專利名稱：可用作ccr5拮抗劑的芳基肟-哌嗪的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可用作選擇性CCR5拮抗劑的芳基肟-哌嗪衍生物，包含該化合物的藥物組合物，以及使用該化合物的治療方法。本發(fā)明也涉及本發(fā)明的CCR5拮抗劑與一種或多種抗病毒劑或用于治療人類免疫缺陷病毒(HIV)的其他試劑的聯(lián)合的用途。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的CCR5拮抗劑單獨(dú)或者與另一種試劑的聯(lián)合在治療實(shí)體器官移植排異反應(yīng)，移植物抗宿主疾病，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，異位性皮炎，干癬，哮喘，變應(yīng)性或者多發(fā)性硬化方面的用途。
背景技術(shù)：
由HIV，即愛滋病病原體(AIDS)引起的全球性健康危機(jī)是勿庸置疑的，雖然在藥物治療方面的新發(fā)展已經(jīng)成功地減慢了AIDS的發(fā)展，但是仍然需要找到一種更安全、更有效、價(jià)格更低廉的方法來控制該病毒。
已經(jīng)有人報(bào)道說CCR5基因在抗HIV感染中起著一定的作用。HIV感染是從病毒通過與細(xì)胞受體CD4以及二級(jí)趨化因子共受體分子相互作用而附著到靶細(xì)胞膜上開始的，然后通過受感染細(xì)胞的復(fù)制和經(jīng)由血液及其他組織傳播而繼續(xù)下去。但是對(duì)于巨噬細(xì)胞向性的HIV來說，人們認(rèn)為有許多趨化因子受體均是在感染早期活體內(nèi)復(fù)制的關(guān)鍵病原性菌株，而在感染進(jìn)入期所需的主要趨化因子受體，HIV進(jìn)入到細(xì)胞中所需的主要趨化因子受體則是CCR5。因此，干擾病毒受體CCR5和HIV之間的相互作用可以阻斷HIV進(jìn)入到細(xì)胞中。本發(fā)明涉及為CCR5拮抗劑的小分子。
已經(jīng)有報(bào)道說CCR5受體在炎癥性疾病，例如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、異位性皮炎、干癬、哮喘和變應(yīng)性中可作為細(xì)胞轉(zhuǎn)移的媒介，并且這種受體抑制劑預(yù)計(jì)可用于治療這些疾病，以及治療其他炎癥性疾病或者狀況，例如炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、實(shí)體器官移植排異反應(yīng)和移植物抗宿主疾病。
A-M.Vandamme等人在Antiviral Chemistry & Chemotherapy，9187(1998)，203一文中公開了當(dāng)前對(duì)人體HIV-1感染的臨床治療，其包括至少三重藥物聯(lián)合，或者所謂的高效抗逆轉(zhuǎn)錄酶病毒治療法(″HAART″)；HAART包括各種核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(″NRTI″)、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(″NNRTI″)和HIV蛋白酶抑制劑(″P1″)的聯(lián)合。在順應(yīng)的首次進(jìn)行藥物實(shí)驗(yàn)的患者當(dāng)中，HAART能有效地減少死亡和降低HIV-1到AIDS的發(fā)展。但是，這些多藥療法并不能消除HIV-1，而且長(zhǎng)期的治療通常會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生多種抗病性。因此，對(duì)于能提供更好HIV-1治療的新藥物療法的研制仍然會(huì)優(yōu)先選擇。
發(fā)明概述在許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種新型的能用作CCR5受體拮抗劑的化合物，這類化合物的制備方法，包含一種或多種這類化合物的藥物組合物，包含一種或多種這類化合物的藥物制劑的制備方法，以及治療、阻止或者改善一種或多種與CCR5受體有關(guān)的疾病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本申請(qǐng)公開了一種化合物，包括所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋和潛藥，以及所述化合物或者所述潛藥的藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物，所述化合物具有式I所示的通用結(jié)構(gòu) 其中X選自H；F；Cl；Br；I；-CF3；-CF3O；-CN；CH3SO2-和CF3SO2-；R1是H；直鏈烷基或支鏈烷基；氟-C1-C6烷基；帶有C3-C7環(huán)烷基的C1-C6亞烷基(例如，環(huán)丙基甲基)；-CH2CH2OH；-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基；-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基；-CH2C(O)NH2；-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基；或者-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R2是H；C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基；或者C2-C6鏈烯基；
R3是C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基；被R4、R5、R6取代的苯基；被R4、R5、R6取代的6元雜芳基；被R4、R5、R6取代的6元雜芳基N-氧化物；被R7、R8取代的5元雜芳基；萘基；芴基；二苯甲基； 或 雜芳基其中R4和R5可以相同或不同，且獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，鹵素，-NR12R13，-OH，-CF3，-OCH3，-O-酰基，-OCF3和-Si(CH3)3；R6是R4；氫；苯基；-NO2；-CN；-CH2F；-CHF2；-CHO；-CH＝NOR12；吡啶基；吡啶基N-氧化物；嘧啶基；吡嗪基；-N(R12)CONR13R14；-NHCONH(氯-(C1-C6)烷基)；-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)；-NHCO(C1-C6)烷基；-NHCOCF3；-NHSO2N((C1-C6)烷基)2；-NHSO2(C1-C6)烷基；-N(SO2CF3)2；-NHCO2(C1-C6)烷基；C3-C10環(huán)烷基；-SR15；-SOR15；-SO2R15；-SO2NH(C1-C6烷基)；-OSO2(C1-C6烷基)；OSO2CF3；羥基(C1-C6)烷基；-CONR12R13；-CON(CH2CH2-O-CH3)2；-OCONH(C1-C6)烷基；-CO2R2；-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R7是(C1-C6)烷基，-NH2或R9-苯基；R9是可以相同或者不同的1-3個(gè)取代基，且獨(dú)立地選自氫，(C1-C6)烷基，-CF3，-CO2R12，-CN，(C1-C6)烷氧基和鹵素；R10和R11可以相同或不同，且獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基，或者R10和R11一起為C2-C5亞烷基，以及與和它們連接的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)；R12、R13和R14可以相同或不同，且獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；和R15是C1-C6烷基或苯基。
