專利名稱：口腔內(nèi)快速崩解片劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種口腔內(nèi)快速崩解片劑。
背景技術(shù)：
關(guān)于口服藥物的制劑，舉例來說主要有固體制劑如顆粒、粉末、細粒子、片劑或膠囊，或者液體制劑如糖漿。上述制劑中，顆粒、粉末或細粒子常使服用它們的人感覺不舒服，因為它們給舌頭很澀的感覺或粘附在牙齒之間。與顆粒、粉末或細粒子相比，包括片劑和膠囊的固體制劑更容易被接受者操作，并已作為口服藥物廣泛使用。但對于吞咽力弱的老年人或兒童，因為通過咽喉吞服困難，所以難以服用這些固體制劑。這些固體制劑的目的是使它們所含的藥物成分在消化道中崩解、溶解和吸收，因此在口腔中通常不表現(xiàn)出快速崩解性或溶解性。雖然甚至對老年人或兒童而言糖漿也是易于服用的制劑，但它的問題是不便于測量準確的劑量。
由于上述藥物制劑的現(xiàn)狀，鑒于高齡化社會和人們生活環(huán)境的改變，希望開發(fā)一種口腔內(nèi)崩解的固體制劑，該制劑不僅保持了片劑的特點即方便操作，而且即便是吞咽力弱的老年人或兒童病人也易于服用，并進而可以在任何時間任何地點服用而無需用水。如果片劑可以在口腔內(nèi)快速崩解，那么即使吞咽力弱的人也可以容易服用，并且與液體制劑如糖漿等不同，它可以以準確的劑量服用。此外，考慮到除了所述患者外的一般患者也可以在不方便用水的戶外無需用水服用片劑，口腔內(nèi)崩解的固體制劑是一種可以提高所有患者服藥順應性的制劑。
具有快速崩解性的片劑僅通過低壓壓縮模制指定的藥物成分就可以容易的獲得。但該種片劑的硬度低，很可能難以保持形狀，易于在包裝或銷售或當服用者將片劑擠出包裝服用時被擠碎。因此，口腔內(nèi)快速崩解片劑應該不僅具有良好的口腔內(nèi)崩解性，還應該有足夠的硬度以便在操作時不出現(xiàn)問題。但通常片劑的溶解性與片劑的硬度是相矛盾的。即提高片劑的溶解性以加快溶解速度會導致其硬度退化。然而如上文所述，在包裝或銷售或當服用者將片劑擠出包裝服用過程中，片劑的硬度是首要因素。如果沒有足夠的硬度，片劑不能保持它的形狀，還可能在上述過程中被粉碎。
關(guān)于制備在口腔內(nèi)快速崩解和溶解的片劑的技術(shù)，已提出一種方法，其中將常規(guī)使用的藥物成分溶于或懸浮于水性介質(zhì)中，填充入事先模制的鋁塑包裝的凹泡中，溶液經(jīng)冷凍干燥或真空干燥去除水分。這些固體制劑具有快速溶解性，但它們的問題是不能獲得足夠的機械強度或由于它們的高度吸濕性難以用通常方式操作。此外，由于這些固體制劑是通過將不同種類成分加熱溶解、填充模制、冷卻固化的方法來制備；或通過將濕潤狀態(tài)的不同種類成分填充或加壓模制并干燥的方法來制備，這樣就出現(xiàn)了需要耗費大量的時間等問題。
同時，關(guān)于通過濕法模制制備口腔內(nèi)崩解制劑(該方法最常用來生產(chǎn)片劑)的研究已經(jīng)開展。日本未審查專利公開48726/1997號公開了一種口腔內(nèi)快速崩解的制劑，該制劑含藥物及用以保持制劑形狀的物質(zhì)，該制劑通過將濕潤成分在潤濕條件下模制隨后干燥來制備。例如糖、糖醇和可溶于水的高分子化合物可以作為保持制劑形狀的物質(zhì)。日本未審查專利公開271054/1993號公開了將藥物、糖和水的混合物壓片獲得具有濕潤表面的糖粒子，隨后將其干燥的工藝過程。日本未審查專利公開291051/1996號公開了一種工藝過程，其中藥物、水溶性粘合劑和水溶性賦形劑的混合物在低壓下進行壓片，隨后將其濕潤，最后干燥。
然而，在這些制備方法中，需要對濕潤的混合物進行壓片，常規(guī)的壓片機難以使用。此外，在這些方法中，壓片后片劑需要被濕潤并干燥，導致制備過程中的許多步驟。而且，這些方法引起了一個嚴重的問題即不能用于制備在水中不穩(wěn)定的藥物。
日本專利公開502194/1994號(美國專利5464632號)公開了一種快速崩解多粒子片劑，其含有包衣微晶或未包衣的微顆粒形式的有效物質(zhì)以及賦形劑的混合物，它能在口腔內(nèi)不到60秒的短時間內(nèi)崩解。所述專利提到了含有崩解劑，但其中未對崩解劑進行具體的說明。而且，所述專利根本沒有公開使用D-甘露醇作為賦形劑。
此外，日本未審查專利公開35450/1999號公開了一種改進的多粒子片劑，在口腔中不到40秒內(nèi)崩解，其含有包被微晶形式的有效物質(zhì)和賦形劑。該片劑含至少一種崩解劑例如交聚維酮和多元醇例如甘露醇作為賦形劑，其形式是平均粒子直徑為100到500μm的可直接壓縮產(chǎn)品或為平均粒子直徑小于100μm的粒子。但只字未提甘露醇的比表面積。
另一方面，D-甘露醇具有極好的穩(wěn)定性和與生理有效物質(zhì)的混合性，不顯示吸濕性、不保持水分，因此是含對水非常敏感的生理有效物質(zhì)的片劑和膠囊的頗有價值的賦形劑。但D-甘露醇在壓縮模制中的粘合性弱，進而引起與金屬壁表面的強烈摩擦。因此當甘露醇作為賦形劑時，會引起壓縮模制過程中的沖模摩擦或脫蓋現(xiàn)象(capping)，所以不能給予片劑足夠的硬度。甘露醇還引起沖模壁表面和沖模側(cè)面的摩擦，有時在壓片機操作時造成麻煩。因此，在實踐中D-甘露醇作為賦形劑使用只限于特別有限的制劑例如咀嚼片劑。
同時，D-甘露醇是結(jié)晶性粉末，根據(jù)X射線衍射圖分為α、β和δ型[Walter-Levy，L.，Acad.Sci.Parist.276 Series C.1779，(1968)]。關(guān)于結(jié)晶性粉末的模壓加工性的改善，通常已知的是通過將晶體細細的壓碎增加粘合位點的數(shù)量從而改善模壓加工性(壓縮模制過程中的粘合性)。但是，將D-甘露醇細細壓碎不僅會增加壓縮模制過程中與金屬壁表面的摩擦，而且就操作而言還會引起流動性的問題和可操作性變差。因此，甘露醇很少作為賦形劑單獨用于壓縮模制產(chǎn)品。在使用時，甘露醇更適于與其它具有良好模壓加工性的賦型劑例如糖類混合，也和其它添加劑例如粘合劑、填充劑等混合使用。
關(guān)于改善D-甘露醇的模壓加工性的方法，日本未審查專利公開85330/1986號公開了一種生產(chǎn)用于直接壓片法的賦型劑的方法，其特點是將甘露醇噴霧干燥。日本未審查專利公布36291/1998號公開了一種含比表面積至少為約1m2/g的D-甘露醇作為賦型劑的固體組合物，具有極好的模壓加工性。但生產(chǎn)所述發(fā)明中使用的甘露醇的工藝復雜而且昂貴。而且，在片劑的生產(chǎn)過程中，沒有充分發(fā)揮粒子的流動性，與有效成分的可混合性也不足。因此，不言而喻，該片劑重量和含量的均勻性變差。
WO97/47287公開了一種含包括D-甘露醇在內(nèi)的糖醇的片劑，其中糖醇的平均粒子直徑小于30μm。但還留有進一步改善的余地，以便服用水溶性藥物時縮短其在口腔內(nèi)的崩解時間。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的是提供一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其可以在口腔內(nèi)不用水而快速崩解，具有實用的硬度，不會在生產(chǎn)和銷售以及醫(yī)院或患者操作過程中引起諸如變形的問題。
為了達到上述目的，本發(fā)明的發(fā)明人通過反復試驗首先對口腔內(nèi)快速崩解片劑的賦型劑進行了研究，該片劑含水溶性藥理有效成分作為主藥，其水中溶解度優(yōu)選為大于或等于0.5mg/ml，更優(yōu)選為至少1mg/ml。結(jié)果，他們意外的發(fā)現(xiàn)，通過含有初級粒子平均直徑大于等于約30μm、比表面積小于等于約0.4m2/g的結(jié)晶型或細粒子型的D-甘露醇，獲得了一種具有極好的崩解性和實用硬度的口腔內(nèi)快速崩解片劑。本發(fā)明的發(fā)明人還通過反復試驗對崩解劑進行了研究，發(fā)現(xiàn)使用交聚維酮比較有利，使用交聚維酮以外的崩解劑時口腔內(nèi)的崩解時間延長。
