等(1991，Exp.Hematol.19(7)649-652)；Gogu和Agrawal(1996，Life Sci.59(16)1323-1329)；以及Prakash等(1997，Arch.Biochem.Biophys.343(2)173-80)。
研究結(jié)果表明，服用對乙酰氨基酚降低了谷胱甘肽水平，加劇了AZT的毒性。參見Richman 1987，N.Eng.J.Med.317192-97)。De Rosa等最近顯示，用N-乙酰半胱氨酸治療可提高谷胱甘肽的水平而減少毒性。參見De Rosa等，已送JA MA供刊登。
體外以及動物研究中所獲得的證據(jù)支持這一結(jié)論。AZT治療引起小鼠骨骼肌中的線粒體DNA的氧化性損害(包括增加了線粒體的脂質(zhì)過氧化)和提高了氧化性谷胱甘肽的水平。參見de la Asuncion(1998，J，Clin.Invest.102(1)4-9)。已經(jīng)證明，N-乙酰半胱氨酸(NAC)與抗氧化物質(zhì)維生素C和E，都能夠預(yù)防這種由AZT誘發(fā)的中毒作用。參見Gugo等(1991，Exp.Hematol.19649-52)；以及Gugo和Agrawal(1996，Life Chem.Rep.41-35)。另外，在HIV-TAT轉(zhuǎn)基因小鼠中，AZT治療可加劇谷胱甘肽的耗竭(參見Parakash O等，Arch.Biochem.Biophys.(1997)343173-80)，已顯示其中TAT蛋白質(zhì)的表達(dá)，谷胱甘肽耗竭是通過減少谷胱甘肽的生物合成(參見Choi J等，(2000)J.Biol.Chem.275(5)3693-98)和抗氧化物酶的活化(Flores等(1993)Proc.Nat.Acad.Sci.90(16)7632-36)而造成的。利用TAT-轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行的研究還顯示，在這種谷胱甘肽耗竭的環(huán)境中AZT的毒性加強(qiáng)。參見Parakash等(1997)Arch.Biochem.Biophs.343173-80。
AZT在HIV疾病中的功效的早期臨床試驗發(fā)現(xiàn)，AZT毒性和使用對乙酰氨基酚之間具有相關(guān)性。參見例如，Richman等(1987)New Eng.J.Med.317(4)173-197。雖然此毒性反應(yīng)的機(jī)制還未曾完全明了，但是，已經(jīng)觀察到，由于AZT破壞的速率沒有差別，對乙酰氨基酚并不操作AZT的脫毒。因為已知對乙酰氨基酚能耗竭谷胱甘肽，對乙酰氨基酚與AZT共同給藥的潛在危害作用看來是通過谷胱甘肽耗竭而介導(dǎo)的。因此，當(dāng)谷胱甘肽已經(jīng)耗竭的情況下，例如在HIV病的晚期，對乙酰氨基酚的解毒(可預(yù)期這將進(jìn)一步消耗肝臟和其他部位的谷胱甘肽貯存量)會提高潛在的AZT毒性。
長期使用抗生素也往往產(chǎn)生藥物毒性反應(yīng)。某種抗生素的毒性反應(yīng)，是其代謝降解過程的作用機(jī)制以及途徑的函數(shù)。
科學(xué)家們長期以來一直在尋求鑒定在對抗藥物中毒反應(yīng)中有效的物質(zhì)。已廣泛研究過治療過量用藥的保護(hù)性藥物。治療對乙酰氨基酚用藥過量的一種已知方法是，給予巰基化合物。已知L-蛋氨酸、L-半胱氨酸以及N-乙酰半胱氨酸的提純的L-對映結(jié)構(gòu)體或外銷旋混合物，在動物中具有保護(hù)性作用。已報道，蛋氨酸與另一種巰基化合物巰基乙胺也具有一定的保護(hù)性作用。另外，已證明甲睛咪胍、二甲亞砜和乙醇能抑制對乙酰氨基酚的生物活性。已表明，對于人體，口服N-乙酰半胱氨酸有效。在對乙酰氨基酚過量情況下，早期(在對乙酰氨基酚服食后0至10小時)給予能提供巰基的化合物，可預(yù)防或最大程度減少肝臟和腎臟的傷害。如今，NAC已許多內(nèi)科醫(yī)師用于治療任何病原(無論是已知還是未知的)造成的肝臟衰竭。并且被接受作為環(huán)磷酰胺中毒的解毒劑。在接受這類治療的患者中N-乙酰半胱氨酸還被用于預(yù)防放射性治療對比物質(zhì)的毒性作用。N-乙酰半胱氨酸(NAC)預(yù)防或逆轉(zhuǎn)中毒的機(jī)制認(rèn)為主要涉及谷胱甘肽的補(bǔ)償。不過，不排除N-乙酰半胱氨酸可通過半胱氨酸分子本身直接發(fā)揮作用的其它機(jī)制。
最近，我們證明用NAC治療降低了服用AZT患者的血液中毒?？磥鞱-乙酰半胱氨酸提供了糾正HIV病中發(fā)生的硫過度損失所需的半胱氨酸，尤其是補(bǔ)充了細(xì)胞內(nèi)的谷胱甘肽。這進(jìn)一步有助于恢復(fù)脫氧核苷酸合成所必需的能量下降。使脫氧核苷酸池的大小和因此使細(xì)胞分裂速度恢復(fù)到正常范圍。這樣可減少AZT所介導(dǎo)的對紅血細(xì)胞系發(fā)育的抑制，有助于改善整個代謝過程和紅血細(xì)胞及其祖代細(xì)胞的穩(wěn)定性(例如，能夠最優(yōu)發(fā)揮葡萄糖-6-磷酸脫氫酶和其他供能途徑的功能)。此外，可改善細(xì)胞對于導(dǎo)入藥物(如AZT)所誘生的氧化劑的產(chǎn)生和內(nèi)源性產(chǎn)生的能誘發(fā)細(xì)胞內(nèi)氧化劑生成的各種分子(例如，TNF和HIV-TAT)的耐受能力。
鑒于因藥物毒性反應(yīng)造成的相當(dāng)大的生命損失，以及其治療費用，對于預(yù)防長期治療過程的藥物毒性反應(yīng)的改進(jìn)的配方和方法令人特別感興趣。本發(fā)明正是要著手解決這項難題。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了治療藥劑中毒性的藥物組合物和方法、分別和共同給予NAC和其他治療性藥物來降低藥物的毒性，包括其副作用因個體的細(xì)胞內(nèi)半胱氨酸/谷胱甘肽水平下降或氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)而加劇的那些藥物；或者其副作用可通過給予N-乙酰半胱氨酸(NAC)而緩減。N-乙酰半胱氨酸的分期或共同給藥，可使得治療性藥物在當(dāng)前認(rèn)可的標(biāo)準(zhǔn)治療劑量時更加安全，而且還可提高該治療性藥物的用藥劑量以發(fā)揮其有益效果，而無毒副作用。