優(yōu)選的式I化合物是其中R1為C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基的化合物，對(duì)于R1來說，更優(yōu)選甲基和乙基。
優(yōu)選的X部分是鹵素、-CF3和-CF3O。
R2的優(yōu)選定義是C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基，更優(yōu)選甲基。
R3的優(yōu)選定義是2，6-二烷基芳基或2，6-二烷基雜芳基，更優(yōu)選的R3部分是 及其N-氧化物。
本發(fā)明的另一方面，涉及用于治療HIV的藥物組合物，其包含有效量式I的CCR5拮抗劑與藥學(xué)上可接受載體的組合。
本發(fā)明的再一個(gè)方面，涉及一種治療實(shí)體器官移植排異反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、異位性皮炎、干癬、哮喘、變應(yīng)性或多發(fā)性硬化的藥物組合物，其包含有效量式I的CCR5拮抗劑與藥學(xué)上可接受載體的組合。
本發(fā)明的再一方面，涉及HIV的治療方法，其包括給予需要這種治療的人以有效量的式I的CCR5拮抗劑化合物。
本發(fā)明的另一方面，涉及一種治療實(shí)體器官移植排異反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、異位性皮炎、干癬、哮喘、變應(yīng)性或多發(fā)性硬化的方法，其包括給予需要這種治療的人以有效量的式I的CCR5拮抗劑化合物。
本發(fā)明還有一個(gè)方面，涉及本發(fā)明式I的CCR5拮抗劑與一種或多種抗病毒劑或其他用于治療人類免疫缺陷病毒的試劑的聯(lián)合在治療AIDS方面的用途。
本發(fā)明的再一方面，涉及本發(fā)明式I的CCR5拮抗劑與一種或多種用于治療實(shí)體器官移植排異反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或多發(fā)性硬化的其他試劑的聯(lián)合的用途。作為該聯(lián)合組分的CCR5和抗病毒劑或其他試劑可以按單一劑型給藥或者可以獨(dú)立給藥；也可以使用包含有獨(dú)立劑型活性物的試劑盒。
發(fā)明詳述本發(fā)明使用的以下術(shù)語使用時(shí)具有如下定義，除非另有陳述。
鏈烷基(包括烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基的烷基部分)表示直鏈和支鏈碳鏈，且包含1-6個(gè)碳原子。
鏈烯基表示具有一個(gè)或兩個(gè)不飽和鍵的C2-C6碳鏈，條件是兩個(gè)不飽和鍵不彼此相鄰。
取代的苯基意指苯基可以在苯環(huán)的任何可利用的位置上被取代。
?；庵妇哂腥缦率降聂人峄鶊F(tuán)烷基C(O)-，芳基-C(O)，芳烷基-C(O)-，(C3-C7)環(huán)烷基-C(O)-，(C3-C7)環(huán)烷基-(C1-C6)烷基-C(O)-和雜芳基-C(O)-，其中烷基和雜芳基如本發(fā)明中所定義；芳基是R12-苯基或R12-萘基；芳烷基是芳基-(C1-C6)烷基，其中芳基的定義如上。
雜芳基表示含有1個(gè)或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S或N的雜原子的5或6原子環(huán)狀芳族基團(tuán)或11-12原子雙環(huán)基團(tuán)，所述雜原子打斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)并具有足夠的離域π電子數(shù)以提供芳香性，條件是所述環(huán)不包含相鄰的氧和/或硫原子。對(duì)于6元雜芳環(huán)來說，碳原子可以被烷基或類似的基團(tuán)取代。氮原子可以形成N-氧化物。可以考慮所有的區(qū)域異構(gòu)體，例如，2-吡啶基，3-吡啶基，和4-吡啶基。典型的6元雜芳基是吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基及其N-氧化物。對(duì)于5元雜芳環(huán)來說，碳原子可以被烷基或類似的基團(tuán)取代。典型的5元雜芳環(huán)是呋喃基，噻嗯基，吡咯基，噻唑基，異噻唑基，咪唑基，吡唑基和異噁唑基。含有一個(gè)雜原子的5元環(huán)可以通過2-或3-位相連；含有兩個(gè)雜原子的5元環(huán)優(yōu)選通過4-位連接。雙環(huán)基團(tuán)通常是由以上列舉的雜芳基獲得的苯并稠環(huán)體系，例如喹啉基，酞嗪基，喹唑啉基，苯并呋喃基，苯并噻嗯基和吲哚基。
鹵素表示氟，氯，溴和碘。
氟代(C1-C6)烷基表示被1-5個(gè)氟原子取代的直鏈或支鏈烷基鏈，其中氟原子可以連接到相同或不同的碳原子上，如-CH2F，-CHF2，-CF3，F(xiàn)3CCH2-和-CF2CF3。
治療有效量的CCR5拮抗劑是指其用量足以降低HIV-1-RNA血漿濃度。
一種或多種，優(yōu)選1-4種用于抗HIV-1療法的抗病毒劑可以與本發(fā)明的CCR5拮抗劑聯(lián)合使用。一種或多種抗病毒劑可以與所述CCR5拮抗劑聯(lián)合在單一劑型中，或者所述CCR5拮抗劑和所述一種或多種抗病毒劑同時(shí)給藥或順序以獨(dú)立的劑型給藥。預(yù)計(jì)用于與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的抗病毒劑包括核苷類和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，蛋白酶抑制劑及其他如下所列不屬于這些類型的抗病毒藥物。特別是，通稱HAART的聯(lián)合預(yù)計(jì)可以與本發(fā)明的CCR5拮抗劑聯(lián)合使用。
這里使用的術(shù)語″核苷和核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑″(″NRTI″)意指能抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的核苷和核苷酸及其類似物，這種酶能催化病毒基因組HIV-1 RNA轉(zhuǎn)化為前病毒HIV-1 DNA。