本發(fā)明的發(fā)明人試圖提供一種生產(chǎn)口腔內(nèi)快速崩解片劑的新方法，發(fā)現(xiàn)將水介質(zhì)加入含藥理有效成分、結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇、交聚維酮的粉狀粒子中，將混合物捏合、造粒，干燥得到顆粒，向顆粒中任選地加入其它添加劑制備用于壓縮模制的材料，然后將其壓縮模制，通過該方法可以容易地獲得硬度在實際應用中沒有問題即大于或等于約20N、在口腔中約30秒內(nèi)快速崩解的口腔內(nèi)快速崩解片劑。特別是本發(fā)明的發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了一個驚人的事實，根據(jù)下述方法崩解時間可以被進一步縮短(在20秒之內(nèi))，其中用以壓縮模制的材料中不合滑潤劑，先將滑潤劑施于沖頭表面和沖模壁表面，再用壓縮模制機模制(外部潤滑壓片法)。
這樣，本發(fā)明的發(fā)明人進行了進一步的研究并完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容(1)一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其含有水中溶解度至少為0.5mg/ml的藥理有效成分、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇、和交聚維酮。
(2)一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其含有米多君或其可藥用鹽、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇、和交聚維酮。
(3)根據(jù)上述(1)或(2)的片劑，其進一步含有滑潤劑。
(4)根據(jù)上述(3)的片劑，其中所述滑潤劑只含于片劑表面。
(5)根據(jù)上述(3)或(4)的片劑，其中所述滑潤劑是選自下列中的至少一種硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富馬酸鈉、脂肪酸蔗糖酯和滑石。
(6)根據(jù)上述(1)到(5)中任一項片劑，其進一步含有下列中的至少一種矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、流態(tài)化劑和助溶劑。
(7)根據(jù)上述(1)到(6)中任一項片劑，其中所述藥理有效成分的量相對于整個片劑是從0.01到50％(重量)的范圍。
(8)根據(jù)上述(1)到(7)中任一項片劑，其中所述D-甘露醇的量相對于整個片劑是從20到99％(重量)的范圍。
(9)根據(jù)上述(1)到(8)中任一項片劑，其中所述交聚維酮的量相對于整個片劑是從0.5到30％(重量)的范圍。
(10)根據(jù)上述(1)到(9)中任一項片劑，其中所述片劑的硬度至少為20N。
(11)根據(jù)上述(1)到(10)中任一項片劑，其在口腔中小于或等于30秒內(nèi)崩解。
(12)根據(jù)上述(1)到(11)中任一項片劑，其中所述藥理有效成分是鹽酸米多君。
(13)一種制備口腔內(nèi)快速崩解片劑的方法，其特征在于將水介質(zhì)加入含水中溶解度至少為0.5mg/ml的藥理有效成分、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型的D-甘露醇和交聚維酮的粉末粒子中；將混合物捏合、造粒；干燥得到的顆粒；向該顆粒中任選加入其它添加劑，制備用于壓縮模制的材料；將該材料壓縮模制。
(14)一種制備口腔內(nèi)快速崩解片劑的方法，其特征在于將水介質(zhì)加入含米多君或其可藥用鹽、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型的D-甘露醇和交聚維酮的粉末粒子中；將混合物捏合、造粒；干燥得到的顆粒；向該顆粒中任選加入其它添加劑，制備用于壓縮模制的材料；將該材料壓縮模制。
(15)根據(jù)上述(13)或(14)的片劑制備方法，其中所述其它添加劑是選自下列中的至少一種矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、流態(tài)化劑和助溶劑。
(16)根據(jù)上述(13)到(15)任一項的片劑制備方法，其中所述的粉末粒子進一步包含滑潤劑。
(17)根據(jù)上述(13)到(16)任一項的片劑制備方法，其中所述材料是通過事先在沖頭表面和沖模壁表面施加了潤滑劑的壓縮模制機進行模制。
(18)根據(jù)上述(16)或(17)的片劑制備方法，其中所述滑潤劑是選自下列中的至少一種硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富馬酸鈉、脂肪酸蔗糖酯和滑石。
(19)根據(jù)上述(13)到(18)任一項的片劑制備方法，其中所述藥理有效成分的量相對于整個片劑是從0.01到50％(重量)的范圍。
(20)根據(jù)上述(13)到(19)的片劑制備方法，其中所述D-甘露醇的量相對于整個片劑是從20到99％(重量)的范圍。
(21)根據(jù)上述(13)到(20)任一項的片劑制備方法，其中所述交聚維酮的量相對于整個片劑是從0.5到30％(重量)的范圍。
(22)根據(jù)上述(13)到(21)任一項的片劑制備方法，其中所述所得片劑的硬度至少為20N。
(23)根據(jù)上述(13)到(22)的片劑制備方法，其中所述所得片劑在口腔內(nèi)的崩解時間小于或等于30秒。
(24)根據(jù)上述(13)到(23)任一項的片劑制備方法，其中所述水介質(zhì)是純化水。
(25)根據(jù)上述(13)到(24)任一項的片劑制備方法，其中所述藥理有效成分是鹽酸米多君。
(26)一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其含有水中溶解度至少為1mg/ml的藥理有效成分、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇和交聚維酮。
這里，上述(1)和(13)中的藥理有效成分優(yōu)選為水中溶解度至少為1mg/ml的藥理有效成分。
本發(fā)明的最佳實施方式對本發(fā)明片劑中的藥理有效成分沒有特別的限制，只要它具有生理活性例如藥理活性并設(shè)計為口服給藥。但是，水中溶解度至少為約0.5mg/ml、優(yōu)選的至少為約1mg/ml的藥理有效成分是特別優(yōu)選的。藥理有效成分的水中溶解度可以通過日本藥典一般規(guī)則13第23段描述的方法進行測定，更具體講，通過在20±5℃每5分鐘劇烈攪拌30秒的條件下測量30分鐘內(nèi)溶于水中的粉末的量，測定水中溶解度。
具體的藥理有效成分包括，例如，選自下述的一種或多種成分解熱鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、治療精神病的藥物、抗焦慮藥、抗抑郁藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)作用藥、消化劑、抗?jié)兯幬铩⒖顾釀?、安眠?zhèn)靜劑、促大腦新陳代謝藥物、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗過敏藥、支氣管擴張藥、強心劑、抗心律失常藥物、抗組胺劑、利尿劑、抗高血壓藥、血管收縮劑、利膽劑、降血脂藥物、冠狀血管擴張藥、外周血管擴張劑、抗生素、治療阿爾采默氏病的藥物和痛風治療藥物。
“水中溶解度至少為約0.5mg/ml的藥理有效成分”包括，例如，解熱鎮(zhèn)痛消炎劑如對乙酰氨基酚和雙氯芬酸鈉(dichlorofenacsodium)，安眠鎮(zhèn)靜劑如鹽酸氟西泮，抗癲病藥物如fenitoin鈉，治療帕金森氏病的藥物如鹽酸amadazine，治療精神病的藥物如鹽酸imipran和鹽酸氯卡帕明，強心劑如氨基比林和鹽酸ethylefrin，抗心律失常藥物如鹽酸氧烯洛爾和鹽酸美西律，抗高血壓藥如卡托普利和鹽酸肼屈嗪，血管收縮劑如鹽酸米多君和甲硫阿美銨，血管擴張藥物如鹽酸地拉和鹽酸地爾硫，鎮(zhèn)咳藥如檸檬酸噴托維林，祛痰藥如鹽酸氨溴索和鹽酸甲基L-半胱氨酸，支氣管擴張藥如克侖特羅和鹽酸丙卡特羅，抗?jié)兯幦琨}酸西曲酸酯、鹽酸哌侖西平和法莫替丁。鹽酸米多君、卡托普利、鹽酸氨溴索、鹽酸洛哌丁胺和法莫替丁的水中溶解度例如分別是約100mg/ml、約60mg/ml、約20mg/ml、約1mg/m和約0.7mg/ml。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的藥理有效成分可以是具有生理活性的化合物的可藥用鹽等?？伤幱名}的實例包括與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸等)、有機酸(例如碳酸、碳酸氫鹽、琥珀酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸等)、無機堿(例如，堿金屬如鈉或鉀，堿土金屬如鈣或鎂等)或有機堿化合物(例如三乙胺等有機胺，精氨酸等堿性氨基酸等)的鹽。