按照本發(fā)明的一項實施例，所提供的用于治療或預(yù)防哺乳動物中治療藥劑毒性作用的組合物包括能減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，單獨使用，或與治療劑量或大于治療劑量的一種治療藥劑聯(lián)用，與藥物學(xué)上可接受的賦形劑或載體組合制成。在另一項實施例中，該組合物含有至少約1毫克N-乙酰半胱氨酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。在另一項實施例中，該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸或其藥物學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，該治療藥劑至少是一種抗生素或抗病毒藥物。在又一項實施例中，該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，該治療藥劑至少是一種可產(chǎn)生氧化應(yīng)激的抗生素或抗病毒藥劑。在另一項實施例中，該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，該治療藥劑至少是一種可使患者的半胱氨酸/谷胱甘肽水平產(chǎn)生治療相關(guān)性減少的抗生素或抗病毒藥物。在另一項實施例中，該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，該治療藥劑是一種止痛性、退熱性化合物或其他治療性化合物質(zhì)。在又一項實施例中該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，該治療藥劑是可產(chǎn)生氧化應(yīng)激的一種止痛性、退熱性化合物或其他治療性化合物。在又一項實施例中，該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，該治療藥劑是可使患者的半胱氨酸/谷胱甘肽水平產(chǎn)生治療相關(guān)性減少的一種止痛性、退熱性化合物或其他治療性化合物。在又一項實施例中，該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，該化合物是對氨基酚衍生物，包括乙酰對氨苯乙醚及其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚。在還有一項實施例中，該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，每一劑量單位含有標(biāo)準(zhǔn)劑量的對乙酰氨基酚，和至少約1毫克的N-乙酰半胱氨酸(NAC)。在還有一項實施例中，該組合物含有與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合的一種治療量的治療藥劑，其中，該治療藥劑是一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。在另一項實施例中，該組合物包含治療有效量的AZT與可減少毒性量的N～乙酰半胱氨酸組合，以減少AZT對于人類HIV病患者毒性的主要方面，例如，巨細(xì)胞性貧血。
在另一項實施例中，治療或預(yù)防哺乳動物中治療藥劑毒性作用的一種方法包括給予可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸(NAC)或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，單獨使用，或與常規(guī)劑量或超過常規(guī)劑量的一種治療藥劑組合使用，再與藥物學(xué)上可接受的載體組合制成。在還有一項實施例中，該方法包括，給予接受胃腸道外營養(yǎng)療法的患者至少約1毫克N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。在又一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的至少一種抗生素或抗病毒藥物與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的組合。在又一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的至少一種抗生素或抗病毒藥物與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的組合。其中，該抗生素或抗病毒藥劑可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。在又一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的至少一種抗生素或抗病毒藥物與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的組合，其中，該抗生素或抗病毒藥物可使患者的半胱氨酸/谷胱甘肽水平產(chǎn)生治療相關(guān)性下降。在再一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸組合。在還有一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸組合，其中，該抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物是AZT。