有代表性的適當(dāng)?shù)腘RTI包括齊多夫定(AZT)，其可以商品名RETROVIR購(gòu)自北卡羅萊納州的Glaxo SmithKline.，ResearchTriangle Park；去羥肌苷(ddl)，可以商品名VIDEX購(gòu)自新澤西普林斯頓的Bristol-Myers Squibb Company；扎西他濱(ddC)，可以商品名HIVID購(gòu)自新澤西Nutley的Roche Pharmaceuticals；司他夫定(d4T)，可以以商標(biāo)ZERIT購(gòu)自Bristol-Myers Squibb Company；拉米夫定(3TC)，可以商品名EPIVIR購(gòu)自Glaxo SmithKline；阿巴卡韋(1592U89)，公開在WO96/30025中并且可以以商標(biāo)ZIAGEN購(gòu)自GlaxoSmithKline；adefovir dipivoxil(阿地福韋)[雙(POM)-PMEA]，可以以商品名PREVON購(gòu)自加里福尼亞福斯特城的Gilead Sciences；洛布卡韋(BMS-180194)，一種在EP-0358154和EP-0736533中公開的核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由Bristol-Myers Squibb Company開發(fā)；BCH-10652，一種逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(為BCH-10618和BCH-10619的外消旋混合物形式)，由加拿大魁北克Laval的Biochem Pharma開發(fā)；恩奇他濱(emitricitabine)[(-)-FTC]，美國(guó)專利5,814,639的專利所有權(quán)屬于埃默里大學(xué)(又稱Emory Univ.)，由北卡羅萊納達(dá)拉謨的TrianglePharmaceuticals開發(fā)；β-L-FD4(又稱β-LD4C，命名為β-L-2′，3′-dicleoxy-5-氟-cytidene)，專利所有權(quán)由耶魯大學(xué)轉(zhuǎn)讓給康涅狄格New Haven的Vion Pharmaceuticals；DAPD，嘌呤核苷，(-)β-D-2，6-二氨基-嘌呤二氧戊環(huán)，由EP-0656778公開，專利所有權(quán)由埃默里大學(xué)和喬治亞州大學(xué)轉(zhuǎn)讓給Triangle Pharmaceuticals；以及氯德諾辛(lodenosine)(FddA)，9-(2，3-二脫氧-2-氟-b-D-蘇式-pentofuranosyl)腺嘌呤，一種酸穩(wěn)定的嘌呤基逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，由NIH發(fā)現(xiàn)，由賓西法尼亞West Conshohoken的美國(guó)Bioscience Inc.開發(fā)。
這里使用的術(shù)語″非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑″(″NNRTI″)意指能抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性的非核苷。
有代表性的適當(dāng)?shù)腘NRT1包括奈韋拉平(BI-RG-587)，可以商品名VIRAMUNE得自Boehringer Ingelheim，俄亥俄哥倫布的RoxaneLaboratories的制造商；地拉韋定(BHAP，U-90152)，可以商品名RESCRIPTOR得自新澤西Bridgewater的Pharmacia Corporation；依非韋倫(DMP-266)，WO94/03440中公開的一種苯并噁嗪-2-酮，可以商品名SUSTIVA得自特拉華Wilmington的DuPont PharmaceuticalCo.；PNU-142721，一種氟吡啶-硫代pyrimide，由Pharmacia公司開發(fā)；AG-1549(從前為Shionogi#S-1153)；5-(3，5-二氯苯基)-硫代-4-異丙基-1-(4-吡啶基)甲基-IH-咪唑-2-基甲基碳酸酯，在WO96/10019中公開，由加里福尼亞LaJolla的AgouronPharmaceuticals，Inc.臨床研制；MKC-442(1-(乙氧基甲基)-5-(1-甲乙基)-6-(苯甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮，由MitsubishiChemical Co.發(fā)現(xiàn)，Triangle Pharmaceuticals開發(fā)；以及(+)-calanolide A(NSC-675451)和B，在NIH美國(guó)專利5,489,697中公開的香豆素衍生物，專利所有權(quán)屬于Med Chem Research，該公司正在與Vita-Invest共同開發(fā)(+)卡蘭諾得(calanolide)A作為口服給藥的產(chǎn)品。
這里使用的術(shù)語″蛋白酶抑制劑″(″P1″)意指HIV-1蛋白酶抑制劑，一種病毒多蛋白前體蛋白酶剪切所需要的酶，它將病毒多蛋白前體(例如，病毒GAG和GAG Pol多蛋白)蛋白酶剪切成感染性HIV-1中發(fā)現(xiàn)的獨(dú)立的官能蛋白質(zhì)。HIV蛋白酶抑制劑包括具有擬肽結(jié)構(gòu)、高分子量(7600道爾頓)和顯著肽特征的化合物，例如CRIXIVAN(得自Merck公司)以及非肽蛋白酶抑制劑，例如VIRACEPT(得自Agouron公司)。
有代表性的適當(dāng)?shù)腜1包括沙奎那韋(Ro31-8959)，其中硬膠囊可以商品名INVIRASE從新澤西Nutley的Roche Pharmaceutical得到，軟膠囊可以商品名FORTOVASE從該公司得到；利托那韋(ABT-538)，可以商品名NORVIR購(gòu)自伊利諾斯Abbott Park的Abbott Laboratories；印地那韋(MK-639)，以商品名CRIXIVAN得自Merck & Co.Inc；奈非那韋(AG1343)，可以商品名VIRACEPT得自Agouron Pharmaceutical，Inc；安普那韋(141W94)，商品名AGENERASE，一種由麻薩諸塞劍橋的Vertex Pharmaceuticals，Inc.開發(fā)的非肽蛋白酶抑制劑，一種發(fā)泡的自供產(chǎn)品，得自Research Triangle Park的Glaxo SmithKline；拉西那韋(lasinavir)(BMS-234475)，得自Bristol-Myers Squibb(最初由瑞士巴塞爾的Novartis發(fā)現(xiàn)(CGP-61755)；DMP450，DuPont公司發(fā)現(xiàn)的一種環(huán)狀脲，由Triangle Pharmaceuticals開發(fā)；BMS-2322623，一種氮雜肽，由Bristol-Myers Squibb作為第二代HIV-1PI開發(fā)；ABT378，由Abbott Laboratories開發(fā)；以及AG-1549，一種由Shionogi發(fā)現(xiàn)的口服活性咪唑氨基甲酸酯(Shionogi#S-1153)，由Agouron Pharmaceuticals，Inc開發(fā)。