因此，當本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的藥理有效成分是米多君時，可以包括米多君的可藥用鹽，具體如鹽酸米多君。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的D-甘露醇初級粒子的特點是其為平均直徑至少為約30μm而且比表面積小于或等于約0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子形式。這里，初級粒子不是指由粒子粘著形成的顆粒團，而是指組成顆粒團的單個粒子。
適宜的結(jié)晶或細粒子的理想實施方案是初級粒子的平均直徑為約30到1000μm，優(yōu)選約35到300μm，更優(yōu)選約40到100μm，比表面積為約0.4到4×10-20m2/g，優(yōu)選約0.3到2×10-6m2/g，更優(yōu)選約0.3到0.02m2/g的結(jié)晶或細粒子。
平均粒子直徑指50％粒子直徑，即在累積百分率曲線50％處顯示的粒子直徑。粒子直徑的測定可以通過例如激光衍射方法來分析粒子大小分布，更特別的通過激光散射粒子大小分布分析儀LA-910(HORIBA Ltd.生產(chǎn))來測量顆粒大小分布。比表面積可以通過BET(Brunauer-Emmert和Teller’s)法測定，具體例如通過Horiba Ltd.生產(chǎn)的測量儀器SA-9603測定。
本發(fā)明所用的D-甘露醇可以是α型、β型和δ型中的任意結(jié)晶型。α型、β型和δ型的D-甘露醇結(jié)晶是根據(jù)Walter-Levy，L.等(Acad.Sci.Parist.276 Series C，1779，(1968))報告的X線衍射圖分類的D-甘露醇多型晶體來定義的。D-甘露醇還可以通過本身已知的方法例如從海草中液體萃取，葡萄糖溶液氨電解還原，蔗糖溶液接觸還原等獲得。
只要本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑中的D-甘露醇結(jié)晶或細粒子具有上述特點，對其制備方法沒有限制。例如，一種方法通過已知的研磨機例如氣流粉碎機、錘式粉碎機、球磨機、振動球磨機或銷釘粉碎機將D-甘露醇粒子碾壓成需要的大小。另外，適宜的D-甘露醇結(jié)晶或細粒子還可以通過將D-甘露醇溶于水性溶劑或有利的是溶于水中(可以加熱至約60到80℃)獲得優(yōu)選約10到40％(重量)的溶液，用公知的噴霧干燥機將該溶液噴霧干燥而獲得。對噴霧干燥的條件沒有特殊的限制，但排熱溫度優(yōu)選介于約120到140℃。
作為制備本發(fā)明晶體或細粒子型D-甘露醇的適宜實施方案，可以以一種獲得比表面積小于或等于約0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇的方法為例，其中包括例如噴霧干燥等處理D-甘露醇而不增加其比表面積。此外，如果所得結(jié)晶或細粒子的初級粒子平均直徑大于30μm，可以任選的用研磨機例如錘式粉碎機或氣流粉碎機將它們粉碎。即如果初級粒子的平均直徑大于30μm，在使用錘式粉碎機時通過調(diào)整篩網(wǎng)的直徑、或者在使用氣流粉碎機時通過控制氣體體積和粒子供應速度來獲得具有希望的粒子直徑的結(jié)晶或細粒子。
作為本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑中所含的交聚維酮，任何1-乙烯基-2吡咯烷酮的交聯(lián)聚合產(chǎn)物都可以使用，通常使用分子量大于1,000,000的交聚維酮。作為眾所周知的崩解劑，交聚維酮可以通過本身已知的方法生產(chǎn)。另外，市場上可買到的產(chǎn)品包括Collidone CL(日本BASF生產(chǎn))、Polyplasdone XL(日本ISP生產(chǎn))。
對于本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑，對藥理有效成分的比例(藥理有效成分的重量相對于片劑總重量的配比)沒有特別的限制，但優(yōu)選的是約從0.01到50％(重量)，更優(yōu)選約0.01到30％(重量)。
對于本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑，D-甘露醇的比例(D-甘露醇的重量相對于片劑總重量的配比)優(yōu)選為約20到99％(重量)對于本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑，交聚維酮的比例(交聚維酮的重量相對于片劑總重量的配比)沒有特別的限制，但優(yōu)選為約0.5到30％(重量)，更優(yōu)選約0.5到20％(重量)，最優(yōu)選約1到10％(重量)。
對于本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑，藥理有效成分、結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇和交聚維酮的比例(配比)可以根據(jù)藥理有效成分的物理特性例如溶解度、粒子大小和可潤濕性進行適當?shù)拇_定。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑可以包含滑潤劑。對滑潤劑沒有特別的限制，優(yōu)選使用的是例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富馬酸鈉、滑石和脂肪酸蔗糖酯。
滑潤劑的重量相對于本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的配比優(yōu)選為約0.001到2％(重量)，更優(yōu)選約0.01到1％(重量)，最優(yōu)選約0.05到0.5％(重量)。
雖然滑潤劑可以包含在本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑內(nèi)部，但通過下述外部滑潤壓片法只在片劑表面含有滑潤劑則更適宜。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑可以包含一種或多種選自下組中的添加組分香料、著色劑、矯味劑、甜味劑、穩(wěn)定劑、抗氧劑、流態(tài)化劑和助溶劑。添加劑的重量相對于片劑總重量的配比優(yōu)選小于約5％(重量)，更優(yōu)選小于約1％(重量)，最優(yōu)選小于約0.5％(重量)。
香料的實例包括L-薄荷醇、檸檬、桔子、草莓和薄荷。
著色劑的實例包括三氧化二鐵黃、三氧化二鐵紅、食用色素例如5號黃和2號藍，以及食用色淀染料。
矯味劑和甜味劑的實例包括阿司帕坦、蔗糖鈉、甜葉菊、甘草酸二鉀。
流態(tài)化劑的實例包括輕硅酸酐、硅酸鈣和合成硅酸鋁。
穩(wěn)定劑的實例包括苯甲酸、苯甲酸鈉和檸檬酸。
抗氧劑的實例包括維生素C和維生素E。
助溶劑的實例主要包括表面活性劑，更具體的例如聚山梨醇80、十二烷基硫酸鈉或聚乙二醇400。
對加入本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的添加劑沒有特殊限制。優(yōu)選地，本發(fā)明片劑不包含除D-甘露醇外與水接觸時表現(xiàn)高度粘性的糖類和粘合劑。因此，可以通過不含下述其它糖類和粘合劑來增強口腔內(nèi)快速崩解片劑的崩解性。