在還有一項實施例中，此方法包括，對于圍產(chǎn)期，給予治療劑量的AZT，分期或與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸組合施用。在還有一項實施例中，此方法包括，對于新生兒，給予治療劑量的AZT，分期或與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸組合施用。在又一項實施例中，此方法包括，給予懷疑或已知接觸過HW病毒在治療劑量的AZT，分期或與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸組合施用。在又一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的至少一種止痛性、退熱性化合物或其他治療性化合物，與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物組合施用。在還有一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的至少一種止痛性、退熱性或其他治療性化合物，與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸組合施用，其中，該化合物可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。在又一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的至少一種止痛性、退熱性或其他治療性化合物，與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸組合施用，其中，該化合物可使患者的半胱氨酸/谷胱甘肽水平產(chǎn)生治療相關(guān)性下降。在又一項實施例中，此方法包括，給予治療劑量的至少一種止痛性、退熱性、或其他治療性化合物，與可減少毒性量的N-Z酰半胱氨酸組合施用，其中，該化合物是對氨基酚衍生物，包括乙酰對氨苯乙醚及其活性代謝產(chǎn)物對乙酰氨基酚。在另一項實施例中，此方法包括，對于對乙酰氨基酚通常有反應(yīng)的患者的發(fā)熱或疼痛，以標(biāo)準(zhǔn)劑量分期給予治療量的對乙酰氨基酚和每劑至少1毫克的N-乙酰半胱氨酸，或組合施用來治療。再在有一項實施例中，此方法包括，對于對標(biāo)準(zhǔn)劑量的對乙酰氨基酚無反應(yīng)的發(fā)熱病例，分期給予高于標(biāo)準(zhǔn)劑量的對乙酰氨基酚和至少約4毫克/千克的N-乙酰半胱氨酸，或組合施用。在還有一項實施例中，此方法包括，對于暴露于輻照對比藥物時需要使用對乙酰氨基酚的患者，分期給予標(biāo)準(zhǔn)劑量的對乙酰氨基酚和每劑至少約1毫克的N-乙酰半胱氨酸，或組合施藥進(jìn)行治療。
上述組合物和方法提供了抵抗藥物毒性反應(yīng)的保護(hù)作用，尤其是過量服藥可能是無意的，或者無法診斷，或者如果能夠消除毒副作用在治療上是需要的。
發(fā)明的詳述本發(fā)明在本文中的描述提供了分期給予或共同給予活性治療藥劑與N-乙酰半胱氨酸，以緩解這類治療措施在哺乳動物中的毒性作用；包括在哺乳動物中這類治療的毒性作用可能是由于氧化應(yīng)激反應(yīng)，或者是由于患者的半胱氨酸谷胱甘肽水平產(chǎn)生治療相關(guān)性下降所致，或通過給予N-乙酰半胱氨酸而緩解毒性作用。
上述治療用的藥物組合物和方法，包括提供經(jīng)口、胃腸道外途徑的藥物組合物，或者供口腔、胃腸道外途徑、或直腸給藥的栓劑。優(yōu)選N-乙酰半胱氨酸(NAC)基本上不含有會干擾共同給予的藥物代謝轉(zhuǎn)化為其生物活性型式(例如，對乙酰氨基酚)的磺基或其他化學(xué)物。還優(yōu)選N-乙酰半胱氨酸基本上不含有其氧化型式的-二-n-乙?；腚装彼?。另外，分期給予或共同給予的治療藥劑，最好是通?？傻玫降娜魏晤愋?，該組合物的制備方式應(yīng)當(dāng)是在生產(chǎn)或貯藏期間基本上能防止N-乙酰基半胱氨酸發(fā)生氧化。
本發(fā)明在一個方面，將這類組合制劑給予對于對乙酰氨基酚毒性易感性增高的個體。關(guān)于對乙酰氨基酚在成年人中的毒性，當(dāng)單劑攝入7.5-10克對乙酰氨基酚后，可能發(fā)生肝中毒。不過，酗酒或服用異煙肼者，其P-450 2E1水平提高，對于對乙酰氨基酚毒性的易感性可能提高。定期服用其他肝酶誘導(dǎo)劑(尤其是巴比妥類或其他抗驚厥類藥劑)的患者，對于單劑或連續(xù)多劑的對乙酰氨基酚的肝毒性風(fēng)險也可能提高。此外，服用可還原谷胱甘肽(GSH)的抗生素類型(包括，磺胺、氯霉素、大環(huán)內(nèi)酯類和氟代醌)的患者，對于對乙酰氨基酚的肝毒性的風(fēng)險可能提高。另外，雖然在成年人中大部分對乙酰氨基酚通過glucoronidation途徑代謝的，但有一些轉(zhuǎn)化為反應(yīng)性中間產(chǎn)物，并在GSH依賴性反應(yīng)過程中被脫毒。參見Thomas SH(1993)Pharmacol.Ther.6091-120。青春前期兒童，特別是學(xué)齡前兒童，缺乏正常的glucoronization途徑，比成年人在更大程度上依賴于GSH對對乙酰氨基酚的脫毒。從而提高了他們對對乙酰氨基酚誘導(dǎo)的毒性的易感性。還有，接受胃腸道外營養(yǎng)療法的患者，可能沒有充分獲得食源性的半胱氨酸，或者由于氧化應(yīng)激反應(yīng)造成的他們的體況對于對乙酰氨基酚毒性的易感性提高。也可以是GSH缺乏性素質(zhì)、由于HIV和其他感染、代謝性疾病、膿毒癥、肝功能不全和其他生理性氧化應(yīng)激反應(yīng)而提高了易感性。
