專利名稱：用於治療愛滋病之ccr5拮抗劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及適合作為選擇性CCR5拮抗劑使用的哌啶衍生物，含該化合物之醫(yī)藥組合物及使用該化合物之治療方法。本發(fā)明亦涉及以本發(fā)明CCR5拮抗劑與一種或多種抗病毒劑或其他適用於治療人類免疫缺損病毒(HIV)之藥劑組合使用。本發(fā)明還涉及以本發(fā)明CCR5拮抗劑單獨或與另一種藥劑組合，用於治療固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸部疾病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏或多發(fā)性硬化。
造成獲得性免疫缺損綜合癥(AIDS)之HIV無疑地已引起全球健康危機，雖然近年來之藥物療法已成功地減緩AIDS之進展，但仍需要尋求一種更安全、更有效、更便宜之方法來控制病毒。
已有文獻指出，CCR5基因在抵抗HIV感染上扮演某種角色。HIV感染始於病毒通過與細胞受體CD4及繼發(fā)趨化因子共同受體分子相互作用而附著在靶細胞膜上，并利用血液與其他組織，使已感染之細胞進行復(fù)制及播散。有各式各樣的趨化因子受體，但是對于據(jù)信是感染初期體內(nèi)復(fù)制的關(guān)鍵致病品系的親巨噬細胞HIV，HIV進入細胞所需之主要趨化因子受體為CCR5。因此，干擾病毒受體CCR5與HIV之間的相互作用可以阻斷HIV進入細胞。本發(fā)明涉及作為CCR5拮抗劑之小分子。
已有報告指出CCR5-受體在炎癥中介導(dǎo)細胞轉(zhuǎn)移，如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、氣喘及過敏，并且此等受體之抑制劑，應(yīng)適用於治療這些疾病，及治療其他炎癥如發(fā)炎性腸部疾病、多發(fā)性硬化、固體器官移植物排斥及移植物抗宿主疾病。
美國專利5,883,096、6,037,352、5,889,006、5,952,349和5,977,138公開了作為適用於治療認知障礙如阿爾茲海默氏癥之毒蕈鹼拮抗劑的哌啶衍生物。
適用於治療AIDS的哌啶與哌嗪衍生物已揭示於WO 00/66559與WO 00/66558。
A-M.Vandamme et al.，Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9187-203(1998)公開了目前用於治療人類HIV-1感染之臨床療法，包括至少三種藥物組合或所謂的高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(″HAART″)；HAART涉及多種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(″NRTI″)，非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(″NNRTI″)與HIV蛋白酶抑制劑(″PI″)之不同組合。對于順應(yīng)的首次用藥的患者，HAART可有效降低死亡率及HIV-1發(fā)展成AIDS之進度。然而，這些多重藥物療法仍無法消除HIV-1，且長期治療經(jīng)常造成多藥耐藥性。因此開發(fā)新藥物療法以提供更佳的HIV-1療法仍是當(dāng)務(wù)之急。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及適合作為CCR5拮抗劑之結(jié)構(gòu)式I代表之化合物 或其醫(yī)藥上可接受之鹽或異構(gòu)物，其中Q、X與Z分別獨立選自CH與N，但其限制條件為Q與Z中之一或二者為N；R、R4、R5、R6與R7分別獨立選自H與(C1-C6)烷基；R1為H、(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基-、R9-芳基(C1-C6)烷基-、R9-雜芳基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)環(huán)烷基-SO2-、氟-(C1-C6)烷基-SO2-、R9-芳基-SO2-、R9-雜芳基-SO2-、N(R22)(R23)-SO2-、(C1-C6)烷基-C(O)-、(C3-C6)環(huán)烷基-C(O)-、氟-(C1-C6)烷基-C(O)-、R9-芳基-C(O)-、NH-(C1-C6)烷基-C(O)-或R9-芳基NH-C(O)-；R2為H或(C1-C6)烷基且R3為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C3-C10)-環(huán)烷基-、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、R9-芳基、R9-芳基(C1-C6)烷基-、R9雜芳基或R9-雜芳基(C1-C6)烷基-，但其限制條件為X與Z不同時為N；或R2與R3合起來為＝O、＝NOR10、＝N-NR11R12或＝CH(C1-C6)烷基，但其限制條件為當(dāng)X與Z中之一或二者為N時，R2與R3合起來不是＝CH(C1-C6)烷基；且當(dāng)X與Z分別為CH時，R3亦可為(C1-C6)烷氧基、R9-芳氧基、R9-雜芳氧基、(C1-C6)烷基-C(O)O-、(C1-C6)烷基-NH-C(O)O-、-N((C1-C6)烷基)2-C(O)O-、(C1-C6)烷基-C(O)-NR13-、(C1-C6)烷基-O-C(O)-NR13-、(C1-C6)烷基-NH-C(O)-NR13-或N((C1-C6)烷基)2-C(O)-NR13-；R8為(R14，R15，R16)-取代之苯基、(R14，R15，R16)-取代之6元雜芳基、(R14，R15，R16)-取代之6元雜芳基N-氧化物、(R17，R18)-取代之5元雜芳基、萘基、芴基、二苯基甲基， 或 雜芳基；R9為1、2或3個獨立選自下列之取代基H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(O)-、-CN、CH3SO2-，CF3SO2-與-N(R22)(R23)；R10為H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、羥基(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基-或N(R22)(R23)-C(O)-(C1-C6)烷基-；R11與R12分別獨立選自H、(C1-C6)烷基與(C3-C10)環(huán)烷基，或R11與R12合起來為C2-C6亞烷基并與其連接之氮共同形成環(huán)；R14與R15分別獨立選自(C1-C6)烷基、鹵素、-NR22R23、-OH、-CF3、-OCH3、-O-醯基與-OCF3；R16為R14、氫、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR24、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、N(R24)CONR25R26、-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)、-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N(R22)(R23)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2-(C1-C6)烷基、C3-C10環(huán)烷基、-SR27、-SOR27、-SO2R27、-SO2NH(R22)、-OSO2(C1-C6)烷基、-OSO2CF3、羥基(C1-C6)烷基-、-CONR24R25、-CON(CH2CH2OCH3)2、-OCONH(C1-C6)烷基、-CO2R24、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R17為(C1-C6)烷基、-N(R22)(R23)或R19-苯基；R13、R18、R22、R23、R24、R25與R26分別獨立選自H與(C1-C6)烷基；R19為1，2或3個分別獨立選自下列之取代基H、(C1-C6)烷基、-CF3、-CO2R25、-CN、(C1-C6)烷氧基與鹵素；R20與R21分別獨立選自H與(C1-C6)烷基，或R20與R21及其所連接之碳合起來形成3-6個碳原子之螺環(huán)；且R27為(C1-C6)烷基或苯基。
本發(fā)明另一方面為用於治療HIV之醫(yī)藥組合物，其包含有效量之至少一種式I化合物與醫(yī)藥上可接受之載體組合。本發(fā)明另一方面為用於治療固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸部疾病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏或多發(fā)性硬化之醫(yī)藥組合物，其包含有效量的至少一種式I化合物與醫(yī)藥上可接受之載體組合。
本發(fā)明另一方面為治療HIV之方法，其包括對需要此治療之人類施用有效量之至少一種式I化合物。本發(fā)明另一方面為治療固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸部疾病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏或多發(fā)性硬化之方法，其包括對需要此治療之人類施用有效量之至少一種式I化合物。亦包括使用至少一種式I化合物制備用于治療HIV、固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸部疾病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏或多發(fā)性硬化的藥物。