除D-甘露醇外的糖類，包括，例如糖類如白糖、葡萄糖、半乳糖和果糖；糖醇如山梨糖醇和麥芽糖醇。除D-甘露醇外的粘合劑包括，例如羥丙基纖維素(HPC)、羥甲基丙基纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、pluran、聚乙烯醇(PVA)和明膠。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑含有(a)水中溶解度至少為約0.5mg/ml、優(yōu)選至少約1mg/ml的藥理有效成分作為主要組分、(b)初級粒子平均直徑至少約30μm而比表面積小于或等于約0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇、(c)交聚維酮和(d)任選的滑潤劑或其它添加劑，其具有可以實際應用的硬度，并且不用水能在口腔內(nèi)快速崩解。
“片劑可以實際應用的硬度”依片劑的組分和形狀而變化，但適宜的硬度優(yōu)選為大于或等于約20N，更優(yōu)選大于或等于約30N。片劑的硬度可以通過常規(guī)的硬度計例如硬度計TH-303(Toyama ChemicalCo.，Ltd.生產(chǎn))來測定。
“快速崩解性”指的是在口腔中沒有水、在唾液作用下在適宜的時間內(nèi)崩解，而不引起應用問題。雖然“不引起應用問題的崩解時間”隨個體而變化，優(yōu)選不超過約30秒。崩解時間可以通過測量口腔內(nèi)崩解片劑在健康成年男性和女性口腔內(nèi)唾液的作用下完全崩解的時間來測定。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑不限于那些不用水吞服的片劑，即使唾液很少的患者也可以用水容易的吞服該片劑。因此，可以說與常規(guī)片劑相比吞服本發(fā)明的片劑要容易的多。本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑可以通過例如(a)含片劑于口中不吞咽，當其被少量水或沒有水而被口腔中的少量唾液崩解或溶解時再吞服，(b)與水一起吞咽片劑，(c)片劑在水中溶解或崩解后再服用。
如上所述，本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑可以不用水而被口服，因此該片劑特別適用于下述情況(a)通常不用水服用片劑，(b)患者吞咽片劑有困難，或(c)患者是老年或嬰幼兒，容易將常規(guī)片劑卡在喉嚨。在(a)情況下優(yōu)選的藥物實例包括如退熱藥、止痛藥、消炎藥、抗焦慮藥、鎮(zhèn)咳祛痰藥、抗眩暈藥和運動病的預防性藥物。在(b)情況下優(yōu)選的藥物實例包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、支氣管哮喘和腦血管意外的預防和治療藥物。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑可以通過制藥領(lǐng)域應用的常規(guī)方法生產(chǎn)，即直接或間接壓片法。
例如，一種方法是將藥理有效成分、D-甘露醇、交聚維酮與滑潤劑和任意的其它添加劑混合，將混合物壓縮模制。
混合是通過設(shè)備例如垂直造粒機VG10(POWREX Corporation制造)、通用攪拌機、流化床造粒機、V型混合機和旋轉(zhuǎn)混合機進行的。壓縮模制是通過常規(guī)壓片機如單沖壓片機或旋轉(zhuǎn)型壓片機進行。
作為本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的生產(chǎn)方法的一個優(yōu)選實施方案，該方法是將水介質(zhì)加入含藥理有效成分、結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇和交聚維酮的粉末狀粒子中，將混合物捏合、造粒；干燥獲得的顆粒；向顆粒中任選加入其它添加劑，制備用來壓縮模制的材料；將該材料壓縮模制。
在上述方法中，水介質(zhì)的實例包括純化水、甲醇、乙醇、丙酮，以及它們的混合物，適當確定混合的比例。其中，優(yōu)選使用純化水。
加入粉末狀粒子中的水介質(zhì)的量優(yōu)選為約5到30％(重量)。
對含藥理有效成分、D-甘露醇和交聚維酮的粉末狀粒子的造粒方法沒有特別的限制，可以使用干法造粒，但優(yōu)選的方法是所有或部分組分通過濕法造粒如流化床造粒、轉(zhuǎn)動流化床混合造粒、混合造粒(宜使用高速混合造粒機，OKADA SEIKO公司生產(chǎn)的NSK-250型或POWREX Corporation生產(chǎn)的高速混合造粒機VG-25)和擠出造粒(宜于使用日本FUJI PAUDAL生產(chǎn)的DGL-1造粒機)制備。只要混合物的流動性在造粒過程中不引起任何問題，粉末狀粒子的粒子大小和比表面積可以選擇。
在本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑中含有滑潤劑的情況下，可以將滑潤劑加入上述含藥理有效成分、D-甘露醇和交聚維酮的粉末狀粒子中混合。除滑潤劑以外的其它添加劑例如香料、穩(wěn)定劑等也可以加入粉末狀粒子中混合。但如下所述，將添加劑與通過上述方法獲得的造粒后的材料混合更適宜。
隨后造粒后的材料被干燥形成顆粒。對干燥方法沒有明確限制，優(yōu)選使用常規(guī)干燥機進行干燥，例如，通風箱式干燥機(優(yōu)選日本TE-98型干燥機)在約40到80℃干燥約30到90分鐘，或是流化床干燥機(優(yōu)選FREUND Industrial Co.，Ltd.制造的FLO-5型干燥機)在約70到90℃干燥約5到30分鐘。
另外，造粒和干燥可以通過流化床造粒干燥機(優(yōu)選FREUNDIndustrial Co.，Ltd.制造的FLO-2型干燥機)同時進行。
向所得的顆粒中加入上述除滑潤劑外的添加劑，例如香料和穩(wěn)定劑，制備用來壓縮模制的材料。隨后將所述材料進行壓縮模制得到本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑。壓縮模制可以通過常規(guī)壓片機進行，優(yōu)選使用具有良好產(chǎn)率的壓片機，例如具有良好產(chǎn)率的單沖壓片機、旋轉(zhuǎn)型壓片機或液力壓縮機。壓縮模制的壓力約為3到30kN，優(yōu)選約為5到20kN。
作為本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑生產(chǎn)方法的其它優(yōu)選實施方案，所述方法中將藥理有效成分、D-甘露醇、交聚維酮、任選的滑潤劑和上述添加劑用常規(guī)混合機例如V型混合機或轉(zhuǎn)動型混合機混合，隨后將得到的混合物直接壓片。
在生產(chǎn)本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的方法中，如上所述滑潤劑可以與其它組分一起包含于片劑中。但優(yōu)選將滑潤劑事先施于壓縮模制機沖頭表面和沖模壁表面，而不與其它組分相混，然后將用來壓縮模制的材料進行壓縮模制(外部潤滑壓片法)。以這種方法生產(chǎn)的片劑具有優(yōu)點，因為它的硬度更高并能在短時間內(nèi)崩解。對滑潤劑施于沖頭表面或沖模壁表面的方法沒有特別的限制。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的重量和形狀沒有具體的限制。例如，圓形或多種具有規(guī)則圓形表面、糖包衣的圓形表面、直角平面、圓角平面或雙層圓形表面的形狀可以作為該片劑制劑的形狀。該制劑還可以作為有劈開線的可分割的片劑使用，此外可以是有兩層或多層的復層片劑。
首先，優(yōu)選的本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑是小片劑。片劑的硬度和口腔內(nèi)崩解時間還可以通過其重量和/或形狀加以控制。作為本發(fā)明的片劑，例如重量約80到250mg、片劑直徑約6到9mm的片劑是優(yōu)選的。
本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑可以被人類和除人類外的其它哺乳動物例如大鼠、小鼠、兔、貓、狗、牛、馬或猴等安全口服。本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑的劑量隨藥物、服用的主體以及疾病類型而變化，可以根據(jù)藥物組分有效量的劑量范圍來合適地確定。本發(fā)明口腔內(nèi)快速崩解片劑可以一次性或分次服用，優(yōu)選一天兩次或四次。