其他的抗病毒劑包括羥基脲，利巴韋寧，IL-2，IL-12，本弗塞(pentafuside)及Yissum Project No.11607。羥基脲(Droxia)，一種核糖核苷三磷酸酯還原酶抑制劑，包含在T細(xì)胞活化中的酶，在NCI中發(fā)現(xiàn)并由Bristol-Myers Squibb研制開發(fā)；臨床前研究表明，它與去羥肌苷的活性具有協(xié)同效應(yīng)，并且已經(jīng)與司他夫定一起進(jìn)行了研究。IL-2在Ajinomoto的EP-0142268，Takeda的EP-0176299，及Chiron的美國(guó)專利RE 33653，4530787，4569790，4604377，4748234，4752585和4949314中給以公開，并可以以商品名PROLEUKIN(aldesleukin)得自加里福尼亞Emeryville的Chiron Corp.，這一商品為冷凍干燥粉末，在用于IV輸液或皮下(″sc″)給藥時(shí)需重組和用水稀釋；對(duì)于約1-約20百萬IU/天的劑量來說，優(yōu)選sc；對(duì)于約15百萬IU/天的劑量來說，更優(yōu)選sc。IL-12參見WO96/25171，可以得自新澤西麥迪遜的RochePharmaceuticals和American Home Products；對(duì)于約0.5微克/公斤/天-約10微克/公斤/天的劑量來說，優(yōu)選sc。本弗塞(DP-178，T-20)，一種36-氨基酸合成肽，在美國(guó)專利5,464,933中公開，該專利所有權(quán)由Duke University轉(zhuǎn)讓給了與其合作開發(fā)本弗塞的Trimeris。本弗塞通過抑制HIV-1融合到目標(biāo)膜中來起作用。本弗塞(3-100毫克/天)以連續(xù)的sc輸液來給藥，或者與依非韋倫和2種P1一起注入到耐三重聯(lián)合療法的HIV-1呈陽性的患者身上。優(yōu)選的用量為100毫克/天。Yissum Project No.11607，一種以HIV1 Vif蛋白質(zhì)為基礎(chǔ)的人工合成蛋白質(zhì)，由以色列耶路撒冷91042號(hào)的Yissum ResearchDevelopment Co.作臨床前開發(fā)。利巴韋寧，1-β-D-ribofuranosyl-1H-1，2，4-三唑-3-羧酰胺，可得自加里福尼亞CostaMesa的ICNPharmaceuticals，Inc.；其制備和配制參見美國(guó)專利4,211,771。
這里使用的術(shù)語″抗HIV-1療法″意指已發(fā)現(xiàn)可用于治療人類HIV-1感染的任何抗HIV-1藥物，它們可單獨(dú)使用，或作為多藥聯(lián)合療法的一部分，特別是HAART三重和四重聯(lián)合療法的一部分。有代表性的適當(dāng)?shù)囊阎笻IV-1療法包括，但是不局限于，多藥聯(lián)合療法，例如(i)至少3種抗HIV-1藥物，這些藥物選自兩種NRTI，一種PI，第二種PI，和一種NNRTI；和(ii)至少兩種選自NNRTI和P1的抗HIV-1藥物。有代表性的適當(dāng)HAART-多藥聯(lián)合療法包括(a)三重聯(lián)合療法，例如兩種NRTI和一種PI；或者(b)兩種NRTI，一種NNRTI；和(c)四重聯(lián)合療法，例如兩種NRTI，一種PI，第二種PI或一種NNRTI。在治療首次實(shí)驗(yàn)的患者時(shí)，優(yōu)選用三重聯(lián)合治療開始抗HIV-1治療；優(yōu)選使用兩種NRTI和一種PI，除非其不耐PI。藥物順應(yīng)性是很重要的。CD4+和HIV-1-RNA血漿濃度應(yīng)該每3-6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次。應(yīng)該可以加入病毒負(fù)載平臺(tái)，第四種藥物，例如一種PI或者一種NNRTI。
下表進(jìn)一步描述了有代表性的例證性療法抗HIV-1多藥聯(lián)合療法A.三重聯(lián)合療法1.兩種NRTI1+一種PI22.兩種NRTI1+一種NNRTI3B.四重聯(lián)合療法4兩種NRT1+一種PI+第二種PI或者一種NNRTIC.備選方案5一種NRTI1一種NRTI5+一種PI2兩種PI6±一種NRTI7或NNRTI3一種PI2+一種NRTI7+一種NNRTI3表的腳注1.以下所述中的一種齊多夫定+拉米夫定；齊多夫定+拉米夫定；司他夫定+拉米夫定；司他夫定+地丹諾辛；齊多夫定+扎西他濱。
2.印地那韋，奈非那韋，利托那韋或沙奎那韋軟膠囊。
3.奈韋拉平或地拉韋定。
4.參見A-M.Vandamne等人的Antiviral Chemistry &Chemotherapy，9187，第193-197頁，

圖1+2。
5.備選療法針對(duì)的是由于順應(yīng)性問題或者毒性問題而不能進(jìn)行所建議療法的患者，和所建議的療法失敗或者復(fù)發(fā)的患者。雙核苷聯(lián)合可能導(dǎo)致HIV-抗藥性和在許多患者中臨床使用失敗。
6.大部分?jǐn)?shù)據(jù)是由沙奎那韋和利托那韋得到的(各400毫克，每日兩次)。
7.齊多夫定，司他夫定或者去羥肌苷。
在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、移植及移植物抗宿主疾病、炎癥性腸病和多發(fā)性硬化中已知的可以與本發(fā)明CCR5拮抗劑聯(lián)合使用的試劑如下實(shí)體器官移植排異反應(yīng)和移植物抗宿主疾病免疫抑制劑，例如cyclosporine和Interleukin-10(IL-10)、tacrolimus、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、OKT-3抗體和甾體；炎癥性腸病IL-10(參見US 5,368,854)、甾體和柳氮磺胺吡啶；類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎氨甲喋呤、咪唑硫嘌呤、環(huán)磷酰胺、甾體和mycophenolate mofetil；多發(fā)性硬化干擾素-β、干擾素-α和甾體。
本發(fā)明的某些CCR5拮抗劑化合物可以存在不同的異構(gòu)形式(例如，對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)物和阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)。本發(fā)明關(guān)注所有的這些異構(gòu)體，有純凈的形式和混合物形式，包括外消旋混合物。
某些化合物本質(zhì)上將是酸性的，例如具有羧基或者酚羥基的化合物。這些化合物可以形成藥學(xué)上可接受的鹽。這種鹽的實(shí)例可以包括鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。也可以考慮與藥學(xué)上可接受的胺，例如氨水、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
某些堿性化合物也能形成藥學(xué)上可接受的鹽，例如酸加成鹽。比如，吡啶基氮原子可以與強(qiáng)酸形成鹽，同時(shí)堿性取代基，如氨基的化合物也可以與弱酸形成鹽。用于成鹽的適當(dāng)?shù)乃岬膶?shí)例是鹽酸，硫酸，磷酸，乙酸，檸檬酸，草酸，丙二酸，水楊酸，蘋果酸，反丁烯二酸，琥珀酸，抗壞血酸，馬來酸，甲磺酸及其他本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的無機(jī)酸和羧酸。鹽是通過以傳統(tǒng)的方式使游離堿形式與足量所期望的酸接觸以形成鹽來制備的。游離堿可以通過用適當(dāng)?shù)南A水溶液，如NaOH、碳酸鉀、氨水和碳酸氫鈉的稀水堿溶液對(duì)鹽進(jìn)行處理而再生。游離堿與其相應(yīng)的鹽在某些物理性能，如在極性溶劑中的溶解度方面稍微有所差異，但是對(duì)于本發(fā)明來說，酸和堿鹽在其它方面將與其相應(yīng)的游離堿相當(dāng)。
所有的這些酸和堿鹽均確定為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥學(xué)上可接受的鹽，并且為了本發(fā)明的目的，所有的酸和堿鹽均被認(rèn)為與其相應(yīng)化合物的游離態(tài)相當(dāng)。