本發(fā)明另一方面是以至少一種本發(fā)明式I化合物與一種或多種抗病毒劑或其他適用於治療人類免疫缺損病毒之藥劑組合，用於治療AIDS。本發(fā)明另一方面是使用至少一種本發(fā)明式I化合物與一種或多種其他適用於治療固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、發(fā)炎性腸部疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化之藥劑組合。式I化合物與組合中之抗病毒劑或其他藥劑成份可以在單一劑型中投藥或可分開投藥。因此，本發(fā)明涉及包含至少一種式I化合物與一種或多種抗病毒劑或其他適用於治療HIV之藥劑之醫(yī)藥組合物，及包含至少一種式I化合物與一種或多種抗病毒劑或其他適用於治療固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、發(fā)炎性腸部疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化之藥劑之醫(yī)藥組合物；亦包括一種試劑盒，其包含用於治療HIV、固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、發(fā)炎性腸部疾病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化之活性成份的分開劑型。
本發(fā)明之詳細說明優(yōu)選式I化合物中，Z為CH，且Q與X分別為N。還優(yōu)選式I化合物中，R1為R9-芳基(C1-C6)烷基-、R9-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)環(huán)烷基-SO2-、氟-(C1-C6)烷基-SO2-、R9-芳基-SO2-、或R9-芳基-NH-C(O)-。更優(yōu)選的是，R1為(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)環(huán)烷基-SO2-或R9-芳基-SO2-。優(yōu)選R2為氫且R3為(C1-C6)烷基、R9-芳基、R9-芳基(C1-C6)-烷基、R9-雜芳基、或R9-雜芳基(C1-C6)烷基。當(dāng)R2包括芳烷基或雜芳烷基時，芳烷基或雜芳烷基之烷基部份優(yōu)選為甲基。R、R5與R7優(yōu)選為氫。當(dāng)X為N時，R4優(yōu)選為(C1-C6)烷基，更優(yōu)選為甲基；當(dāng)X為CH時，R4優(yōu)選為H。R6優(yōu)選為-CH3。R9優(yōu)選為H、鹵素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。當(dāng)R1或R3包括芳基或雜芳基時，優(yōu)選的芳基為苯基，優(yōu)選的雜芳基為噻吩基、吡啶基與嘧啶基。
式I化合物中，R8優(yōu)選為(R14，R15，R16)-苯基；(R14，R15，R16)-吡啶基或其N-氧化物；或(R14，R15，R16)-嘧啶基。當(dāng)R8為吡啶基時，優(yōu)選為3-或4-吡啶基，且當(dāng)為嘧啶基時，優(yōu)選為5-嘧啶基。R14與R15取代基最好是連接在與碳環(huán)中連接分子其余部分之碳相鄰的碳環(huán)成員上，且R16取代基可連接在碳環(huán)中未被取代的其余任何成員上。因此，優(yōu)選的R8取代基之結(jié)構(gòu)式如下 式I化合物之優(yōu)選的R14與R15取代基為(C1-C6)烷基，尤指甲基；鹵素，尤指氯；及-NH2；優(yōu)選的R16取代基為氫。
本文中，下列名詞之定義如下，除非另有說明。
烷基(包括烷氧基、烷氨基與二烷氨基之烷基部份)代表直鏈與分支碳鏈且包含1-6個碳原子。
氟烷基代表如上述定義之烷基經(jīng)一個或多個氟原子取代。其實例為-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CF2CF3，等等。
羥烷基代表如上述定義之烷基經(jīng)1-3個羥基取代。
烯基代表具有一個或兩個不飽和鍵之C2-C6碳鏈，但其限制條件為兩個不飽和鍵不相鄰。
經(jīng)取代之苯基指苯環(huán)上任何可利用位置被取代之苯基。
醯基指如式烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、芳烷基-C(O)-、(C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-、(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-C(O)-、及雜芳基-C(O)-之羧酸基團，其中烷基與雜芳基如上述定義。
芳基為苯基或萘基。
雜芳基代表具有1或2個獨立選自O(shè)、S或N中雜原子之5或6個原子之環(huán)狀芳香基或11-12個原子之雙環(huán)基，該(等)雜原子穿插在碳環(huán)結(jié)構(gòu)中，且具有足夠數(shù)目的離域π電子，形成芳香系特性，但其限制條件為該環(huán)不含相鄰之氧與/或硫原子。氮原子可形成N-氧化物。R8上之6元雜芳基環(huán)中，可利用之碳原子可經(jīng)R14、R15或R16基取代。其中包括所有的區(qū)域異構(gòu)物，例如2-吡啶基、3-吡啶基與4-吡啶基。典型之6元雜芳基為吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基及其N-氧化物。R8上之5元雜芳基環(huán)中，可利用之碳原子可經(jīng)R17或R18取代。R9取代之雜芳基環(huán)上可利用之碳原子可被1、2或3個獨立選自R9之取代基取代。典型之5元雜芳基環(huán)為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基與異噁唑基。具有一個雜原子之5元環(huán)可利用2-或3-位連接，具有二個雜原子之5員環(huán)最好利用4-位連接。雙環(huán)基通常為衍生自上述雜芳基之苯并稠合環(huán)系，例如喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基與吲哚基。
鹵素代表氟、氯、溴與碘。
CCR5拮抗劑之醫(yī)療有效量為足以降低HIV-1-RNA血漿含量之量。
可使用一種或多種(以1-4種較佳)適用於抗-HIV-1療法之抗病毒劑與至少一種(即1-4種，以一種較佳)本發(fā)明CCR5拮抗劑化合物組合。抗病毒劑可與CCR5拮抗劑組合成單一劑型，或CCR5拮抗劑與抗病毒劑可作為分開劑型同時或順序投藥?？膳c本發(fā)明化合物組合使用之抗病毒劑包括核苷與核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、蛋白酶抑制劑及下文中列出但不屬于這些類別之其他抗病毒藥物。特別是，已知為HAART之組合可與本發(fā)明之CCR5拮抗劑組合使用。
本文中所采用″核苷與核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑″(″NRTI″)一詞指可抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶(系一種催化病毒基因組HIV-1 RNA轉(zhuǎn)化成原病毒HIV-1 DNA的酶)活性之核苷與核苷酸及其類似物。
典型的合適NRTI包括齊多夫定(zidovudine(AZT))，可自葛來素-衛(wèi)康研究中心(Glaxo-Wellcome Inc.，Research Triangle，NC27709)取得，商品名稱為RETROVIR(立妥韋)；去羥肌苷(didanosine(dd1))，可自百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ 08543)取得，商品名稱為VIDEX(惠妥滋)；扎西他濱(zalcitabine(ddC))，可自羅氏藥廠(Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110)取得，商品名稱為HIVID；司他夫定(stavudine(d4T)，可自百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb Co.，Princeton，NJ 08543)取得，商品名稱為ZERIT(澤瑞特)；拉米夫定(lamivudine(3TC)，可自葛來素-衛(wèi)康研究中心(Glaxo-WellcomeResearch Triangle，NC 27709取得，商品名稱為EPIVIR；阿巴卡韋(abacavir(1 592U89)，公開於WO96/30025中，且可得自葛來素-衛(wèi)康研究中心(Glaxo-Wellcome Research Triangle，NC 27709)，商品名稱為 ZIAGEN；阿德福韋二匹伏酯(adefovir dipivoxil[bis(POM)-PMEA]，可得自吉利德藥廠(Gilead Sciences，F(xiàn)osterCity，CA 94404)，商品名稱為PREVON；洛布卡韋(lobucavir(BMS-180194)，公開於EP-0358154與EP-0736533的一種核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，目前由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543)研發(fā)中；BCH-1 0652，一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(是BCH-10618與BCH-10619之消旋性混合物)，目前由法馬生化公司(BiochemPharma，Laval，Quebec H7V，4A7，Canada)研發(fā)中；恩曲他濱(emitricitabine[(-)-FTC])，已經(jīng)由Emory大學(xué)依據(jù)Emory大學(xué)美國專利5,814,639授權(quán)，目前由三角藥廠(TrianglePharmaceuticals，Durham，NC 27707)研發(fā)中；β-L-FD4(亦稱為β-L-D4C，亦即β-L-2′，3′-二去氧-5氟-胞嘧啶核苷)，已經(jīng)由耶魯大學(xué)授權(quán)給維恩藥廠(Vion Pharmaceuticals，New Haven CT 511；DAPD，嘌呤核苷，(-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤-二氧戊環(huán)，公開於EP0656778且已由三角藥廠(Triangle Pharmaceuticals，Durham，NC27707)自Emory大學(xué)與Georgia大學(xué)取得授權(quán)；與洛德腺苷(lodenosine(FddA))，9-(2，3-二去氧-2-氟-b-D-蘇型-呋喃戊糖基)腺嘌呤，系一種由NIH發(fā)現(xiàn)的對酸穩(wěn)定的嘌呤基逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，目前由美國生物科技公司(Bioscience Inc.，West Conshohoken，PA19428)研發(fā)中。