實施例本發(fā)明將通過下面的實施例和比較實施例進行進一步的闡明，但這些實施例不限制本發(fā)明的范圍。
藥理有效成分的水中溶解度是通過日本藥典一般規(guī)則13第23段中所述方法測定的。D-甘露醇初級粒子的平均直徑(此后簡稱為“平均粒子直徑”)指用激光散射粒子大小分布分析儀LA-910(HORIBALtd.制造)測定時50％處的粒子直徑。D-甘露醇的比表面積用儀器SA-9603(HORIBA Ltd.制造)根據(jù)BET(Brunauer-Emmert和Teller’s)法測定。
實施例1將20g鹽酸米多君(水中溶解度約100mg/ml)、1120g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；平均粒子直徑60μm，比表面積0.1m2/g)和60g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd.制造)。加入200g純化水后將混合物捏合5分鐘。用裝有0.8mmφ篩網(wǎng)的擠壓造粒機(DGL-1型，F(xiàn)UJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)將經(jīng)捏合的混合物造粒。用通風箱式干燥機(日本干燥機TE-98)在60℃將顆粒干燥60分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到用來壓片的均勻顆粒。隨后，用裝備有7.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鈣施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制生產(chǎn)重量為120mg厚度為2.6mm的片劑。壓片的壓力約為7.5kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鈣(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
實施例2將20g鹽酸米多君(水中溶解度約100mg/ml)、1156g實施例1中所用的D-甘露醇和24g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd.制造)。加入200g純化水后將混合物捏合5分鐘。用裝有0.8mmφ篩網(wǎng)的擠壓造粒機(DGL-1型，F(xiàn)UJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)將經(jīng)捏合的混合物造粒。用通風箱式干燥機(日本TE-98型干燥機)在60℃將顆粒干燥60分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到用來壓片的均勻顆粒。隨后，用裝備有7.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鈣施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制生產(chǎn)重量為120mg、厚度為2.6mm的片劑。壓片的壓力約為7.5kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鈣(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
實施例3將20g鹽酸米多君(水中溶解度約100mg/ml)、1120g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；平均粒子直徑35μm，比表面積0.3m2/g)和60g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd.制造)。加入200g純化水后將混合物捏合5分鐘。用裝有0.8mmφ篩網(wǎng)的擠壓造粒機(DGL-1型，F(xiàn)UJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)將經(jīng)捏合的混合物造粒，并用通風箱式干燥機(日本TE-98型干燥機)在60℃將顆粒干燥60分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到用來壓片的均勻顆粒。隨后，用裝備有7.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鈣施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制生產(chǎn)重量為120mg、厚度為2.6mm的片劑。壓片的壓力約為7.5kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鈣(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
實施例4將20g鹽酸米多君(水中溶解度約100mg/ml)、1060g實施例1中所用的D-甘露醇和120g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd.制造)。加入200g純化水后將混合物捏合5分鐘。用裝有0.8mmφ篩網(wǎng)的擠壓造粒機(DGL-1型，F(xiàn)UJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)將經(jīng)捏合的混合物造粒。用通風箱式干燥機(日本TE-98型干燥機)在60℃將顆粒干燥60分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到用來壓片的均勻顆粒。隨后，用裝備有7.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鈣施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制生產(chǎn)重量為120mg、厚度為2.6mm的片劑。壓片的壓力約為7.5kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鈣(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
比較實施例1將200g多潘立酮(水中溶解度約2μg/ml)、2080g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；比表面積0.1m2/g，平均粒子直徑60μm)和120g交聚維酮引入流化床造粒干燥機(FLO-2型，F(xiàn)REUNDIndustrial Co.，Ltd.制造)。通過噴霧50ml純化水將混合物造粒。將1190g顆粒和10g硬脂酸鎂混合制備用以壓片的混合物。隨后用裝備7.0mmφ平面沖頭的旋轉(zhuǎn)型壓片機將混合物壓縮模制，生產(chǎn)重量為120mg的片劑。片劑的厚度分別為2.55、2.60和2.65mm。壓片的壓力分別為約10、約7.5和約6kN。如此所得的片劑含0.8％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)。
比較實施例2將2260g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./NikkenChemical and Synthetic Industry Co.，Ltd.制造；比表面積0.1m2/g，平均粒子直徑60μm)和120g交聚維酮引入流化床造粒干燥機(FLO-2型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)。通過噴霧50ml純化水將該混合物造粒。將1190g顆粒和10g硬脂酸鎂混合制備用以壓片的混合物。隨后用裝備7.0mmφ平面沖頭的旋轉(zhuǎn)型壓片機將混合物壓縮模制，生產(chǎn)重量為120mg的片劑。片劑的厚度分別為2.55、2.60和2.65mm。壓片的壓力分別為約10kN、約7.5kN和約6kN。如此所得的片劑含約1.0％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)。