至于對乙酰氨基酚，本發(fā)明的制劑可作為退熱止痛性藥劑應(yīng)用，適用于單用對乙酰氨基酚可治療的醫(yī)療適應(yīng)癥。包含N-乙酰半胱氨酸改善了該制劑的安全性。N-乙酰半胱氨酸基本上防止了偶然或不經(jīng)意的過量服藥的可能性。對乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸的聯(lián)用，提高了對乙酰氨基酚的所需作用，同時防止了其副作用。例如，給予對乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸，可提高對乙酰氨基酚的劑量水平，否則具有不可接受的毒性風(fēng)險。對于重癥患者，對乙酰氨基酚和N-乙酰半胱氨酸的共同制劑，可提高對乙酰氨基酚給藥的安全性，從而可減少患者因?qū)σ阴０被诱T發(fā)的肝和腎損傷導(dǎo)致的發(fā)病率和死亡率。N-乙酰半胱氨酸的給藥，還可提供其他的益處，因為它可減少腫瘤壞死因子α(TNF-α)具有類似作用的細(xì)胞因子的不良作用。
N-乙酰半胱氨酸可在乙酰氨基酚過量時補(bǔ)充谷胱甘肽，否則將導(dǎo)致肝臟內(nèi)谷胱甘肽的致命性耗竭。這種無毒性的藥物很容易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，補(bǔ)充細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生谷胱甘肽所需的半胱氨酸，從而提高谷胱甘肽的水平。重要的是應(yīng)注意，N-乙酰半胱氨酸不干擾乙酰氨基酚作為止痛退熱劑的外周性作用，因而其在本發(fā)明的組合制劑中不降低該治療藥劑的能力。還應(yīng)注意，N-乙酰半胱氨酸的效能有賴于其還原型的存在，例如，在硫醇-雙硫化物的交換反應(yīng)中，從均質(zhì)和異質(zhì)二硫化物衍生物中釋放出谷胱甘肽的還原型。所述配方中的乙酰氨基酚單位劑量可能要高于不含N-乙酰半胱氨酸時的常規(guī)劑量。例如，典型的單位劑量可能是適于口服或靜脈內(nèi)給藥的一種溶液；適合溶解在水、果汁或碳酸鹽型飲料中和口服的一種泡騰片劑；一種片劑可供每天服用2-6次；或一種定時釋放的膠囊或片劑，可供每天服用1或2次；和含有按比例較高有效成分的劑型等。定時釋放的效果，可獲自能夠在不同pH值條件下溶解的膠囊或通過滲透壓緩釋的膠囊，或者采用其他各種已知的控釋措施?？商峁﹩挝粍┬?，本組合物每一劑量單位，例如一茶匙、食匙、膠囊、片劑或栓劑含有預(yù)定量的本發(fā)明組合物。同樣，對于供注射或靜脈內(nèi)給藥的單位劑型，可在組合物中用無菌水、生理鹽水、或藥物學(xué)上可接受的其他載體，將本發(fā)明的化合物配制成溶液。本發(fā)明單位劑型的規(guī)格，可根據(jù)需要達(dá)到的效果和接受者情況而定。
本發(fā)明的藥學(xué)組合物每劑量單位宜含有約80-2,000毫克對乙酰氨基酚，特別是每劑量單位約650-2,000毫克。每劑量單位中N-乙酰半胱氨酸的量較好是1-25,000毫克，供口服較好是每劑量單位至少3-2,000毫克，供胃經(jīng)腸道外給藥為20-20,000毫克。
口服給藥的固態(tài)單位劑量中的對乙酰氨基酚，通常應(yīng)至少80毫克(兒科劑量)、325毫克、500毫克、和650毫克，可高達(dá)2,000毫克，更常與有效劑量的N-乙酰半胱氨酸一起時不超過約1,500毫克。以本領(lǐng)域所熟知的方式配制的栓劑，通常每劑量單位中至少含有約120毫克、125毫克、325毫克、500毫克、和650毫克的對乙酰氨基酚，可高達(dá)約2,000毫克；較常是與有效劑量的N-乙酰半胱氨酸一起施用時不超過1,500毫克?？诜簯B(tài)劑型，通常含有的對乙酰氨基酚至少約為100毫克/毫升、120毫克/2.5毫升、120毫克/S毫升、160毫克/S毫升、165毫克/S毫升、325毫克/S毫升，可高達(dá)約2,000毫克，較常是與有效劑量的N-乙酰半胱氨酸一起施用時不超過1,500毫克。
在與上述各種劑量之一的對乙酰氨基酚組合或單獨施用，治療在沒有中毒量的對乙酰氨基酚時的急性肝損傷的N-乙酰半胱氨酸的單位劑量，通常含有從至少約為1.5毫克/千克到最大劑量為70毫克/千克(供兒童用劑量)，通常至少約為500毫克(供成人劑量)；按內(nèi)科醫(yī)師處方通常不超過約2,000毫克/千克。較高含量的N-乙酰半胱氨酸，對于治療已知半胱氨酸/谷胱甘肽耗竭，或者產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)的患者，可能是有益的。
直銷供應(yīng)的N-乙酰半胱氨酸在生產(chǎn)和包裝方面可能不相同。由于生產(chǎn)和包裝方法通常不能防止氧化作用，N-乙酰半胱氨酸可能受到生物活性氧化產(chǎn)物的明顯污染?？赡芴貏e重要的是表明N-乙酰半胱氨酸氧化形式的數(shù)據(jù)與所報道的N-乙酰半胱氨酸截然相反，其生物活性劑量大致要比N-乙酰半胱氨酸低10-100倍(參見Samstrand等，(1999)J.Pharmacol.Exp.Ther.2881174-84)。
作為硫醇和二硫化物的N-乙酰半胱氨酸的氧化狀況分配，依賴于其氧化/還原勢能。對于N-乙酰半胱氨酸的硫醇/二硫化物對獲得的半細(xì)胞勢能，約為+63毫伏。是天然化合物中具有強(qiáng)大的還原能力的指標(biāo)(參見Noszal等(2000)J.Mesd.Chem.432176-2182)。在本發(fā)明的一項優(yōu)選的實施例中，該制劑的制造和貯藏方式是，給予患者的主要類型是N-乙酰半胱氨酸的還原型。為此目的，較好的是，對于含有N-乙酰半胱氨酸的制劑，以用固態(tài)劑型進(jìn)行保存。當(dāng)為溶液時，含N-乙酰半胱氨酸的制劑，以褐色瓶真空密封保存為宜。在冷暗環(huán)境中貯藏也是優(yōu)選的。
測定樣品中氧化和還原成分的存在，可采用本領(lǐng)域熟知的各種方法進(jìn)行測定。例如，毛細(xì)管電泳法和高壓液相層析法等。如Chassaing等(1999，)JChromatogr B Biomed Sci Appl 735(2)219-27的論述。