本文中所采用″非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑″(″NNRTI″s)一詞指可抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性之非核苷。
典型之合適NNRTI包括奈韋拉平(nevirapine(BI-RG-587))，可自洛參實驗室(Roxane Laboratories，Columbus，OH 43216)之制造商百靈藥廠(Boehringer Ingelheim)取得，商品名稱為VIRAMUNE；地拉韋啶(delaviradine(BHAP，U-90152))，可自法馬-普強藥廠(Pharmacia & Upjohn Co.，Bridgewater NJ 08807)取得，商品名稱為RESCRIPTOR；伊法韋侖(efavirenz(DMP-266))，WO94/03440公開的一種苯并噁嗪-2-酮，可自杜邦藥廠(DuPont PharmaceuticalCo.，Wilmington，DE 19880-0723)取得，商品名稱為SUSTIVA；PNU-142721，系一種呋喃并吡啶-硫代嘧啶，目前由法馬-普強藥廠(Pharmacia and Upjohn，Bridgewater NJ 08807)研發(fā)中；AG-1549(過去稱為Shionogi # S1 153)；碳酸5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-1H-咪唑-2-基甲酯，公開於WO 96/10019，目前由阿格倫藥廠(Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJolla CA 92037-1020)進行臨床開發(fā)；MKC-442(1-(乙氧甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)，由三菱化學(xué)公司(Mitsubishi Chemical Co.)發(fā)現(xiàn)，目前由三角藥廠(TrianglePharmaceuticals，Durham，NC 27707)開發(fā)中；與(+)-卡蘭諾得(calanolide)A(NSC-675451)與B，系NIH的美國專利5,489,697公開的一種香豆素衍生物，已授權(quán)給醫(yī)化研究所(Med ChemResearch)，該公司正與Vita-Invest共同開發(fā)(+)卡蘭諾得A的可口服產(chǎn)品。
本文中所采用″蛋白酶抑制劑″(PI)一詞指HIV-1蛋白酶之抑制劑，HIV-1蛋白酶系病毒多蛋白前體(例如病毒GAG與GAG Pol多蛋白)進行蛋白質(zhì)水解裂解成在感染性HIV-1中發(fā)現(xiàn)的個別功能性蛋白質(zhì)時所需之酶。HIV-1蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結(jié)構(gòu)、高分子量(7600道爾頓)且具基本肽特性之化合物，例如佳息患(CRIXIVAN，可得自默克藥廠(Merck))及非肽蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT(可得自阿格倫藥廠(Agouron))。
典型之合適PI包括沙奎那韋(saquinavir(Ro 31-8959))，可自羅氏藥廠(Roche Pharmaceuticals，Nutley，NJ 07110-1199)取得以商品名稱INVIRASE供應(yīng)之硬明膠囊形式，及以商品名稱FORTOVASE供應(yīng)之軟明膠囊形式；利托那韋(ritonavir(ABT-538))，可自亞伯特實驗室(Abbott Laboratories，Abbott Park，IL 60064)取得，商品名稱為NORVIR(諾韋)；茚地那韋(indinavir(MK-639))，可自默克公司(Merck & Co.，Inc.，West Point，PA 19486-0004)取得，商品名稱為CRIXIVAN(佳息患)；奈非那韋(nelfnavir(AG-1343))，可自阿格倫藥廠(Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJollaCA 92037-1020)取得，商品名稱為VIRACEPT；氨普奈韋(amprenavir(141W94))，商品名稱為AGENERASE，系一種非肽蛋白酶抑制劑，目前由菲特斯藥廠(Vertex Pharmaceuticals，Inc.，Cambridge，MA02139-4211)研制，并可按葛來素-衛(wèi)康研究中心(Glaxo-Wellcome，Research Triangle，NC)之?dāng)U大的索取程序取得；拉西那韋(lasinavir(BMS-234475))，可自百時美施貴寶公司(Bristol-MyersSquibb，Princeton，NJ 08543)取得(最早由瑞士Novartis，Basel發(fā)現(xiàn)(CGP-61755))；DMP-450，系一種由杜邦藥廠發(fā)現(xiàn)之環(huán)狀脲，目前由三角藥廠(Triangle Pharmaceuticals)研發(fā)；BMS-2322623，系一種氮雜肽，目前由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb，Princeton，NJ 08543)研發(fā)，為第二代HIV-1 PI；ABT-378，目前由亞伯特公司(Abbott，Abbott Park，IL 60064)研發(fā)；與AG-1549，一種口服活性之氨基甲酸咪唑，由西諾奇藥廠(Shionogi)發(fā)現(xiàn)(Shionogi # S-1153)，目前由阿格倫藥廠(Agouron Pharmaceuticals，Inc.，LaJolla CA 92037-1020)研發(fā)中。
其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林(ribavirin)、IL-2、IL-12、噴他夫西(pentafuside)與億生計畫(Yissum Project)No.11607。羥基脲(Droxia)，系一種核糖核苷三磷酸還原酶(此酶與T-細胞之活化有關(guān))之抑制劑，系由NCI發(fā)現(xiàn)，目前由百時美施貴寶公司(Bristol-Myers Squibb)研發(fā)中；其在臨床前研究中顯示對去羥肌苷之活性有增效作用；其對司他夫定(stavudine)之效果則正在研究中。IL-2公開於Ajinomoto EP-0142268，Takeda EP-0176299，及Chiron美國專利RE 33653、4530787、4569790、4604377、4748234、4752585與4949314，可自奇隆公司(Chiron Corp.，Emeryville，CA94608-2997)取得，商品名稱為PROLEUKIN(阿地白介素)，為一種冷凍乾燥粉末，可加水再組成及稀釋，供IV輸液或皮下投藥；優(yōu)選每日經(jīng)皮下投與劑量約100萬至約2000萬IU；更優(yōu)選每日經(jīng)皮下投與劑量約1500萬IU。IL-12公開於WO96/25171中，可自羅氏藥廠(RochePharmaceuticals，Nutley，NJ 07110-1199)及美國家庭用品公司(American Home Prodocts，Madison，NJ 07940)取得；以每日經(jīng)皮下投與劑量約0.5微克/千克至約10微克/千克較佳。噴他夫西(Pentafuside(DP-178，T-20))是一種36個氨基酸之合成肽，公開於美國專利5,464,933，已由奇莫公司(Trimeris)自杜克大學(xué)(DukeUniversity)取得授權(quán)，該公司目前與杜克大學(xué)合作研發(fā)噴他夫西；噴他夫西之作用為抑制HIV-1與靶細胞膜融合。噴他夫西(3-100毫克/天)系以連續(xù)皮下輸液或注射方式，與依法韋侖(efavirenz)及二種PI共同施用于HIV-1陽性但對三重藥物組合療法沒有反應(yīng)之患者；每天使用100毫克較佳。億生計畫(Yissum Project)No.11607為一種以HIV-1 Vif蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的合成蛋白質(zhì)，目前由億生研發(fā)公司(Yissum Research Development Co.，Jerusalem 91042，Israel)進行臨床前研發(fā)。利巴韋林(ribavirin)為1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲醯胺，可自ICN藥廠(ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，CA)取得；其制造與調(diào)配法在美國專利4,211,771中有說明。