實施例5將300g鹽酸氨溴索(水中溶解度約20mg/ml)、1980g實施例1中所用的D-甘露醇和120g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。通過加入400g純化水將混合物造粒。用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUNDIndustrial Co.，Ltd.制造)在80℃將顆粒干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到用來壓片的均勻顆粒。隨后，用裝備有7.0mmφ平面沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制生產(chǎn)重量為120mg的片劑。片劑的厚度分別為2.55、2.60和2.65mm。壓片的壓力分別為約10、約7.5和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
實施例6將300g鹽酸氨溴索(水中溶解度約20mg/ml)、1980g實施例1中所用的D-甘露醇和120g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。通過加入400g純化水將混合物造粒。用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUNDIndustrial Co.，Ltd.制造)在80℃將顆粒干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到用來壓片的均勻顆粒。將990g顆粒與10g硬脂酸鎂混合制備用來壓片的混合物。隨后，用裝備有7.0mmφ平面的沖頭的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制生產(chǎn)重量為120mg的片劑。片劑的厚度分別為2.55、2.60和2.65mm。壓片的壓力分別為約10、約7.5和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
實施例7將300g鹽酸氨溴索(水中溶解度約20mg/ml)、1980g實施例1中所用的D-甘露醇和120g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。通過加入400g純化水將混合物造粒。用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUNDIndustrial Co.，Ltd.制造)在80℃將顆粒干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻顆粒。將990g顆粒與9g硬脂酸鎂混合制備用來壓片的混合物。隨后，用裝備有7.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鈣施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將混合物壓縮模制生產(chǎn)重量為120mg的片劑。片劑的厚度分別為2.55、2.60和2.65mm。壓片的壓力分別為約10、約7.5和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。此外，約0.9％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)含于片劑內(nèi)。
實施例8將15g鹽酸洛哌丁胺(水中溶解度約1mg/ml)、1410g實施例1中所用的D-甘露醇和75g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入流化床造粒干燥機(FLO-2型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)。通過噴霧50ml純化水將混合物造粒，并將顆粒干燥。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻顆粒。隨后，用裝備有6.5mmφ平面的沖頭、在顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鈣施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為100mg、厚度為2.3mm的片劑。壓片的壓力約為6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鈣(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
比較實施例3將15g鹽酸洛哌丁胺(水中溶解度約1mg/ml)、1410g山梨醇(日本TOWA chemical synthetic company生產(chǎn))和75g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入流化床造粒干燥機(FLO-2型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)。通過加入50ml純化水將混合物造粒。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻顆粒。隨后，用裝備有6.5mmφ平面的沖頭、在顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鈣施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為100mg、厚度為2.3mm的片劑。壓片的壓力約為6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鈣(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
比較實施例4
將15g鹽酸洛哌丁胺(水中溶解度約1mg/ml)、1410g白糖(日本NITSHIN sugar manufacturing company生產(chǎn))和75g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入流化床造粒干燥機(FLO-2型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)。通過加入800g純化水將混合物造粒，并將顆粒干燥。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻顆粒。隨后，用裝備有6.5mmφ平面的沖頭、在顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鈣施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為100mg、厚度為2.3mm的片劑。壓片的壓力約為6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鈣(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
實施例9將250g卡托普利(水中溶解度約60mg/ml)、1460g實施例1中所用的D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./NikkenChemical and Synthetic Industry Co.，Ltd.制造，比表面積0.1m2/g)和90g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。加入350g純化水將混合物造粒。將所得顆粒用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻的顆粒。隨后，用裝備有8.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為180mg的片劑。片劑的厚度分別為2.95、3.00和3.05mm。壓片的壓力分別為約為11、約8和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