本發(fā)明的組合物可經(jīng)口、胃腸道外途徑或直腸給藥，其單位劑型中含有常規(guī)無毒性的、藥物學(xué)上可接受的載體、佐劑或媒體。本文中所采用的術(shù)語“胃腸道外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)。局部施用也可包括經(jīng)皮給藥，例如，透皮貼片法或離子滲透裝置，可按本領(lǐng)域所熟知的技術(shù)程序進(jìn)行制備。
口服的固態(tài)劑型可包括膠囊、片劑、丸劑、粉劑、散粒劑或凝膠劑等。在這類固態(tài)劑型中，可將有效成分與至少一種惰性稀釋劑如葡萄糖、乳糖或淀粉相混合。在常規(guī)操作條件下，這類劑型可含有惰性稀釋劑之外的其他物質(zhì)，如，硬脂酸鎂之類的潤滑劑。在膠囊、片劑、和丸劑這類劑型方面，還可包含緩沖劑。片劑和丸劑還可加以腸溶包衣制備。
供直腸給予的該藥用組合物的各種栓劑劑(如供兒科熱病使用)，可將該藥與適合的無刺激性賦形劑(如可可脂和聚乙二醇)相混合而制成。在常規(guī)溫度下，它是固體，但是在直腸溫度下為液體可在直腸內(nèi)融化并釋放出該藥物。
可根據(jù)本領(lǐng)域所熟知的方法，采用適宜的分散劑或潤濕劑或懸浮劑，來制備供注射用的制劑的無菌性注射用水性或油性懸浮劑。這類無菌性注射制劑，也可以是胃腸道外可接受的無毒性稀釋劑或溶媒配制成的無菌性注射溶液或懸浮液。例如，用1，3-丁二醇配制的溶液?？刹捎玫目山邮艿娜軇┗蛉苊街?，可以是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)的是無菌性非揮發(fā)性油類。
本發(fā)明的組合物還可包括常規(guī)賦形劑，即，適合胃腸道外應(yīng)用的、與該活性化合物不會發(fā)生不良反應(yīng)的、藥物學(xué)上可接受的有機(jī)和無機(jī)載體物質(zhì)。適宜的藥物學(xué)上可接受的載體包括(但不限于)水、鹽溶液、酒精、植物油、聚乙二醇類、明膠、乳糖、直鏈淀粉、硬脂酸鎂、滑石、硅酸、粘性石蠟、精油；甘油一酸酯和甘油二酸酯脂肪酸，石油醚脂肪酸酯、羥甲基纖維素類、聚乙烯吡咯烷酮，等。這類藥用制劑可以進(jìn)行滅菌處理，需要時，也可混以各種輔助劑，如，不會與該活性化合物發(fā)生不良反應(yīng)的潤滑劑、保藏劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽類、緩沖劑、著色劑、調(diào)味劑和/或芳香物質(zhì)，等。對于胃腸道外途徑應(yīng)用，特別適用的傳媒是溶液，優(yōu)選油性或水性溶液，以及懸浮液、乳化液或植入物。水性懸浮液，可含有能夠增強(qiáng)粘度的物質(zhì)，包括，例如，羰甲基纖維素、山梨醇和/或糊精?？扇芜x的是，此懸浮液也可含有穩(wěn)定劑。
在需要時，該組合物還可含有微量的濕潤劑或乳化劑，或pH緩沖劑。該組合物可以是一種液相溶液、懸浮液、乳化液、片劑、丸劑、膠囊、緩釋劑或粉劑。該組合物可用傳統(tǒng)的粘結(jié)劑和載體(如甘油三酸酯)配制成栓劑?？诜苿┛砂瑯?biāo)準(zhǔn)化載體，例如，藥用等級的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素、碳酸鎂，等。
本發(fā)明的活性治療藥劑，可以采用其原形或者其鹽類配制。藥物學(xué)上可接受的鹽包括(但不限于)，例如，氫氯酸、磷酸、硫酸、乙酸、草酸、酒石酸、等衍生的具有游離氨基團(tuán)的那些物質(zhì)。
本發(fā)明的組合物中能夠有效地治療特定疾病或病況的化合物的量取決于該疾病或病況的性質(zhì)，并且可用標(biāo)準(zhǔn)的臨床技術(shù)進(jìn)行測定。參見例如，Goodman和Gilman；“醫(yī)師案頭參考資料”，Medical Economics Company，Inc.，Oradell，NJ，1995；以及“藥物案例和比較”，F(xiàn)acts and Comparisons，Inc，St.Louis，Mo.，1993。由于加入N-乙酰半胱氨酸并不會影響對乙酰氨基酚的治療效果，因而，一般并不需要象單獨給予對乙酰氨基酚時那樣進(jìn)行劑量調(diào)整。實際上，由于本制劑的安全性提高，其劑量可以增加。該制劑使用的精確劑量，也要依據(jù)給藥途徑和疾病狀況的嚴(yán)重程度來確定，應(yīng)根據(jù)醫(yī)師的判斷和每個患者的具體情況來確定。
本發(fā)明還提供了一套藥用小包或小盒，其中包括一個或多個容器，內(nèi)裝本發(fā)明的藥物組合物的一種或多種成分。與這些容器相伴的還附有一份政府機(jī)構(gòu)的告示，其中指定了有關(guān)藥用或生物制品的生產(chǎn)制造、使用或銷售等事宜，該份通告反映了政府機(jī)構(gòu)對人用藥劑的制造、使用、或銷售的批準(zhǔn)。
在本發(fā)明的另一項實施例中，提供了用于治療病因不明的急性肝衰竭的N-乙酰半胱氨酸制劑，例如，當(dāng)毒性藥物的血清水平顯示此水平并無毒性，但是由于患者病況的氧化應(yīng)激反應(yīng)或其他方面有可能提高其中毒的風(fēng)險時，需要治療對乙酰氨基酚或其他藥物的中毒。治療這類患者用的N-乙酰半胱氨酸的制劑，可利用上述的制劑配方。
具有重度肝功能衰竭的許多患者，由于種種因素，其血清對乙酰氨基酚水平還在可接受的非毒性量范圍內(nèi)。這類因素可包括，毒性作用表現(xiàn)前已經(jīng)延誤了時間，例如，意外發(fā)生的不經(jīng)意過量服藥。
也報道了在正常接受用藥計劃而同時伴有某種病毒感染、接觸毒物、和使用藥物(例如，磺胺類、氯霉素和紅霉素)時，關(guān)于對乙酰氨基酚意外發(fā)生的中毒。其中許多患者存在非毒性水平的對乙酰氨基酚。但是，仍然由于氧化應(yīng)激反應(yīng)和其它的對肝細(xì)胞的藥物相關(guān)性作用而發(fā)生中毒。
另外一組患者經(jīng)歷氧化應(yīng)激反應(yīng)，或具有嚴(yán)重疾病，使他們對于對乙酰氨基酚的毒性比正常人更易感。這類患者可包括，例如，膿毒癥性休克、分配性休克、出血性休克、急性呼吸系窘迫綜合征、器官衰竭、和封閉性顱腦損傷等患者。這組患者常規(guī)用對乙酰氨基酚作為退熱劑和輕度止痛劑進(jìn)行治療，從而，在無意之間導(dǎo)致肝和腎的嚴(yán)重?fù)p傷。