本文所采用的″抗HIV-1療法″一詞指任何適用於治療人類HIV-1感染之單獨療法或作為多重藥物組合療法，尤指HAART三重與四重組合療法中一部份之抗HIV-1藥物。典型的已知抗HIV-1的合適療法包括(但不限於)多重藥物組合療法，如(i)選自兩種NRTI，一種PI，第二種PI，與一種NNRTI的至少三種抗-HIV-1藥物；與(ii)選自NNRTI與PI的至少兩種抗-HIV-1藥物。典型之合適HAART多重藥物組合療法包括(a)三重組合療法，如兩種NRTI與一種PI；或(b)兩種NRTI與一種NNRTI；及(c)四重組合療法，如兩種NRTI，一種PI與第二種PI或一種NNRTI。治療首次用藥的患者時，最好先以三重藥物組合療法開始抗-HIV-1治療；優(yōu)選使用兩種NRTI與一種PI，除非患者對PI無耐受性。藥物適應(yīng)性為基本條件。每3-6個月應(yīng)監(jiān)測一次CD4+與HIV-1-RNA血漿濃度。若病毒濃度達平頂期時，可添加第四種藥物，例如一種PI或一種NNRTI。參見下表有關(guān)典型療法之進一步說明抗-HIV-1多重藥物組合療法A.三重組合療法
1.兩種NRTI1+一種PI22.兩種NRTI1+一種NNRTI3B.四重組合療法兩種NRTI1+一種PI2+第二種PI或一種NNRTIC.其他5兩種NRTI1一種NRTI5+一種PI2兩種PI6*一種NRTI7或NNRTI3一種PI2+一種NRTI7+一種NNRTI3注腳說明1.下列一種齊多夫定(zidovudine)+拉米夫定(lamivudine)；齊多夫定(zidovudine))+去羥肌苷(didanosine)；司他夫定(stavudine)+拉米夫定(lamivudine)；司他夫定(stavudine)+去羥肌苷(didanosine)；齊多夫定(zidovudine)+扎西他濱(zalcitabine)。
2.茚地那韋(indinavir)，奈非那韋(nelfnavir)，利托那韋(ritonavir)或沙奎那韋(saquinavir)軟明膠囊。
3.奈韋拉平(nevirapine)或地拉韋啶(delaviradine)。
4.參見A-M.Vandamne et al Antiviral Chemistry &Chemotherapy 9187，p.193-197及

圖1+2。
5.其他療法用于因適應(yīng)不良或毒性問題而無法采行建議療法之患者，及接受建議療法後失敗或復(fù)發(fā)之患者。雙重核苷組合可能使許多患者產(chǎn)生HIV-抗性和臨床失敗。
6.大多數(shù)數(shù)據(jù)得自沙奎那韋(saquinavir)或利托那韋(ritonavir)(各400毫克bid)。
7.齊多夫定(zidovudine)，司他夫定(stavudine)或去羥肌苷(didanosine)。
可與本發(fā)明CCR5拮抗劑組合投藥的已知治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、移植物抗宿主疾病、發(fā)炎性腸部疾病與多發(fā)性硬化之藥劑如下固體器官移植物排斥與移植物抗宿主疾病免疫抑制劑，如環(huán)胞菌素與白介素-10(IL-10)、他克莫司(tacrolimus)、抗淋巴細胞球蛋白、OKT-3抗體與類固醇；
發(fā)炎性腸部疾病IL-10(參見US 5,368,854)、類固醇與抑氮磺胺吡啶(azulfidine)；類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎甲氨蝶呤、硫唑嘌呤(azathioprine)、環(huán)磷醯胺、類固醇與麥考酚酸嗎乙酯(mofetil)；多發(fā)性硬化β-干擾素、α-干擾素、與類固醇。
某些本發(fā)明CCR5拮抗劑化合物可能出現(xiàn)不同異構(gòu)物(例如對映異構(gòu)物、非對映異構(gòu)物與阻轉(zhuǎn)異構(gòu)物)。本發(fā)明包括所有此等異構(gòu)物之純型與混合物，包括消旋性混合物。
某些化合物可能呈酸性，例如具有羧基或酚系羥基之化合物。這些化合物可形成醫(yī)藥上可接受之鹽類。此等鹽類實例包括鈉、鉀、鈣、鋁、金與銀鹽。亦包括與醫(yī)藥上可接受之胺類形成之鹽類，如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺，等等。
某些鹼性化合物亦可形成醫(yī)藥上可接受之鹽類，例如酸加成鹽。例如吡啶基之氮原子可與強酸形成鹽，而具有鹼性取代基(如氨基)之化合物亦可與弱酸形成鹽。適合形成鹽之酸實例為鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸與本領(lǐng)域熟知的其他礦物酸及羧酸。鹽類之制法是使游離鹼型與足量所需酸接觸，依常規(guī)方式制成鹽。此鹽經(jīng)合適稀鹼水溶液(如稀NaOH、碳酸鉀、氨與碳酸氫鈉水溶液)處理時，則再形成游離鹼。游離鹼型與其各鹽型在某些物理性質(zhì)方面稍有不同，例如在極性溶劑中之溶解度，但酸鹽與鹼鹽對本發(fā)明之目的而言與其各游離鹼型是等效的。
所有這些酸鹽與鹼鹽均為本發(fā)明范圍內(nèi)之醫(yī)藥上可接受之鹽類，且所有這些酸鹽與鹼鹽對本發(fā)明之目的而言與其相應(yīng)化合物之游離型是等效的。
本發(fā)明化合物可依本領(lǐng)域已知的方法制備，例如依下列反應(yīng)圖所述之方法，及下文中實施例所述之方法。
一般反應(yīng)圖與具體實施例中采用的下列溶劑與試劑在本文中以下列縮寫代表四氫呋喃(THF)；甲醇(MeOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；三氟乙酸酐(TFAA)；二甲基甲醯胺(DMF)；苯并三唑(Bt)；1-羥基-苯并三唑(HOBT)；三乙胺(Et3N)；乙醚(Et2O)；叔丁氧羰基(BOC)；N，N，N-二異丙基乙胺(iPr2Net)；及1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)。室溫為rt。其他縮寫包括苯基(Ph)；甲基(Me)；乙基(Et)；與乙醯基(Ac)。
式Ia中Q為N，Z為CH，X為N，R2為H，R3不為H(但在其它方面與以上在R2為H時定義的相同)，R6為甲基，且R1與R8如上述定義之化合物可依據(jù)下列反應(yīng)圖A制備(R4為甲基，且R、R5與R7為H，但可依類似方法制備式中R、R4、R5與R7為其他定義之化合物)反應(yīng)圖A 合成式Ia化合物時，保護醇1，并氧化成醛2。取含醛2、苯并三唑、與哌啶基哌嗪3之溶液於甲苯或苯中加熱并排除水。溶液冷卻，真空排除溶劑。加成物4經(jīng)格利雅試劑(R3MgX1，其中R3如上述定義且X1為例如Br或Cl)處理，產(chǎn)生式5衍生物。脫除4中之BOC基(HCl)，使哌啶NH與芳基酸偶合產(chǎn)生醯胺6。6中之4-甲氧芐基則接著經(jīng)TFAA與1N NaOH水溶液處理而脫除。哌啶可經(jīng)各種不同試劑官能化，例如以R1SO2Cl處理，產(chǎn)生其R1為R1-SO2-之式Ia化合物。
式中R6為氫之類似化合物可以用用脫甲基哌啶基哌嗪替代化合物3來制備。
式Ib中，Q為N，Z為CH，X為N，R2與R3均為H，且R1與R8如上述定義之化合物系依下反應(yīng)圖B制備(R4與R6為甲基，且R5與R7為H，但亦可依類似方法制備R4-R7為其他定義之化合物)反應(yīng)圖B 由醛2與哌啶基哌嗪3及三乙醯氧基硼氫化鈉反應(yīng)，得到衍生物7。此化合物以類似上述5之方式處理，得到式Ib化合物。
式Ic中，Q為N或CH，Z為N，X為CH，R2與R3均為H，且R、R1、R4、R5、R6、R7、與R8如上述定義之化合物之制法示於下列反應(yīng)圖C反應(yīng)圖C
醛8可與Na(AcO)3BH及哌嗪(Q＝N)或哌啶(Q＝CH)9反應(yīng)，得到化合物10。脫除10中之Boc基后，該仲胺進行標(biāo)準的醯胺化(EDC/HOBT/R8CO2H或R8CO2H)，制備Ic型醯胺。
式Id中，Q與Z為N，X為CH，R2為H，R3不為H(但在其它方面與R2為H的以上定義相同)，且R、R1、R4、R5、R6、R7與R8如上述定義之化合物系依下列反應(yīng)圖D之方法制備反應(yīng)圖D 由醛8與哌嗪14及苯并三唑反應(yīng)，形成加成物15。15中之苯并三唑基被格利雅試劑(R3MgX1)或有機鋅試劑(R3ZnX1)置換，得到16。脫除16中之BOC基後，依本領(lǐng)域技術(shù)人員已知之標(biāo)準偶合條件反應(yīng)，產(chǎn)生醯胺17。脫除17中之4-甲氧芐基，所得仲胺按照標(biāo)準條件官能化，得到通式Id化合物。
與式Id的哌嗪基化合物相似的，式Ie哌啶基化合物按照反應(yīng)圖E之方法制備反應(yīng)圖E
由醛8、哌啶18、與苯并三唑縮合形成加合物19。置換19中之苯并三唑(Bt)基，形成化合物20。脫除保護基及進行標(biāo)準的醯胺化反應(yīng)，產(chǎn)生化合物Ie。
式If中，Q為N，Z與X為CH，R2為H，R3為可任選取代之苯氧基或吡啶氧基，且R、R1、R4、R5、R6、R7與R8如上述定義之化合物按照下列反應(yīng)圖F制備