比較實施例5將250g卡托普利(水中溶解度約60mg/ml)、1460g山梨醇(TOWA KASEI Co.)和90g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。加入350g純化水后將混合物造粒。將所得顆粒用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻的顆粒。隨后，用裝備有8.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為180mg的片劑。片劑的厚度分別為2.95、3.00和3.05mm。壓片的壓力分別為約11、約8和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
比較實施例6將250g卡托普利(水中溶解度約60mg/ml)、1460g白糖(日本NITSHIN sugar manufacturing company生產(chǎn))和90g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。加入350g純化水將混合物造粒。將所得顆粒用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻的顆粒。隨后，用裝備有8.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為180mg的片劑。片劑的厚度分別為2.95、3.00和3.05mm。壓片的壓力分別為約11、約8和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
實施例10將250g卡托普利(水中溶解度約60mg/ml)、1460g實施例1中所用的D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./NikkenChemical and Synthetic Industry Co.，Ltd.制造；平均粒子直徑30μm，比表面積0.4m2/g)和90g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。加入350g純化水將混合物造粒。將所得顆粒用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻的顆粒。隨后，用裝備有8.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為180mg的片劑。片劑的厚度分別為2.95、3.00和3.05mm。壓片的壓力分別為約11、約8和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
比較實施例7將250g卡托普利(水中溶解度約60mg/ml)、1460g實施例1中所用的D-甘露醇和90g交聯(lián)羧甲纖維素鈉(日本ASAHI chemicalsynthetic company生產(chǎn)，「Ac-Di-Sol」)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。加入350g純化水將混合物造粒。將所得顆粒用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻的顆粒。隨后，用裝備有8.0mmφ平面的沖頭、在顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為180mg的片劑。片劑的厚度分別為2.95、3.00和3.05mm。壓片的壓力分別為約11、約8和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
比較實施例8將250g卡托普利(水中溶解度約60mg/ml)、1460g實施例1中所用的D-甘露醇和90g低取代的羥丙基纖維素(“L-HPC-LH31”，Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.生產(chǎn))引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。加入350g純化水將混合物造粒。將所得顆粒用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻的顆粒。隨后，用裝備有8.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為180mg的片劑。片劑的厚度分別為2.95、3.00和3.05mm。壓片的壓力分別為約11、約8和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
比較實施例9
將250g卡托普利(水中溶解度約60mg/ml)、1460g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；平均粒子直徑7μm，比表面積1.1m2/g)和90g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(VG-25型，POWREX制造)。加入350g純化水將混合物造粒。將所得顆粒用流化床干燥機(FLO-5型，F(xiàn)REUND Industrial Co.，Ltd.制造)在80℃干燥15分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到均勻的顆粒。隨后，用裝備有8.0mmφ平面的沖頭、在將顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面和沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制，生產(chǎn)重量為180mg的片劑。片劑的厚度分別為2.95、3.00和3.05mm。壓片的壓力分別為約11、約8和約6kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
片劑的組分見表1。
表1

表中，“EX”表示通過使用將滑潤劑事先施于沖頭表面和沖模壁表面的壓片機進行壓片，使滑潤劑只包含在片劑的表面。表中，“％”表示重量％。
表2

表中，“有效成分”指藥理有效成分，具體是鹽酸氨溴索?！癊X”表示通過使用將滑潤劑事先施于沖頭表面和沖模壁表面的壓片機進行壓片，使滑潤劑只包含在片劑的表面。表中，“％”表示重量％。
表3

表中，“有效成分”指藥理有效成分，具體是鹽酸洛哌丁胺?！癊X”表示通過使用將滑潤劑事先施于沖頭表面和沖模壁表面的壓片機進行壓片，使滑潤劑只包含在片劑的表面。
表4

表中，“有效成分”指藥理有效成分，具體是卡托普利?！癊X”表示通過使用將滑潤劑事先施于沖頭表面和沖模壁表面的壓片機進行壓片，使滑潤劑只包含在片劑的表面。
試驗實施例測定實施例1到10和比較實施例1到7中片劑在口腔內(nèi)崩解時間和硬度。崩解時間的測定如下。五個健康成年人，每人口服一個片劑，測量僅用唾液所需的崩解時間，在此基礎(chǔ)上計算崩解時間的平均值。所得平均值定義為崩解時間。片劑的硬度測定如下。取五個片劑樣品，用片劑硬度測試器(Toyama Chemical Co.，Ltd.制造；TH-303型)測量五個片劑的硬度，在此基礎(chǔ)上計算片劑硬度的平均值。所得平均值被確定為片劑的硬度。
結(jié)果見下表。
同時，在比較實施例1和2中，即使壓片壓力超過10kN，所得片劑的硬度也不超過約15kN。此外，觀察到發(fā)生疊層(lamination)現(xiàn)象。
表5

表6

表7

表8