本發(fā)明的化合物可以通過本領(lǐng)域已知的方法、如下反應(yīng)流程中描述的方法以及下文實(shí)施例中描述的方法制備。
以下溶劑和試劑在本發(fā)明中可以用所標(biāo)明的縮寫表示四氫呋喃(THF)；乙醇(EtOH)；甲醇(MeOH)；乙酸(HOAc或AcOH)；乙酸乙酯(EtOAc)；N，N-二甲基甲酰胺(DMF)；三氟乙酸(TFA)；三氟醋酐(TFAA)；1-羥基苯并三唑(HOBT)；間-氯過苯甲酸(MCPBA)；三乙胺(Et3N)；二乙醚(Et2O)；叔丁氧基羰基(BOC)；1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十-碳-7-烯(DBU)；二甲亞砜(DMSO)；對(duì)甲苯磺酸(p-TSA)；雙(三甲代甲硅烷基)-酰胺鉀(KHMDA)；4-二甲基氨基吡啶(DMAP)；N，N，N-二異丙基乙胺(Dipea)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)。RT是室溫。
制備可使用任何一種以下的通用方法來制備本發(fā)明的化合物方法1當(dāng)R3和與它連接的羰基衍生自4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸時(shí)，使用流程圖1中描述的方法。按WO00/066558所述制備的化合物1在適當(dāng)?shù)拇呋瘎?，如氫氧化鈀以及氫源，如氫氣或甲酸銨的存在下氫解轉(zhuǎn)化為中間體2。在肟基氯化物3(可以是純的或者是存在于溶劑，如二氯甲烷中)的存在下和任選在堿，如二乙基異丙胺的存在下，將化合物2加熱得到4(＝I，其中R1＝H)。在堿，如氫氧化鉀的存在下，優(yōu)選在溶劑，如甲苯中以及在相轉(zhuǎn)移催化劑，如四丁銨溴化物的存在下，用適當(dāng)?shù)耐榛瘎?，如烷基鹵或者甲烷磺酸烷基酯處理化合物4得到化合物I。
流程圖1 一般來說，帶有各種基團(tuán)R3的化合物I可以按流程圖2所述制備。中間體5轉(zhuǎn)化為6，然后任選以類似于流程圖1所述方法的方式進(jìn)行烷基化。在標(biāo)準(zhǔn)條件下除去Boc保護(hù)基得到7，然后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)方法與適當(dāng)?shù)聂人崤己稀?br> 流程圖2
實(shí)施例1(4，6-二甲基嘧啶-5-基)-(4-{4-[乙氧基亞氨基-(4-三氟甲氧基-苯基)-甲基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4-甲基哌啶-1-基}-甲酮(Ig)的制備步驟1.
向按WO-00066558所述制備的流程圖1中的底物1(R3＝CH3)(0.500克，9.93毫摩爾)的乙醇(100毫升)溶液中加入Pd(OH)2(2.00克，＜50wt％Pd/C)，隨后加入甲酸銨(9.39克，149毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌23小時(shí)，然后冷卻到室溫。之后將混合物通過硅藻土床過濾，用二氯甲烷洗滌。濾液真空濃縮并溶解到1N的鹽酸水溶液中(150毫升)，之后用醚洗滌。用50％的NaOH水溶液使水層堿化，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。過濾并蒸發(fā)溶劑得到胺(2.90克，88％)。
步驟2在室溫下，向步驟1中所得胺(0.133克，0.40毫摩爾)的二氯甲烷(1.6毫升)溶液中加入Hunig′s堿(0.07克，0.60毫摩爾)和酰亞胺基氯化物3(X＝CF3O)(0.09克，0.40毫摩爾)的二氯甲烷(0.7毫升)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌17小時(shí)，然后加入水。用二氯甲烷萃取混合物。將有機(jī)層合并，用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。過濾和真空蒸發(fā)溶劑，得到泡沫狀物，經(jīng)硅膠色譜法純化(6％的MeOH/乙酸乙酯)，得到酰胺肟4(X＝CF3O)(0.10克，49％)。
步驟3向步驟2的酰胺肟(0.105克，0.19毫摩爾)甲苯溶液(0.65毫升)中加入50％的NaOH水溶液(0.65毫升)，四丁基溴化銨(0.003克，0.05毫摩爾)和乙基碘(0.06克，0.39毫摩爾)。將反應(yīng)在室溫下攪拌18小時(shí)，然后加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。合并有機(jī)層，用水和鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。過濾和真空蒸發(fā)溶劑，所得殘余物經(jīng)硅膠色譜法純化(5％的甲醇/乙酸乙酯)，得到O-烷基酰胺肟(0.078克，70％)。
實(shí)施例2(4，6-二甲基嘧啶-5-基)-(4-{4-[乙氧基亞氨基-(4-三氟甲基-苯基)-甲基]-3-甲基哌嗪-1-基}-4-甲基-哌啶-1-基)-甲酮(1h)的制備步驟1將流程圖2中的化合物5(R2＝CH3)(0.27克)與三乙胺(0.15克)的四氫呋喃(5毫升)溶液形成的混合物在室溫下攪拌，加入a-氯-4-三氟甲基苯甲醛肟3(X＝CF3)(0.218克)。攪拌16小時(shí)之后，將混合物蒸發(fā)，殘余物在水和乙酸乙酯之間分配，有機(jī)層經(jīng)硫酸鎂干燥并且蒸發(fā)。將殘余物與少許己烷-醚一同研磨成粉末，過濾并干燥，得到酰胺肟6的粗產(chǎn)物(X＝CF3)(0.45克)，熔點(diǎn)為80-82℃，用于下一個(gè)步驟。
步驟2將酰胺肟(0.27克)在二甲基甲酰胺(5毫升)和氫化鈉(0.034克，60％的油分散液)中攪拌10分鐘，然后加入乙基碘(0.13克)，繼續(xù)攪拌20小時(shí)。將混合物分配在乙酸乙酯-水中，有機(jī)相用水洗滌兩次，經(jīng)硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得到O-乙基化合物(0.23克)，在室溫下用三氟乙酸(5毫升)處理20小時(shí)。蒸發(fā)混合物，殘余物用過量的氫氧化鈉溶液處理，用二氯甲烷萃取，碳酸鉀干燥，蒸發(fā)得到NH化合物7(X＝CF3)，適合用于下一步驟。
步驟3將NH化合物(0.08克)的二氯甲烷溶液與4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(0.06克)、二異丙基乙胺(0.075克)、N-羥基苯并三唑(0.07克)以及EDCI(0.09克)在室溫下攪拌20小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，用碳酸鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，所得產(chǎn)物經(jīng)制備性硅膠板色譜法分離(用7％的甲醇-二氯甲烷洗脫)，得到酰胺I(X＝CF3)。將該化合物溶于二氯甲烷(90.3毫升)中并加入到過量的氯化氫醚溶液中(20毫升)。收集沉淀，用醚洗滌并干燥。熔點(diǎn)為165-170℃。
質(zhì)譜測(cè)定數(shù)據(jù)533.2856。
C27H36N6O2F3(MH+)計(jì)算值533.2852。
物理數(shù)據(jù)