反應(yīng)圖F 由醛8與格利雅試劑反應(yīng)，得到醇21。醇21氧化成酮22。22中之N-甲基經(jīng)氯甲酸1-氯乙酯脫除，產(chǎn)生哌啶23。23還原後進行還原性烷基化反應(yīng)，產(chǎn)生衍生物24。於鹼之存在下，以苯基或吡啶基鹵化物處理醇24，得到芳氧基(與雜芳氧基)化合物25。使25中Boc保護之胺脫除保護基，相應(yīng)之哌啶進行標(biāo)準的醯胺化處理(R8COOH、EDCI或DEC，與HOBT，或R8C(O)Cl)。脫除26中之4-甲氧芐基，自由的哌啶基NH經(jīng)烷基鹵化物、醯基氯化物、烷基氯甲酸酯、異氰化物、烷磺醯鹵化物、芳基磺醯鹵化物，及還原性烷基化法(Na(AcO)3BH/醛或酮)衍生轉(zhuǎn)化，得到式If化合物。
式Ig中，Q為N，Z與X為CH，R2為H，R3為烷基-C(O)O-、烷基-NH-C(O)O-或-OC(O)-N(烷基)2，且R、R1、R4、R5、R6、R7與R8如上述定義之化合物按照下列反應(yīng)圖G制備反應(yīng)圖G 24中之羥基經(jīng)烷基鹵化物、醯基氯化物、烷基氯甲酸酯及異氰化物衍化，得到化合物28。27脫除保護基/醯胺化，產(chǎn)生醯胺28。脫除28中芐基之保護，并使哌啶衍化產(chǎn)生式Ig化合物。
式Ih中，Q為N，Z與X為CH，R2為H，R3為烷基-C(O)-NH-、烷基-NH-C(O)NH-或-NH-C(O)-N(烷基)2，且R、R1、R4、R5、R6、R7與R8如上述定義之化合物按照下列反應(yīng)圖H制備反應(yīng)圖H
由醇24氧化(DMSO/草醯氯，Swern反應(yīng)條件形成酮29。由29脫除保護基/標(biāo)準的醯胺化，產(chǎn)生醯胺30。酮30與CH3ONH2 HCI縮合，產(chǎn)生肟。該肟經(jīng)BH3S(CH3)2還原成胺31。胺31與氯甲酸酯、醯基氯或異氰化物反應(yīng)，分別形成式32的氨基甲酸酯、酯與脲，其中G如上述定義。脫除32中的芐基保護，使哌啶衍化成式Ih化合物。
式Ii中，Q為N，Z與X為CH，R2與R3共同為＝NO10，且R10、R、R1、R4、R5、R6、R7與R8如上述定義之肟是按照下列反應(yīng)圖I制備反應(yīng)圖I
由酮30與經(jīng)取代之羥胺縮合，得到肟33。如上述脫除33中之4-甲氧基并官能化，得到式Ii化合物。
式Ij中，Q、Z與X分別為N，R2與R3合起來為＝O，且R、R1、R4、R5、R6、R7與R8如上述定義之化合物按照下列反應(yīng)圖J制備反應(yīng)圖J 哌啶基哌嗪34隨後與N，N′-二琥珀醯亞胺基碳酸酯(DSC)及哌嗪14反應(yīng)，得到脲35。Boc衍生物35采用反應(yīng)圖A所述條件加工成36與Ij。
式Ik中，Q為N或CH，Z與X分別為N，R2與R3合起來為＝NH，且R、R1、R4、R5、R6、R7與R8如上述定義之化合物可按照幾種方法制備，例如下列反應(yīng)圖K
反應(yīng)圖K 哌啶基哌嗪34可依上述方法轉(zhuǎn)化成胍39。胍39可依反應(yīng)圖A所述方法轉(zhuǎn)化成式Ik醯胺。
用以下的制備實施例示例說明適用於本發(fā)明之化合物，它們不應(yīng)被認為限制本發(fā)明的范圍。對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，本發(fā)明范圍內(nèi)的其它機制的途徑與類似的結(jié)構(gòu)是顯而易見的。
實施例1 步驟1由醇1(2.0g，17mmol)、4-甲氧基苯甲醛(2.5ml，21mmol)與Na(AcO)3BH(4.4g，21mmol)溶於CH2Cl2(50ml)中，於25℃下攪拌22小時。以CH2Cl2稀釋溶液，以1N NaOH水溶液洗滌。以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮。殘質(zhì)分布在Et2O與1M HCI之間。以Et2O萃取酸性水層。水層冷卻至0℃。添加NaOH固體顆粒，至pH＝11-12止。以CH2Cl2萃取鹼性水層。取CH2Cl2層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮，得到芐基保護之哌啶基醇(2.92g，73％)。
取DMSO(1.3ml，19mmol)溶於CH2Cl2(80ml)中，所得溶液冷卻至-40℃(CO2/CH3CN)。緩緩添加草醯氯(1.6ml，19mmol)至-40℃之溶液中。此溶液於-40℃下攪拌0.5小時。添加含N-(4-甲氧芐基)-哌啶基醇(2.92g，12mmol)之CH2Cl2(15ml)溶液至-40℃之反應(yīng)混合物中。所得溶液於-40℃下攪拌0.5小時。添加Et3N(5.2ml，37mmol)至-40℃之溶液中。所得白色漿物於此溫度下攪拌20分鐘。以CH2Cl2稀釋混合物，以1N NaOH水溶液洗滌。以CH2Cl2萃取水層。合并之CH2Cl2層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮，得到醛2之黃色油狀物(2.8g，97％)。
步驟2由醛2(392mg，1.68mmol)、哌啶基-哌嗪3(500mg，1.68mmol)與苯并三唑(200mg，1.68mmol)溶於甲苯(20ml)中，於回流下加熱排除水(狄恩-史塔克收集器。2小時後，溶液冷卻及濃縮，得到1.0g(100％)苯并三唑加成物4之淺褐色膠狀物。
步驟3 取步驟2產(chǎn)物(300mg，0.48mmol)在N2氣氛下溶於THF(4ml)中。添加PhMgBr(0.4ml，3.0M之Et2O溶液)至25℃之溶液中。溶液於此溫度下攪拌2小時。使反應(yīng)混合物分布在EtOAc與飽和NH4Cl之間。以EtOAc萃取水層。合并之EtOAc層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生黃色油狀物。此物質(zhì)經(jīng)制備性薄層層析法純化(2/1己烷/丙酮，SiO2)，得到207mg(73％)化合物5a之黃色油狀物。
步驟4
取化合物5a(200mg，0.34mmol)與4.0M HCI之二噁烷(1ml)溶液溶於MeOH(5ml)中，於25℃下攪拌2小時。溶液濃縮，產(chǎn)生189mg(93％)脫除保護基之哌啶的三鹽酸鹽。
取此鹽(189mg，0.32mmol)、EDC(92mg，0.48mmol)、HOBT(65mg，0.48mmol)、4，6-二甲基-3-嘧啶羧酸(73mg，0.48mmol)、iPr2NEt(0.4ml，2.24mmol)溶於DMF(5ml)中，於25℃下攪拌17小時。此溶液分布在EtOAc與1N NaOH之間。以EtOAc萃取水層。合并之EtOAc層以鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生粗產(chǎn)物。經(jīng)制備性薄層層析法純化(95/5 EtOAc/Et3N，SiO2)，得到144mg(72％)化合物6a之無色油狀物。HRMS(MH+)實測值625.4222。
步驟5 取化合物6a(129mg，0.21mmol)與iPr2NEt(0.11ml，0.63mmol)溶於CH2Cl2(6ml)中。添加TFAA(0.080ml，0.31mmol)至溶液中。此溶液於25℃下攪拌0.5小時後，濃縮。殘質(zhì)溶於MeOH中，添加1NNaOH至溶液中。此溶液於25℃下攪拌2.5小時後濃縮。殘質(zhì)分布在CH2Cl2與1N NaOH之間。以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮，得到實施例6b與4-甲氧基苯甲醇之混合物。取實施例6b經(jīng)形成相應(yīng)之HCl鹽結(jié)晶純化。HRMS(MH+)實測值505.3661。
取實施例6b的游離堿(42mg，0.08mmol)與MeSO2Cl(0.020ml)分布在CH2Cl2與1N NaOH之間。溶液於25℃下攪拌4小時。分層，以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮。殘質(zhì)經(jīng)制備性薄層層析法純化(95/5 EtOAc/Et3N，SiO2)，產(chǎn)生無色油狀的標(biāo)題化合物。取游離鹼溶於EtOAc中後，與2M HCl之Et2O溶液研磨，形成雙-HCl鹽。HRMS(MH+)實測值583.3425。
依類似方法及采用適當(dāng)試劑，制備如下結(jié)構(gòu)式化合物
其中R1、R3與R6如下表中之定義
1BF詳細制法步驟A
取實施例1中步驟2產(chǎn)物(1.0g，1.6mmol)在氮氣氛下溶於THF(10ml)中，於25℃下添加3-氟苯基溴化鎂溶液(13ml，0.5M之Et2O溶液)。溶液於25℃下攪拌6小時。反應(yīng)混合物倒至含25％檸檬酸鈉水溶液之分離漏斗中。以EtOAc萃取水層，合并之EtOAc層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生黃色油狀物。殘質(zhì)經(jīng)急驟層析法純化(3/1己烷/丙酮，SiO2)，產(chǎn)生640mg(66％)化合物5b之黃色油狀物。
步驟B 按照實施例1步驟4之方法脫除5b(640mg，1.05mmol)之保護基，得到脫除保護基之哌啶。取哌啶(533mg，0.32mmol)、EDC(400mg，0.48mmol)、HOBT(280mg，0.48mmol)、4，6-二甲基-3-嘧啶-5-羧酸(240mg，0.48mmol)與iPr2NEt(0.72ml，2.24mmol)溶於DMF(5ml)中并依照上述步驟4之條件處理，得到414mg(62％)6b之黃色油狀物。
步驟C 按照實施例1步驟5之方法處理6c(400mg，0.62mmol)，得到6d。取6d游離鹼(0.07g，0.13mmol)、環(huán)丙基磺醯氯(0.02g，0.14mmol)與Et3N(0.091ml)溶於CH2Cl2中，溶液於室溫下攪拌4小時。溶液於旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮。殘質(zhì)經(jīng)制備性薄層層析法純化(10/1EtOAc/EtOH，SiO2)，得到14mg(17％)of 1BF之無色油狀物。依上述6a之方法形成雙-HCl鹽。M.p.＝206-210℃。
實施例2