當(dāng)提供的數(shù)值范圍在本發(fā)明中劑量范圍的上限和下限之間時，應(yīng)理解各涉及的值達(dá)到下限單位的十分之一。除非文中另有清楚說明。任何其它表明的或涉及的值在該聲明范圍中。這些較小范圍的上限和下限獨立的包括在較小范圍中，也包括在本發(fā)明中。在聲明范圍中專門排除了界限。當(dāng)聲明范圍包括一個或兩個界限，這些范圍排除所包括界限的二者之一。這也包括在本發(fā)明中。
除非另行說明，本文所采用的各種技術(shù)和科學(xué)術(shù)語，具有與本發(fā)明所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員理解的相同含義。盡管與本文描述的相似或相同的方法和材料，也可用于實踐和試驗本發(fā)明，但是，現(xiàn)在描述的是優(yōu)選的方法和材料。本文中所提到的所有出版物都收錄在本文中作為參考資料，以公開和闡明與所引述的出版物相聯(lián)系的方法和/或材料。
必須指出，如本文中和附錄的權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式的“a”，“and”，“the”，都包含了復(fù)數(shù)事物在內(nèi)，除非在正文中另行明確指出。本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語，含義相同。
本文引述的出版物，只提出了在本發(fā)明申請歸檔日期之前其已經(jīng)公開的部分。在此并不認(rèn)為，由于這類出版物早于本發(fā)明，以至本發(fā)明沒有資格領(lǐng)先于這類書刊。再則，所提供的出版物日期，可能與實際發(fā)表的日期不同，這還須獨個證實。
實施例列述以下實施例的意圖，是為了向本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員全面公開和描述如何實施和運用本項發(fā)明，并不意味限制本發(fā)明人員所涉及的發(fā)明范圍，也不意味下述的實驗代表了全部，或是唯一實施的實驗。我們提出AZT和對乙酰氨基酚作為我們推薦的中毒模型的例子。我們盡力保證所用的數(shù)字的精確性(如，數(shù)量、溫度等)，但應(yīng)考慮某些實驗誤差和偏差。除非另行指出，實驗中的部分，是指以重量計的部分，分子量是指重量平均分子量，溫度是攝氏度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。
實施例1對于發(fā)熱的兒童或成人，可用一種含有15毫克/千克對乙酰氨基酚和1毫克/千克N-乙酰半胱氨酸的制劑治療。其中，采用N-乙酰半胱氨酸的純化L-對映結(jié)構(gòu)體，或者采用其等比例的D-和L-異構(gòu)體組成的外消旋酸酯混合物?；蛘叻制诮o藥，或者共同給藥。每天3-4次，直至最高耐受劑量，鑒于對N-乙酰半胱氨酸的耐受能力個體有所不同。N-乙酰半胱氨酸的劑量可在對乙酰氨基酚所用劑量的0.3-4倍之間進(jìn)行變動。
實施例2對于對標(biāo)準(zhǔn)劑量水平的對乙酰氨基酚無反應(yīng)的發(fā)熱兒童或成人，可用含有15-50毫克/千克對乙酰氨基酚和3-130毫克/千克N-乙酰半胱氨酸的制劑治療，其中，采用N-乙酰半胱氨酸的純化L-對映結(jié)構(gòu)體，或者采用其等比例的D-和L-異構(gòu)體組成的外消旋酸酯混合物?；蛘叻制诮o藥，或者共同給藥。每天3-4次，直至最高耐受劑量，鑒于對N-乙酰半胱氨酸的耐受能力個體有所不同。
實施例3對于具有低熱健康正常的兒童或成人，可用正常劑量水平的對乙酰氨基酚治療數(shù)天。該制劑，每片含有對乙酰氨基酚80毫克，和每片含有N-乙酰半胱氨酸3毫克，其中，采用N-乙酰半胱氨酸的純化L-對映結(jié)構(gòu)體，或者采用其等比例的D-和L-異構(gòu)體組成的外消旋酸酯混合物。或者分期給藥，或者共同給藥。每天3-4次，直至最高耐受劑量，鑒于對N-乙酰半胱氨酸的耐受能力個體有所不同。片劑數(shù)量依患者情況和體重而定。
實施例4對于接受胃腸道外途徑營養(yǎng)療法的兒童或成人，可在其營養(yǎng)劑中添加以下制劑進(jìn)行治療。該制劑含有3毫克或以上的N-乙酰半胱氨酸，其中采用N-乙酰半胱氨酸采用的純化L-對映結(jié)構(gòu)體，或者采用其等比例的D-和L-異構(gòu)體組成的外消旋酸酯混合物，每天3-4次，直至最高耐受劑量，鑒于對N-乙酰半胱氨酸的耐受能力個體有所不同。在胃腸道外途徑的營養(yǎng)總配方中半胱氨酸來源的量有所不同，共同給藥的藥物也有所不同。
實施例5對于具有肝臟衰竭、或肝臟損傷、或肝酶增高，而且已經(jīng)頻臨病危的發(fā)熱兒童或成人，可采用低溫、疼痛、退熱劑或其他制劑進(jìn)行治療。該制劑中含有4-10毫克/千克對乙酰氨基酚和130毫克/千克N-乙酰半胱氨酸，其中，采用N-乙酰半胱氨酸的純化L-對映結(jié)構(gòu)體，或者采用其等比例的D-和L-異構(gòu)體組成的外消旋酸酯混合物?；蛘叻制诮o藥，或者共同給藥，每天3-4次，直至最高耐受劑量，鑒于對N-乙酰半胱氨酸的耐受能力個體有所不同。
實施例6對于HIV感染患者，可采用含有治療有效量的AZT作為多元藥劑抗病毒方案的一個部分，以及可減低毒性量的N-乙酰半胱氨酸的制劑進(jìn)行治療。其中，采用N-乙酰半胱氨酸的純化L-對映結(jié)構(gòu)體，或者采用其等比例的D-和L-異構(gòu)體組成的外消旋酸酯混合物?；蛘叻制诮o藥，或者共同給藥。每天3-4次，直至最高耐受劑量，鑒于對N-乙酰半胱氨酸的耐受能力個體有所不同。優(yōu)選N-乙酰半胱氨酸以高劑量而配制成泡騰片，或者制成顆粒型，分裝單劑小包，以供溶于水中使用，防止對胃造成麻煩作用。N-乙酰半胱氨酸的這種劑量，足以降低AZT在人的HIV患者中的毒性的主要方面。