化合物Ij的NMR數(shù)據(jù)300Mhz(CDCl3)δ1.1(s，3H)，1.5-2.0(m，4H)，2.45(s，3H)，2.51(s，3H)，2.4-2.6(m，4H)，3(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，3.7(s，3H)，7.3(d，2H，J＝7Hz)，7.62(d，2HJ＝7hz)，8.95(s，1H)。
評(píng)價(jià)試驗(yàn)幾種類型評(píng)價(jià)試驗(yàn)可用于測(cè)定本發(fā)明化合物的CCR5抑制和拮抗活性。其中的一些是，例如，CCR5膜結(jié)合試驗(yàn)，HIV-1進(jìn)入試驗(yàn)，HIV-1復(fù)制試驗(yàn)，鈣溢出試驗(yàn)，GTPγS結(jié)合試驗(yàn)(次級(jí)膜結(jié)合試驗(yàn))和趨化性試驗(yàn)。對(duì)于本發(fā)明的化合物，使用如下所述的HIV-1進(jìn)入試驗(yàn)來評(píng)價(jià)其對(duì)由CCR5受體介導(dǎo)的病毒進(jìn)入的抑制能力有缺損的HIV-1指示病毒體的復(fù)制是通過編碼HIV-1中NL4-3菌株的質(zhì)體(這種質(zhì)體已經(jīng)由被膜基因的變種和熒光素酶指示質(zhì)體的導(dǎo)入而給以改性)和編碼若干HIV-1被膜基因之一的質(zhì)體一起進(jìn)行共轉(zhuǎn)染產(chǎn)生的，如Connor等人在Virology，206(1995)，935-944中所述。在兩種質(zhì)體的轉(zhuǎn)染之后，進(jìn)行磷酸鈣沉淀，在第3天時(shí)采集病毒的上層清液，測(cè)定官能病毒滴定度。然后用這些原種來感染穩(wěn)定表達(dá)CD4的U87細(xì)胞和趨化因子受體CCR5，所述CCR5受體已經(jīng)在其中含有或者沒有測(cè)試化合物的條件下進(jìn)行了預(yù)培養(yǎng)。感染在37℃下進(jìn)行2小時(shí)，洗滌細(xì)胞并把介質(zhì)替換為新鮮的含有化合物的介質(zhì)。將細(xì)胞培養(yǎng)3天，把細(xì)胞溶解并測(cè)定熒光素酶活性。結(jié)果以抑制對(duì)照培養(yǎng)物中熒光素酶活性的50％所需的化合物濃度來表示。
在下文中表明了對(duì)本發(fā)明化合物的試驗(yàn)結(jié)果，該結(jié)果表示為與對(duì)照培養(yǎng)物相比抑制50％的病毒進(jìn)入所要求的濃度。表中，″Cmp No.″代表″化合物編號(hào)″，″nM″代表″納摩爾″。
藥物組合物(制劑)為了由本發(fā)明所述的CCR5拮抗劑化合物制備藥物組合物，惰性的藥學(xué)上可接受的載體可以是固體或者液體。固態(tài)制劑包括粉末，片劑，可分散的顆粒，膠囊，扁囊劑和栓劑。粉末和片劑可以包括約5-約95％的活性成分。適當(dāng)?shù)墓腆w載體在本領(lǐng)域中是已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖或者乳糖。片劑、粉末、扁囊劑和膠囊可以作為適用于口服的固體劑型使用。藥學(xué)上可接受的載體和制造各種組合物的方法實(shí)例可以參見A.Gennaro編的Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液態(tài)制劑包括溶液，懸浮液和乳液。例如，對(duì)于非腸道注射來說，可以提到水或者水-丙二醇溶液，或者對(duì)于口服溶液、懸浮液和乳液來說，可以加入甜味劑和遮光劑。液態(tài)制劑也可以包括用于產(chǎn)期內(nèi)給藥的溶液。
適合于吸入的氣霧劑制劑可以包括溶液和粉末形式的固體，這種制劑可以與藥學(xué)上可接受的載體，如惰性壓縮氣體，如氮?dú)饨Y(jié)合。
此外還包括這樣的固態(tài)制劑，該制劑在使用之前不久要轉(zhuǎn)化為用于口服或者腸胃外投藥的液態(tài)制劑。這種液態(tài)制劑包括溶液，懸浮液和乳液。
本發(fā)明的化合物也可以經(jīng)皮遞送。經(jīng)皮起作用的組合物可以呈膏、洗液、氣霧劑和/或乳液形式，并可包含在本領(lǐng)域?yàn)榱诉_(dá)到這一目的的基片或者儲(chǔ)存型經(jīng)皮貼片中。
所述化合物和制劑也可以經(jīng)皮下遞送。
優(yōu)選所述化合物口服給藥。
優(yōu)選，藥物制劑呈單元?jiǎng)┬托问?。在這種形式中，制劑被分成適當(dāng)尺寸的單元?jiǎng)┬?，其中包含有適當(dāng)量的活性組分，例如用于獲得所期望目的的有效量的活性組分。
根據(jù)具體的應(yīng)用場(chǎng)合，制劑單元?jiǎng)┝恐谢钚曰衔锏牧靠梢栽诩s1毫克-約500毫克之間變化，優(yōu)選在約25毫克-約300毫克之間，更優(yōu)選在約50毫克-約250毫克之間，最優(yōu)選在約55毫克-約200毫克之間。
所使用CCR5化合物的實(shí)際劑量可以根據(jù)患者的需求和待治療病癥的嚴(yán)重程度進(jìn)行變化。具體情況下確定適當(dāng)?shù)慕o藥方案在本領(lǐng)域技術(shù)人員的技術(shù)范圍之內(nèi)。為了方便起見，總的日劑量可以根據(jù)需要分成幾個(gè)部分來在日間給藥。
本發(fā)明的CCR5化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥量和給藥頻率應(yīng)當(dāng)由值班臨床醫(yī)師根據(jù)如患者的年齡、病癥狀況和身材以及待治療癥狀的嚴(yán)重程度給以調(diào)整。對(duì)于口服來說，有代表性的推薦的每日給藥方案可以為約100毫克/天-約300毫克/天，優(yōu)選150毫克/天-250毫克/天，更優(yōu)選約200毫克/天，分2-4個(gè)等分的劑量。
與CCR5拮抗劑聯(lián)合使用的NRTI、NNRTI、PI及其他試劑的劑量和給藥方案應(yīng)當(dāng)由值班臨床醫(yī)師根據(jù)包裝說明書中許可的劑量和給藥方案確定或者按原始記錄中列出的劑量和給藥方案，考慮患者的年齡、性別和病癥狀況以及待治療狀況的嚴(yán)重程度加以確定。
本發(fā)明HIV-1療法的目標(biāo)在于把HIV-1-RNA病毒負(fù)載量降低到檢出極限以下。在本發(fā)明的上下文中，″HIV-1-RNA的檢出極限″意指，在用定量的多循環(huán)逆轉(zhuǎn)錄酶PCR方法測(cè)定時(shí)，患者每毫升血漿中所存在的HIV-1-RNA低于約200拷貝-低于約50拷貝。在本發(fā)明中，HIV-1-RNA優(yōu)選通過Amplicor-1 Monitor 1.5(得自Roche Diagnsotics)或者Nuclisens HIV-1 QT-1的方法測(cè)定。