取醛2(0.93g，4.0mmol)、哌啶基哌嗪3(1.0g，3.4mmol)與Na(AcO)3BH(860mg，4.0mmol)溶於CH2Cl2(10ml)中，於25℃下攪拌18小時。以CH2Cl2稀釋溶液，以1N NaOH洗滌。以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮。殘質(zhì)經(jīng)急驟層析法純化(丙酮/CH2Cl2梯度2/5-3/5，SiO2)，產(chǎn)生1.24g(71％)7，為無色油狀物。
按照實施例1步驟4與5之方法處理化合物7，得到標(biāo)題化合物。
HRMS(MH+)實測值507.3122。
依照類似方法及采用適當(dāng)試劑，制備如下結(jié)構(gòu)式化合物
其中R1與R6如下表中之定義
實施例3 步驟1 取醇1(2.0g，17.4mmol)、N-Boc-4-哌啶酮11(3.5g，17.4mmol)與Ti(OiPr)4(5.7ml，19mmol)溶於CH2Cl2(60ml)中，於25℃下攪拌64小時。添加二乙基氰化鋁(42ml，1.0M甲苯溶液，42mmol)至25℃之反應(yīng)混合物中。此溶液於25℃下再攪拌24小時。將溶液倒至0℃下含EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之燒瓶中?；旌衔锝?jīng)硅藻土墊過濾。分層，以EtOAc萃取水層。合并之有機層以鹽水洗滌，脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生氰化物粗產(chǎn)物(4.87g，87％)之黃色油狀物。
此氰化物(4.87g，15mmol)溶於THF(75ml)中。添加CH3MgBr(25ml，3.0M之Et2O溶液)至0℃下之反應(yīng)混合物中。使溶液回升至25℃，於此溫度下攪拌18小時。使溶液分布在25重量％檸檬酸鈉水溶液與EtOAc之間。以EtOAc萃取水層。合并之EtOAc層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生黃色油狀物。經(jīng)急驟層析法純化(95/5至90/10 EtOAc/MeOH，SiO2)，產(chǎn)生3.7g(79％)哌啶基哌啶12之黃色膠狀物。
步驟2 取DMSO(1.26ml，17.8mmol)溶於CH2Cl2(140ml)中。溶液冷卻至-40℃(CH3CN/CO2)。滴加草醯氯(1.6ml，17.8mmol)至-40℃之此溶液中。溶液於此溫度下攪拌0.75小時。添加醇12(3.7g，11.9mmol)之CH2Cl2溶液至-40℃之反應(yīng)混合物中。所得溶液於此溫度下攪拌0.75小時。添加Et3N(5.0ml，35.7mmol)至-40℃之反應(yīng)混合物中。此白色漿狀物於-40℃下攪拌0.5小時?；旌衔锝?jīng)CH2Cl2稀釋，以1N NaOH洗滌。以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮，得到3.5g(95％)醛13之黃色油狀物。
步驟3 取哌嗪14a(133mg，0.65mmol)、醛13(200mg，0.65mmol)與Na(AcO)3BH(165mg，0.78mmol)溶於CH2Cl2中，於25℃下攪拌20小時。以CH2Cl2稀釋溶液，以1N NaOH洗滌。以CH2Cl2萃取水層。合并之CH2Cl2層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮。經(jīng)制備性薄層層析法純化(1/1己烷/丙酮，SiO2)，產(chǎn)生160mg(46％)15a之油狀物。
步驟4 脫除15a之Boc保護基，所得哌啶按照反應(yīng)圖A步驟4中所述與嘧啶酸偶合，得到標(biāo)題化合物之油狀物HRMS(MH+)實測值535.3765。
其他R1衍生物可通過脫除4-甲氧芐基之保護，隨後依上述反應(yīng)圖A進行衍化來制備。
實施例4
步驟1-2 步驟1取N-Boc-(S)-甲基哌嗪40(4.35g，21.8mmol)、苯甲醛(2.2ml，22mmol)與苯并三唑(2.59g，21.8mmol)溶於苯中，於回流下加熱排除水(狄恩-史塔克收集器)。於110℃下加熱4小時后，將溶液冷卻及濃縮，得到8.9g(全收量)苯并三唑加成物41，為泡沫狀物。
步驟2取41(1.4g，3.4mmol)溶於THF(25ml)中。於25℃下添加哌啶基格利雅試劑(13.7ml之1.0M溶液)至41中。此溶液於此溫度下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物倒至含EtOAc與25％檸檬酸鈉之分液漏斗中。以EtOAc萃取水溶液層，合并之EtOAc層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生黃色油狀物。經(jīng)急驟層析法純化(15/1 CH2Cl2/7N NH3之CH3OH溶液，SiO2)，產(chǎn)生954mg(72％)哌嗪-哌啶42之異構(gòu)物混合物。
步驟3-4 步驟3取42(954mg，2.46mmol)溶於CH3OH(15ml)中，添加3ml4.0M HCl之二噁烷溶液。此溶液於25℃下攪拌18小時后濃縮，產(chǎn)生脫除保護基的哌嗪HCl鹽。將此鹽粗產(chǎn)物(2.46mmol)分布在EtOAc與水之間。添加K2CO3(2.0g，14.8mmol)與氯甲酸烯丙酯(0.34ml，3.2mmol)至混合物中。混合物於25℃下激烈攪拌20小時。以EtOAc萃取水層，合并之EtOAc層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生以烯丙氧羰基(Alloc)保護之哌嗪43，為異構(gòu)物混合物。
步驟4取43溶於1，2-二氯乙烷中。取氯甲酸1-氯-乙酯(0.5ml，4.9mmol)及結(jié)合在聚苯乙烯上的Hunig鹼(Hunig′sbase)(PS-DIEA；DIEA為二異丙基乙醯胺)(2.7g)於90℃下加熱1.5小時。將溶液冷卻及濃縮，殘質(zhì)溶於CH3OH中，回流1小時。溶液濃縮，殘質(zhì)分布在CH2Cl2與1N NaOH水溶液之間。以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮，產(chǎn)生752mg(85％)44，為異構(gòu)物混合物。
步驟5-6 步驟5取44(752mg，2.10mmol)、二碳酸二叔丁酯(550mg，2.5mmol)與K2CO3(870mg，6.3mmol)分布在EtOAc與H2O之間。以EtOAc萃取水層，合并之EtOAc層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生N-Boc哌啶45黃色油狀粗產(chǎn)物。經(jīng)急驟層析法純化(4/1己烷/EtOAc，SiO2)，產(chǎn)生606mg(63％)45之無色泡沫狀物。
步驟6取45(606mg，1.3mmol)、Et2NH(2.7ml，26.5mmol)與3，3′，3″-次膦基三(苯磺酸)三鈉鹽(30mg，0.052mmol)溶於CH3CN/H2O(1/1，40ml)中。添加Pd(OAc)2(6mg，0.026mmol)，溶液於25℃下攪拌3小時。將溶液濃縮，殘質(zhì)分布在EtOAc與1N NaOH水溶液之間。以EtOAc萃取水層，合并之EtOAc層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生500mg(99％)46，為異構(gòu)物之混合物。
步驟7-8 步驟7取46(500mg，1.3mmol)、對甲氧基苯甲醛(1.2ml，1.6mmol)與Na(AcO)3BH(340mg，1.6mmol)溶於CH2Cl2中，於25℃下攪拌18小時。以CH2Cl2稀釋溶液，以1N NaOH水溶液洗滌。以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮，產(chǎn)生經(jīng)對甲氧基芐基(PMB)保護之哌嗪粗產(chǎn)物47，為異構(gòu)物混合物。經(jīng)急驟層析法純化(6/1己烷/EtOAc，SiO2)，產(chǎn)生713mg之47半固體(為異構(gòu)物混合物)。經(jīng)再結(jié)晶純化(己烷/CH2Cl2)，產(chǎn)生220mg(34％)(S，S)異構(gòu)物47之白色針狀物。
步驟8取47(220mg，0.45mmol)與4.0M HCl之二噁烷(2ml)溶液溶於CH3OH中，於25℃下攪拌4小時。溶液濃縮，殘質(zhì)分布在CH2Cl2與1N NaOH水溶液之間。以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮，產(chǎn)生182mg(100％)48之無色油狀物。
步驟9-10
步驟9依照實施例3步驟1之方法將48衍生轉(zhuǎn)化成49。
步驟10脫除49之Boc保護基(HCl)，所得哌啶按照反應(yīng)圖A之方法與嘧啶酸偶合，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，為黃色油狀物HRMS(MH+)實測值625.4235。
按照類似方法及采用適當(dāng)試劑，制備如下結(jié)構(gòu)式化合物
其中R1如下表中之定義
實施例5 步驟1 取化合物3(2g，6.7mmol)、氯甲酸烯丙酯(0.93ml，8.7mmol)與K2CO3(5.6g，40mmol)分布在EtOAc與H2O之間?；旌衔镬?5℃下激烈攪拌24小時。分層，以EtOAc萃取水層，合并之EtOAc層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生2.6g(100％)受烯丙氧基羰基保護之哌嗪，為濃稠黃色油狀物。
脫除Boc保護基，所得哌啶依反應(yīng)圖A，步驟4之方法與嘧啶酸偶合，產(chǎn)生2.3g(相對於3之85％)哌啶-醯胺50之黃色泡沫狀物。