實施例7AZT和NAC可以在圍產(chǎn)期和新生兒期給藥，以防止HIV病毒對兒童的垂直傳播。分娩前，對母親用治療有效量的AZT和可減低毒性量的N-乙酰半胱氨酸的制劑進(jìn)行治療。其中，采用N-乙酰半胱氨酸的純化L-對映結(jié)構(gòu)體，或者采用其等比例的D-和L-異構(gòu)體組成的外消旋酸酯混合物?；蛘叻制诮o藥，或者共同給藥，每天2、3、或4次，直至最高耐受劑量，鑒于對N-乙酰半胱氨酸的耐受能力個體有所不同。嬰兒分娩后，繼續(xù)給予藥物，以防止氧化應(yīng)激反應(yīng)和AZT的其他毒性作用。優(yōu)選N-乙酰半胱氨酸以高劑量配制成泡騰片，或者制成顆粒型，分裝單劑小包，以供溶于水中使用。防止對胃造成麻煩作用。N-乙酰半胱氨酸的這種劑量，足以降低AZT在人HIV患者中的毒性的主要方面。
實施例8對于新診斷或懷疑接觸過HIV的患者，可采用含有治療有效量的AZT或其他類似抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物作為常規(guī)用藥，以及可減低毒性量的N-乙酰半胱氨酸的制劑進(jìn)行治療。其中，采用N-乙酰半胱氨酸的純化L-對映結(jié)構(gòu)體，或者采用其等比例的D-和L-異構(gòu)體組成的外消旋酸酯混合物，或者分期給藥，或者共同給藥。每天2、3、或4次，直至最高耐受劑量，鑒于對N-乙酰半胱氨酸的耐受能力個體有所不同。優(yōu)選N-乙酰半胱氨酸以高劑量配制成泡騰片，或者制成顆粒型，分裝單劑小包，以供溶于水中使用。防止對胃造成麻煩作用。N-乙酰半胱氨酸的這種劑量，足以降低AZT在人HIV患者中的毒性的主要方面。
盡管本發(fā)明已經(jīng)參考具體實施例進(jìn)行了如上的描述，然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對于本發(fā)明可以進(jìn)行各種改變，也還有很多等價的材料可以替代，而不背離本發(fā)明的宗旨和范圍。此外，對于本發(fā)明的目標(biāo)、宗旨和范圍，也可做出許多改進(jìn)，以適應(yīng)具體的情況、材料、材料組成、操作方法、操作工序步驟等。所有這類修改內(nèi)容，都包括在本文附件的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于治療或預(yù)防哺乳動物中治療藥劑的毒性作用的一種藥物組合物，其特征在于，該組合物含有可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸或其藥物學(xué)上可接受的鹽或衍生物，單獨或者與治療量或大于治療量的一種治療藥劑聯(lián)用，再與藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體聯(lián)用。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，每一劑量單位含有至少1毫克N-乙酰半胱氨酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療藥劑至少是一種抗生素或抗病毒藥劑。
4.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療藥劑至少是可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)的一種抗生素或抗病毒藥劑。
5.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療藥劑至少是可使患者的半胱氨酸/谷胱甘肽水平產(chǎn)生治療相關(guān)性減少的一種抗生素或抗病毒藥劑。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療藥劑至少是一種止痛性、退熱性化合物或其他治療性化合物。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療藥劑至少是一種止痛性、退熱性化合物或其他治療性化合物，所述化合物可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。
8.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療藥劑至少是一種止痛性、退熱性化合物或其他治療性化合物，所述化合物可使患者的半胱氨酸/谷胱甘肽水平產(chǎn)生治療相關(guān)性減少。
9.如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于，所述化合物是對乙酰氨基酚。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，每一劑量單位含有標(biāo)準(zhǔn)劑量的對乙酰氨基酚，以及至少約1毫克的N-乙酰半胱氨酸。
11.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述治療藥劑是一種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑是AZT。
13.用于治療或預(yù)防哺乳動物中治療藥劑的毒性作用的一種方法，其特征在于，該方法包括給予可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，單獨或者與常規(guī)劑量或大于常規(guī)劑量的一種治療藥劑聯(lián)用，再與藥學(xué)上可接受的載體組合制成。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，給予接受胃腸道外營養(yǎng)療法的患者至少約1毫克的N-乙酰半胱氨酸，或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。