雖然上面已經(jīng)結(jié)合具體的實(shí)施方案對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了描述，但是對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說，許多備選方案、改進(jìn)和變化是顯而易見的。所有這些備選方案、改進(jìn)和變化均將落入本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括所述化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋和潛藥，以及所述化合物或者所述潛藥的藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物，所述化合物具有式I所示的通用結(jié)構(gòu) 其中X選自H、F、Cl、Br、I、-CF3、-CF3O、-CN、CH3SO2-和CF3SO2-；R1是H、直鏈烷基或支鏈烷基、氟-C1-C6烷基、帶有C3-C7環(huán)烷基的C1-C6亞烷基(例如，環(huán)丙基甲基)、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基或者-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R2是H、C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基或者C2-C6鏈烯基；R3是C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基；被R4、R5、R6取代的苯基；被R4、R5、R6取代的6元雜芳基；被R4、R5、R6取代的6元雜芳基N-氧化物；被R7、R8取代的5元雜芳基；萘基；芴基；二苯甲基； 或 雜芳基其中R4和R5可以相同或不同，且獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，鹵素，-NR12R13，-OH，-CF3，-OCH3，-O-?；?OCF3和-Si(CH3)3；R6是R4、氫、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR12、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R12)CONR13R14、-NHCONH(氯-C1-C6)烷基)、-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2(C1-C6)烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2(C1-C6)烷基、C3-C10環(huán)烷基、-SR15、-SOR15、-SO2R15、-SO2NH(C1-C6烷基)、-OSO2(C1-C6烷基)、-OSO2CF3、羥基(C1-C6)烷基、-CONR12R13、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH(C1-C6)烷基、-CO2R2、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R7是(C1-C6)烷基，-NH2或R9-苯基；R9是可以相同或者不同的1-3個(gè)取代基，且獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、-CF3、-CO2R12、-CN、(C1-C6)烷氧基和鹵素；R10和R11可以相同或不同，且獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基，或者R10和R11一起為C2-C5亞烷基，以及與和它們連接的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)；R12、R13和R14可以相同或不同，且獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；和R15是C1-C6烷基或苯基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X選自F、Cl、Br、I、-CF3和-CF3O。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X是Br、-CF3或-CF3O。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自H，C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基，和帶有C3-C7環(huán)烷基的C1-C6亞烷基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、甲基、乙基或以下基團(tuán)
6.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是H、C1-C6直鏈烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R2是H、甲基或乙基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3選自C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基；被1-3個(gè)C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基取代的苯基；被1-3個(gè)C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基取代的6元雜芳基；被1-3個(gè)C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基取代的6元雜芳基N-氧化物；和被1-2個(gè)C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基取代的5元雜芳基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R3選自被2個(gè)C1-C6直鏈烷基取代的苯基；被2個(gè)C1-C6直鏈烷基取代的6元雜芳基；被2個(gè)C1-C6直鏈烷基取代的6元雜芳基N-氧化物。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R3選自如下基團(tuán)及其N-氧化物
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X是Br、-CF3或-CF3O；R1是H、甲基或乙基；R2是H或甲基，R3是 或
12.一種化合物，選自由如下式表示的化合物 其中，X、R1和R2如下表定義
13.一種化合物，選自由如下式表示的化合物
14.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的CCR5拮抗劑與藥學(xué)上可接受的載體的組合。
15.治療人類免疫缺陷病毒的方法，包括給予需要這種治療的人以治療有效量的權(quán)利要求1的CCR5拮抗劑。
16.權(quán)利要求15的方法，包括將一種或多種抗病毒劑或者用于治療人類免疫缺陷病毒的其他試劑與權(quán)利要求1的CCR5拮抗劑聯(lián)合給藥。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中抗病毒劑選自核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中抗病毒劑選自齊多夫定、拉米夫定、扎西他濱、去羥肌苷、司他夫定、阿巴卡韋、阿地福韋、洛布卡韋、BCH-10652、恩奇他濱、β-L-FD4、DAPD、氯德諾辛、奈韋拉平、地拉韋定、依非韋倫、PNU-142721、AG-1549、MKC-442、(+)-卡蘭諾得A和B、沙奎那韋、印地那韋、利托那韋、奈非那韋、拉西那韋、DMP-450、BMS2322623、ABT-378、安普那韋、羥基脲、利巴韋寧、IL-2、IL-12、本弗塞、Yissum No.11607和AG-1549。