步驟2-3 按照上述實施例4中對于45轉(zhuǎn)化成46所述的方法脫除50之Alloc保護基，產(chǎn)生哌嗪51。
取51(450mg，1.36mmol)、亞氨酰氯52(360mg，1.36mmol)與iPr2NEt(1.2ml，6.8mmol)溶於CH2Cl2中，於25℃下攪拌18小時。以CH2Cl2稀釋溶液，以水洗滌。以CH2Cl2萃取水層。合并之有機層脫水(Na2SO4)，過濾及濃縮，產(chǎn)生醯胺-肟粗產(chǎn)物53。經(jīng)制備性薄層層析法純化(95/5 EtOAc/Et3N，SiO2)，產(chǎn)生550mg(72％)醯胺-肟53，為異構(gòu)物之混合物。
步驟4
取53(550mg，0.99mmol)、EtI(0.16ml，1.98mmol)與Bu4NHSO4(3mg，0.01mmol)分布在甲苯與50％NaOH水溶液之間?；旌衔镬?5℃下激烈攪拌18小時。以EtOAc與水稀釋混合物。以EtOAc萃取水層。合并之有機層以鹽水洗滌及脫水(Na2SO4)。過濾及濃縮，產(chǎn)生黃色油狀物。經(jīng)制備性薄層層析法純化(95/5 EtOAc/Et3N，SiO2)，產(chǎn)生457mg(79％)54之黃色油狀物，為異構(gòu)物之混合物。
步驟5按照反應(yīng)圖A中步驟4之方法，使用HCl脫除54之Boc基。所得哌啶與3-氯苯磺醯氯依實施例1步驟5第二段所述之方法反應(yīng)，得到實施例5之黃色油狀物。HRMS(MH+)660.3089。
按照類似方法及采用適當(dāng)試劑，制備如下結(jié)構(gòu)式化合物
其中R1如下表中之定義
下列分析法可用於測定本發(fā)明化合物的CCR5抑制與拮抗活性。
CCR5膜結(jié)合性分析法一種利用CCR5膜結(jié)合性分析的高通量篩選法可判別RANTES結(jié)合性抑制劑。此分析法采用之細胞膜系由表達能與RANTES(為受體的天然配位體)結(jié)合之人類CCR5趨化因子受體之NIH 3T3細胞制備。采用96-孔板模式，使膜制劑與125I-RANTES在含或不含化合物下培養(yǎng)1小時。化合物經(jīng)一系列稀釋至0.001ug/ml至1ug/ml之范圍內(nèi)，用三個重復(fù)樣測試。經(jīng)玻璃纖維濾器收集反應(yīng)混合液，徹底洗滌。取得重覆測試之總數(shù)，計算平均值，數(shù)據(jù)以抑制125I-RANTES結(jié)合總量的50％時所需濃度表示。在膜結(jié)合性分析中具有強力活性之化合物則進一步於隨后的基于細胞的HIV-1入侵與復(fù)制試驗中鑒定。
HIV-1入侵分析法復(fù)制缺損型HIV-1報導(dǎo)基因病毒粒子之制法是按照Conner et al，Virology，206(1995)，p.935-944所述，使用編碼HIV-1之NL4-3菌株(經(jīng)過被膜基因突變修飾并導(dǎo)入熒光素酶報道基因質(zhì)粒)的質(zhì)粒與編碼數(shù)種HIV-1被膜基因之一的質(zhì)粒進行共轉(zhuǎn)染。這兩種質(zhì)粒經(jīng)磷酸鈣沉淀法進行轉(zhuǎn)染后，於第三天收集病毒上清液，測定功能性病毒效價。這些保存液再用於感染穩(wěn)定表達CD4與趨化因子受體CCR5且用或不用試驗化合物預(yù)培養(yǎng)之U87細胞。於37℃下感染2小時，洗滌細胞，培養(yǎng)基換成含有化合物之新鮮培養(yǎng)基。將細胞培養(yǎng)3天，溶解細胞，測定熒光素酶活性。結(jié)果以相對於對照組培養(yǎng)物抑制50％熒光素酶活性時所需濃度表示。
HIV-1復(fù)制分析法此分析法使用原代外周血液單核細胞或穩(wěn)定的U87-CCR5細胞系測定抗-CCR5化合物阻斷原生HIV-1菌株感染的效果。自正常健康捐血者純化原代淋巴細胞，感染前三天，先於活體外經(jīng)PHA與IL-2刺激。采用96-孔板模式，使細胞於37℃下經(jīng)藥物預(yù)處理1小時後，用親巨噬細胞之HIV-1分離物感染。感染後，洗除細胞上殘余接種物，於化合物存在下培養(yǎng)4天。收集培養(yǎng)物上清液，通過確定病毒p24抗原濃度來測定病毒復(fù)制程度。
鈣流動分析法向表達HIV共同受體CCR5之細胞中加入鈣敏感性染料，然後添加化合物或天然CCR5配位體。具有激動劑性質(zhì)之化合物會在細胞內(nèi)誘發(fā)鈣流動信號，本身不會誘發(fā)信號但可利用天然配位體RANTES阻斷信號之化合物則判定為CCR5拮抗劑。
GTPγS結(jié)合性分析法(次級膜結(jié)合分析法)
GTPγS結(jié)合性分析法測定CCR5配位體對受體的活化作用。此分析法測定標(biāo)記35S之GTP對與G-蛋白質(zhì)偶合之受體的結(jié)合性，此結(jié)合作用系因受體被適當(dāng)?shù)呐湮惑w活化所致。此試驗中，CCR5配位體(RANTES)與來自表達CCR5之細胞的膜培養(yǎng)，并與受體結(jié)合，分析已結(jié)合之35S標(biāo)記物，決定活化(或結(jié)合)程度。此分析法可藉由誘發(fā)受體活化定量確定化合物是否具有激動劑特性，或以競爭或非競爭方式測定對RANTES結(jié)合的抑制作用，定量確定其拮抗劑性質(zhì)。
趨化性分析法趨化性分析法為一種判別試驗化合物為激動劑或拮抗劑性質(zhì)之功能分析法。該分析法測定表達人類CCR5(BaF-550)之非粘附鼠細胞系受試驗化合物或天然配位體(亦即RANTES，MIP-1β)的作用而遷移通過膜之能力。細胞會遷動通過可通透性膜，趨向具有激動劑活性之化合物。拮抗劑化合物不僅無法誘發(fā)趨化性，而且會響應(yīng)已知的CCR5配位體的作用而抑制細胞遷移。
CC趨化因子受體如CCR-5受體在炎癥中的作用已出示於例如下列文獻中Immunology Letters，57，(1997)，117-120(關(guān)節(jié)炎)；Clinical & Experimental Rheumatology，17(4)(1999)，p.419-425(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)類)；Clinical & Experimental Immunology，117(2)(1999)，p.237-243(特應(yīng)性皮炎)；International Journalof Immunopharmacology，20(11)(1998)，p.661-7(牛皮癬)；Journal of Allergy & Clinical Immunology，100(6，Pt2)(1997)，p.S52-5(氣喘)；與Journal of Immunology，159(6)(1997)，p.2962-72(過敏)。
測定HIV復(fù)制之分析法中，本發(fā)明化合物之活性范圍為IC50約0.1至約1000nM，優(yōu)選的化合物之活性范圍為約0.1至約100nM，更優(yōu)選為約0.1至約10nM。
由本發(fā)明化合物制備醫(yī)藥組合物時，醫(yī)藥上可接受之惰性載體可為固體或液體。固體劑型包括散劑、片劑、可分散性粒劑、膠囊、扁囊劑、與栓劑。散劑與片劑可包含約5至95％活性成份。合適之固體載體是本領(lǐng)域已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或乳糖。片劑、散劑、扁囊劑與膠囊可用於適合口服之固體劑型。醫(yī)藥上可接受之載體實例與各種組合物之制造方法可參見A.Gennaaro(ed.)，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Edition，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體劑型包括溶液、懸浮液與乳液。其實例可述及供非腸道注射之水溶液或水-丙二醇溶液，或添加甜味劑與不透明劑供口服之溶液、懸浮液與乳液。液體劑型亦可包括供鼻內(nèi)投藥用之溶液。
適合吸入用之氣霧劑可包括溶液與粉末形式之固體，其可與醫(yī)藥上可接受之載體組合，如惰性壓縮氣體，例如氮氣。
還包括臨用前轉(zhuǎn)換成可供口服或非腸道投藥之液體劑型的固體劑型。此等液體劑型包括溶液、懸浮液與乳液。
本發(fā)明化合物亦可透皮給藥。透皮式組合物可呈霜劑、洗劑、氣霧劑與/或乳液型式，且可包含在為此目的常用之基質(zhì)型或儲庫型透皮式貼劑中。
優(yōu)選化合物經(jīng)口投藥。
醫(yī)藥劑型優(yōu)選是單位劑型。此等劑型中，制劑分成含有適量活性成份(例如可達到所需目的之有效量)之合適大小的單位劑量。
制劑之單位劑量中之活性化合物含量可以在約10mg至約500mg中變化或調(diào)整，優(yōu)選為約25mg至約300mg，更優(yōu)選為約50mg至約250mg，最優(yōu)選為約55mg至約200mg，依特定之用途而定。
所使用式I化合物之準確劑量可依患者需求與待治療病癥之嚴重性而變化。對特定情況下之適當(dāng)劑量方案由本領(lǐng)域技術(shù)人員決定。為了方便起見，每日總劑量可再細分，依需要於一天內(nèi)分幾次投藥。
本發(fā)明化合物與/或其醫(yī)藥上可接受之鹽的投藥量與投藥頻率將依據(jù)責(zé)任醫(yī)師考慮患者之年齡、條件與體型，及待治療之癥狀嚴重性等因素作判斷而調(diào)整。建議的典型口服劑量方案可在約100mg/日至約300mg/日之范圍內(nèi)，以約150mg/日至約250mg/日之范圍內(nèi)較佳，約200mg/日更佳，分成2至4個分劑量。
NRTI、NNRTI、PI及可與CCR5拮抗劑化合物組合使用之其他藥劑的劑量和劑量方案將由責(zé)任醫(yī)師依據(jù)包裝中插頁說明或配制報告中說明之許可劑量及劑量方案，考量患者之年齡、性別與狀況，及待治療之癥狀嚴重性等因素決定。