15.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，與N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物聯(lián)合給藥的是治療劑量的至少一種抗生素或抗病毒藥劑。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，與N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物聯(lián)合給藥的是治療劑量的至少一種抗生素或抗病毒藥劑，該類藥劑可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，與N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物聯(lián)合給藥的是治療劑量的至少一種抗生素或抗病毒藥劑，該類藥劑可產(chǎn)生患者的半胱氨酸/谷胱甘肽水平治療相關(guān)性減少。
18.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所述治療藥劑是抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，所述抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥劑是AZT。
20.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，AZT可在圍產(chǎn)期分期給藥，或與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合給藥。
21.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，AZT可在新生兒期分期給藥，或與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸聯(lián)合給藥。
22.如權(quán)利要求19所述的方法，其特征在于，AZT可用于懷疑或已知接觸過人免疫缺陷型病毒(HIV)的個體，與可減少毒性量的N-乙酰半胱氨酸分期或聯(lián)合給藥。
23.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，其中與N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或其衍生物聯(lián)合給予治療劑量的至少一種止痛性、退熱性化合物或其它治療性化合物。
24.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，與N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物聯(lián)合給予治療劑量的至少一種止痛性、退熱性化合物或其治療性化合物，所述化合物可產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)。
25.如權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，與N-乙酰半胱氨酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物聯(lián)合給予治療劑量的至少一種止痛性、退熱性化合物或其他治療性化合物，所述化合物可使患者的半胱氨酸/谷胱甘肽水平產(chǎn)生治療相關(guān)性減少。
26.如權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于，所述化合物是對乙酰氨基酚。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，對乙酰氨基酚以標(biāo)準(zhǔn)劑量與每劑至少1毫克的N-乙酰半胱氨酸分期或聯(lián)合給予，來治療通常對于對乙酰氨基酚具有反應(yīng)的患者的發(fā)熱或疼痛。
28.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，對乙酰氨基酚以大于標(biāo)準(zhǔn)劑量與至少4毫克/千克的N-乙酰半胱氨酸分期或聯(lián)合給予，來治療對于標(biāo)準(zhǔn)劑量的乙酰氨基酚沒有反應(yīng)的發(fā)熱。
29.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，對乙酰氨基酚以標(biāo)準(zhǔn)劑量與每劑至少約1毫克的N-乙酰半胱氨酸分期或聯(lián)合給藥，來治療接觸輻射對比藥劑時需要用對乙酰氨基酚的患者。
全文摘要
本發(fā)明提供治療或預(yù)防治療性藥物毒性作用的藥物組合物，以及采用可減少毒性量的N－乙酰半胱氨酸(單用或與治療有效量的或高于通常給予的治療有效量的治療性藥劑組合使用)以實現(xiàn)其治療優(yōu)越性。本發(fā)明還提供治療或預(yù)防治療性藥物毒性作用的藥物組合物，以及采用可減少毒性量的N－乙酰半胱氨酸(或單用，或與治療有效量的或高于通常給予的治療有效量的治療性藥劑組合使用)以發(fā)揮其治療優(yōu)越性，該治療性藥劑的副作用因氧化應(yīng)激反應(yīng)增加、或患者的半胱氨酸/谷胱甘胱水平治療相關(guān)性減少而加劇，或者可通過給予NAC而緩解。
文檔編號A61K31/7072GK1507350SQ02807733
公開日2004年6月23日 申請日期2002年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月30日
發(fā)明者萊納德·A·赫澤恩伯格, S·C·德索薩, J·安德魯斯, 里奧饒雷·A·赫澤恩伯格, 侶乘, 德索薩, 萊納德 A 赫澤恩伯格, 雷 A 赫澤恩伯格 申請人:生物先進(jìn)技術(shù)藥物股份有限公司