19.一種治療實(shí)體器官移植排異反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、異位性皮炎、干癬、哮喘、變應(yīng)性或多發(fā)性硬化的方法，包括給予需要這種治療的人以治療有效量的權(quán)利要求1的CCR5拮抗劑。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，用于治療實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病或者多發(fā)性硬化，該方法進(jìn)一步包括將一種或多種用于治療所述疾病的其他試劑與權(quán)利要求1的CCR5拮抗劑聯(lián)合給藥。
21.治療人類免疫缺陷病毒、實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、異位性皮炎、干癬、哮喘、變應(yīng)性或者多發(fā)性硬化的方法，包括給予需要這種治療的人以有效量的CCR5拮抗劑，包括所述拮抗劑的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、外消旋物和潛藥，和所述拮抗劑或者所述潛藥的藥學(xué)上可接受的鹽或者溶劑化物，所述拮抗劑具有式1所示的通用結(jié)構(gòu) 其中X選自H、F、Cl、Br、I、-CF3、-CF3O、-CN、CH3SO2-和CF3SO2-；R1是H、直鏈烷基或支鏈烷基、氟-C1-C6烷基、帶有C3-C7環(huán)烷基的C1-C6亞烷基(例如，環(huán)丙基甲基)、-CH2CH2OH、-CH2CH2-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)-O-(C1-C6)烷基、-CH2C(O)NH2、-CH2C(O)-NH(C1-C6)烷基、或者-CH2C(O)-N((C1-C6)烷基)2；R2是H；C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基、或者C2-C6鏈烯基；R3是C1-C6直鏈烷基或支鏈烷基；被R4、R5、R6取代的苯基；被R4、R5、R6取代的6元雜芳基；被R4、R5、R6取代的6元雜芳基N-氧化物；被R7、R8取代的5元雜芳基；萘基；芴基；二苯甲基； 或 雜芳基其中R4和R5可以相同或不同，且獨(dú)立地選自(C1-C6)烷基，鹵素，--NR12R13，-OH，-CF3，-OCH3，-O-酰基，-OCF3和-Si(CH3)3；R6是R4、氫、苯基、-NO2、-CN、-CH2F、-CHF2、-CHO、-CH＝NOR12、吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、-N(R12)CONR13R14、-NHCONH(氯-C1-C6)烷基)、-NHCONH((C3-C10)環(huán)烷基(C1-C6)烷基)、-NHCO(C1-C6)烷基、-NHCOCF3、-NHSO2N((C1-C6)烷基)2、-NHSO2(C1-C6)烷基、-N(SO2CF3)2、-NHCO2(C1-C6)烷基、C3-C10環(huán)烷基、-SR15、-SOR15、-SO2R15、-SO2NH(C1-C6烷基)、-OSO2(C1-C6烷基)、-OSO2CF3、羥基(C1-C6)烷基、-CONR12R13、-CON(CH2CH2-O-CH3)2、-OCONH(C1-C6)烷基、-CO2R2、-Si(CH3)3或-B(OC(CH3)2)2；R7是(C1-C6)烷基，-NH2或R9-苯基；R9是可以相同或者不同的1-3個(gè)取代基，且獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、-CF3、-CO2R12、-CN、(C1-C6)烷氧基和鹵素；R10和R11可以相同或不同，且獨(dú)立地選自氫和C1-C6烷基，或者R10和R11一起為C2-C5亞烷基，以及與和它們連接的碳原子一起形成3-6個(gè)碳原子的螺環(huán)；R12、R13和R14可以相同或不同，且獨(dú)立地選自H和C1-C6烷基；和R15是C1-C6烷基或苯基。
22.權(quán)利要求21的方法，其中X是Br、-CF3或-CF3O。
23.權(quán)利要求21的方法，其中R1是H、甲基、乙基或以下基團(tuán)
24.權(quán)利要求21的方法，其中R2是H、甲基或乙基。
25.權(quán)利要求21的方法，其中X是Br、-CF3或-CF3O；R1是H、甲基或乙基；R2是H或甲基，R3是 或
26.權(quán)利要求21的方法，用于治療人類免疫缺陷病毒，進(jìn)一步包括一種或多種抗病毒劑或者用于治療人類免疫缺陷病毒的其他試劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求25的方法，其中抗病毒劑選自核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，用于治療實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病或者多發(fā)性硬化，該方法進(jìn)一步包括將一種或多種用于治療所述疾病的其他試劑與權(quán)利要求1的CCR5拮抗劑聯(lián)合給藥。
29.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中抗病毒劑選自核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、非核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和蛋白酶抑制劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，用于治療實(shí)體器官移植排斥反應(yīng)、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病或者多發(fā)性硬化，該方法進(jìn)一步包括將一種或多種用于治療所述疾病的其他試劑與權(quán)利要求1的CCR5拮抗劑聯(lián)合給藥。
31.一種試劑盒，其在單獨(dú)容器中包含單獨(dú)包裝的藥物組合物，所述藥物組合物用于聯(lián)合起來治療人類免疫缺陷病毒，所述試劑盒在一個(gè)容器中包含有一種藥物組合物，其中在藥學(xué)可接受的載體中含有有效量權(quán)利要求1的CCR5拮抗劑，而在另外單獨(dú)的容器中包含有一種或多種藥物組合物，其在藥學(xué)可接受的載體中含有有效量的抗病毒劑或者用于治療人類免疫缺陷病毒的其他試劑。
全文摘要
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種新型的能用作CCR5受體拮抗劑的芳基肟－哌嗪化合物，這類化合物的制備方法，包含一種或多種這類化合物的藥物組合物，包含一種或多種這類化合物的藥物制劑的制備方法，以及治療、阻止或者改善一種或多種與CCR5受體有關(guān)的疾病的方法。作為例證的本發(fā)明的化合物如Ⅰ式所示。
文檔編號(hào)A61P37/08GK1500078SQ02807656
公開日2004年5月26日 申請(qǐng)日期2002年3月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月29日
發(fā)明者J·W·克拉德, S·－I·Y·林, S·W·麥坎比, P·B·普斯帕瓦納姆, S·維塞, 林, J W 克拉德, 普斯帕瓦納姆, 麥坎比 申請(qǐng)人:先靈公司