本發(fā)明HIV-1療法之目標(biāo)在於將HIV-1-RNA病毒量降至檢測限值以下。本發(fā)明說明中之″HIV-1-RNA檢測限值″一詞指依據(jù)多次循環(huán)逆轉(zhuǎn)錄酶PCR定量法測定，每毫升患者血漿中HIV-1-RNA復(fù)制數(shù)低於約200至低於約50。本發(fā)明最好采用Amplicor-1 Monitor 1.5(來自Roche Diagnostics)或Nuclisens HIV-1 QT-1之方法檢測HIV-1-RNA。
雖然本發(fā)明已配合上述具體的實施方案作了說明，但許多替代法、修正法與變化對于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員是顯而易見的。所有此等替代法、修正法與變化均在本發(fā)明的精神與范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I化合物 或其醫(yī)藥上可接受之鹽或異構(gòu)物，其中Q、X與Z分別獨立選自CH與N，但其限制條件為Q與Z中之一或二者為N；R、R4、R5、R6與R7分別獨立選自H與(C1-C6)烷基；R1為H、(C1-C6)烷基、氟-(C1-C6)烷基-、R9-芳基(C1-C6)烷基-、R9-雜芳基-(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)環(huán)烷基-SO2-、氟-(C1-C6)烷基-SO2-、R9-芳基-SO2-、R9-雜芳基-SO2-、N(R22)(R23)-SO2-、(C1-C6)烷基-C(O)-、(C3-C6)環(huán)烷基-C(O)-、氟-(C1-C6)烷基-C(O)-、R9-芳基-C(O)-、NH-(C1-C6)烷基-C(O)-或R9-芳基NH-C(O)-；R2為H或(C1-C6)烷基且R3為H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C3-C10)-環(huán)烷基-、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、R9-芳基、R9-芳基(C1-C6)烷基-、R9雜芳基或R9-雜芳基(C1-C6)烷基-，但其限制條件為X與Z不同時為N；或R2與R3合起來為＝O、＝NOR10、＝N-NR11R12或＝CH(C1-C6)烷基，但其限制條件為當(dāng)X與Z中之一或二者為N時，R2與R3合起來不是＝CH(C1-C6)烷基；且當(dāng)X與Z分別為CH時，R3亦可為(C1-C6)烷氧基、R9-芳氧基、R9-雜芳氧基、(C1-C6)烷基-C(O)O-、(C1-C6)烷基-NH-C(O)O-、-N((C1-C6)烷基)2-C(O)O-、(C1-C6)烷基-C(O)-NR13、(C1-C6)烷基-O-C(O)-NR13-、(C1-C6)烷基-NH-C(O)-NR13-或N((C1-C6)烷基)2-C(O)-NR13；R8為(R14，R15，R16)-取代之苯基、(R14，R15，R16)-取代之6元雜芳基、(R14，R15，R16)-取代之6元雜芳基N-氧化物、(R17，R18)-取代之5元雜芳基、萘基、芴基、二苯基甲基， 或 R9為1、2或3個獨立選自下列之取代基H、鹵素、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、-CF3、-OCF3、CH3C(O)-、-CN、CH3SO2-、CF3SO2-與-N(R22)(R23)；R10為H、(C1-C6)烷基、氟(C1-C6)烷基-、(C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基-、羥基(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-(C2-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-O-C(O)-(C1-C6)烷基-或N(R22)(R23)-C(O)-(C1-C6)烷基-；R11與R12分別獨立選自H、(C1-C6)烷基與(C3-C10)環(huán)烷基，或R11與R12合起來為C2-C6亞烷基并與其連接之氮共同形成環(huán)；R14與R15分別獨立選自(C1-C6)烷基、鹵素、-NR22R23、-OH、-CF3、-OCH3、-O-醯基與-OCF3；R16為R14、氫、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR14、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、N(R24)CONR25R26、-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)、-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N(R22)(R23)、-NHSO2(C1-C6)烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2-(C1-C6)烷基、C3-C10環(huán)烷基、-SR27、-SOR27、-SO2R27、-SO2NH(R22)、-OSO2(C1-C6)烷基、-OSO2CF3、羥基(C1-C6)烷基-、-CONR24R25、-CON(CH2CH2OCH3)2、-OCONH(C1-C6)烷基、-CO2R24、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R17為(C1-C6)烷基、-N(R22)(R23)或R19-苯基；R13、R18、R22、R23、R24、R25與R26分別獨立選自H與(C1-C6)烷基；R19為1，2或3個分別獨立選自下列之取代基H、(C1-C6)烷基、-CF3、-CO2R25、-CN、(C1-C6)烷氧基與鹵素；R20與R21分別獨立選自H與(C1-C6)烷基，或R20與R21及其所連接之碳合起來形成3-6個碳原子之螺環(huán)；且R27為(C1-C6)烷基或苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1之化合物，其中Z為CH，且Q與X均為N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1之化合物，其中R1為R9-芳基(C1-C6)烷基-、R9-雜芳基(C1-C6)烷基-、(C1-C6)烷基-SO2-、(C3-C6)環(huán)烷基-SO2-、氟-(C1-C6)烷基-SO2-、R9-芳基-SO2-、或R9-芳基-NH-C(O)-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1之化合物，其中R2為氫且R3為(C1-C6)烷基、R9-芳基、R9-芳基(C1-C6)-烷基、R9-雜芳基、或R9-雜芳基(C1-C6)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1之化合物，其中R、R5與R7均為氫且R6為-CH3。
6.根據(jù)權(quán)利要求1之化合物，其中R8為(R14，R15，R16)-苯基；(R14，R15，R16)-吡啶基或其N-氧化物；或(R14，R15，R16)-嘧啶基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1之化合物，其系選自下式化合物
其中R1、R3與R6如下表中定義
8.根據(jù)權(quán)利要求1之化合物，其系選自下式化合物
和
9.一種醫(yī)藥組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1之化合物與醫(yī)藥上可接受之載體組合。
10.一種醫(yī)藥組合物，其包含有效量權(quán)利要求1之化合物與一種或多種抗病毒劑或適用於治療HIV之其他藥劑組合，或與一種或多種適用於治療固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸部疾病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏或多發(fā)性硬化之藥劑組合，并與醫(yī)藥上可接受之載體組合。
11.權(quán)利要求1的化合物單獨或與一種或多種抗病毒劑或其他適用於治療人類免疫缺損病毒之藥劑組合，用於制備治療人類免疫缺損病毒的藥物。
12.權(quán)利要求1的化合物單獨或與一種或多種適用於治療固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸部疾病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏或多發(fā)性硬化之藥劑組合，用於制備治療固體器官移植物排斥、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸部疾病、特應(yīng)性皮炎、牛皮癬、氣喘、過敏或多發(fā)性硬化的藥物。
13.一種試劑盒，在其分開之容器內(nèi)包含用於組合治療人類免疫缺損病毒之單一包裝的醫(yī)藥組合物，在一個容器內(nèi)裝有在醫(yī)藥上可接受之載體中包含有效量權(quán)利要求1化合物的醫(yī)藥組合物，在分開之另外容器中，裝有在醫(yī)藥上可接受之載體中包含有效量抗病毒劑或其他適用於治療人類免疫缺損病毒之藥劑的一種或多種醫(yī)藥組合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了式I化合物或其醫(yī)藥上可接受之鹽或異構(gòu)物，其中Q，X與Z為CH或N；R，R
文檔編號A61P31/18GK1547580SQ02807654
公開日2004年11月17日 申請日期2002年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月29日
發(fā)明者M·W·米勒, M W 米勒 申請人:先靈公司