實施例11將100g法莫替丁(水中溶解度約0.7mg/ml)、1040g D-甘露醇(KYOWA HAKKO KOGYO Co.，Ltd./Nikken Chemical and SyntheticIndustry Co.，Ltd.制造；平均粒子直徑60μm，比表面積0.1m2/g)和60g交聚維酮(“POLYPLASDON XL-10”，ISP制造)引入高速混合造粒機(NSK-250型，OKADA SEIKO Co.，Ltd制造)。加入200g純化水后將混合物捏合5分鐘。用裝有0.8mmφ篩網(wǎng)的擠壓造粒機(DGL-1型，F(xiàn)UJI PAUDAL CO.，Ltd.制造)將混合物造粒，用通風箱式干燥機(日本TE-98型干燥機)在60℃干燥60分鐘。干燥的顆粒通過20目金屬絲網(wǎng)得到用來壓片的均勻顆粒。隨后，用裝備有7.0mmφ平面的沖頭、在顆粒填充入壓片機沖模之前將硬脂酸鎂施于沖頭表面或沖模壁表面的裝置的旋轉(zhuǎn)型壓片機將顆粒壓縮模制生產(chǎn)重量為120mg、厚度為2.6mm的片劑。壓片的壓力約為8kN。約0.1％(重量)的硬脂酸鎂(滑潤劑)粘附于所得片劑的表面。
所得片劑的硬度為43N，口腔內(nèi)崩解時間為約16妙。
工業(yè)實用性本發(fā)明提供了一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其在口腔中不用水而可以快速崩解，并具有可實際應用的硬度不會引起諸如在生產(chǎn)和銷售過程以及在醫(yī)院或患者操作過程中變形的問題。
即使是吞咽能力弱的老年或嬰幼兒患者，該口腔內(nèi)快速崩解片劑也可以以準確的劑量被容易的服用。此外，該片劑可以在不易獲得水的戶外不用水而容易的服用。因此由于患者可以按處方量服用藥物，該片劑對所有患者都有益。
權(quán)利要求
1.一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其含有水中溶解度至少為0.5mg/ml的藥理有效成分、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇和交聚維酮。
2.一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其含有米多君或其可藥用鹽、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇和交聚維酮。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的片劑，其中所述米多君或其可藥用鹽是鹽酸米多君。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項的片劑，其進一步含有滑潤劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的片劑，其中所述滑潤劑只含于片劑表面。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的片劑，其中所述滑潤劑選自下列中的至少一種硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富馬酸鈉、脂肪酸蔗糖酯和滑石。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到6任一項的片劑，其進一步含有下列中的至少一種矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、流態(tài)化劑和助溶劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到7任一項的片劑，其中所述藥理有效成分的量相對于總片劑為從0.01到50％(重量)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1到8任一項的片劑，其中所述D-甘露醇的量相對于總片劑為從20到99％(重量)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1到9任一項的片劑，其中所述交聚維酮的量相對于總片劑為從0.5到30％(重量)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1到10任一項的片劑，其中所述片劑的硬度至少為20N。
12.根據(jù)權(quán)利要求1到11任一項的片劑，其在口腔中小于或等于30秒內(nèi)崩解。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、4到12任一項的片劑，其中所述藥理有效成分是鹽酸米多君。
14.一種制備口腔內(nèi)快速崩解片劑的方法，其特征在于將水介質(zhì)加入含水中溶解度至少為0.5mg/ml的藥理有效成分、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇和交聚維酮的粉末粒子中；將混合物捏合、造粒；干燥得到的顆粒；向顆粒中任選加入其它添加劑，制備用于壓縮模制的材料；將該材料壓縮模制。
15.一種制備口腔內(nèi)快速崩解片劑的方法，其特征在于將水介質(zhì)加入含米多君或其可藥用鹽、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇和交聚維酮的粉末粒子中；將混合物捏合、造粒；干燥得到的顆粒；向顆粒中任選加入其它添加劑，制備用于壓縮模制的材料；將該材料壓縮模制。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的片劑制備方法，其中所述米多君或其可藥用鹽是鹽酸米多君。
17.根據(jù)權(quán)利要求14到16任一項的片劑制備方法，其中所述其它添加劑含選自下列中的至少一種矯味劑、甜味劑、香料、著色劑、流態(tài)化劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑和助溶劑。
18.根據(jù)權(quán)利要求14到17任一項的片劑制備方法，其中所述粉末狀粒子進一步包含滑潤劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求14到18任一項的片劑制備方法，其中所述壓縮模制是通過使用事先將滑潤劑施于沖頭表面和沖模壁的壓縮模制機進行。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19的片劑制備方法，其中所述滑潤劑是選自下列中的至少一種硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醇、硬脂基富馬酸鈉、脂肪酸蔗糖酯和滑石。
21.根據(jù)權(quán)利要求14到20任一項的片劑制備方法，其中所述藥理有效成分的量相對于整個片劑為從0.01到50％(重量)。
22.根據(jù)權(quán)利要求14到21的片劑制備方法，其中所述D-甘露醇的量相對于整個片劑為從20到99％(重量)。
23.根據(jù)權(quán)利要求14到22任一項的片劑制備方法，其中所述交聚維酮的量相對于整個片劑為從0.5到30％(重量)。
24.根據(jù)權(quán)利要求14到23任一項的片劑制備方法，其中所得片劑的硬度至少為20N。
25.根據(jù)權(quán)利要求14到24任一項的片劑制備方法，其中所述片劑在口腔中小于或等于30秒內(nèi)崩解。
26.根據(jù)權(quán)利要求14到25任一項的片劑制備方法，其中所述水介質(zhì)是純化水。
27.根據(jù)權(quán)利要求14、17到26任一項的片劑制備方法，其中所述藥理有效成分是鹽酸米多君。
28.一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其含有水中溶解度至少為1mg/ml的藥理有效成分、初級粒子平均直徑至少為30μm而比表面積小于或等于0.4m2/g的結(jié)晶或細粒子型D-甘露醇、和交聚維酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種口腔內(nèi)快速崩解片劑，其可以在口腔中沒有水而快速崩解，并具有可實際應用的硬度。該片劑含有(a)水中溶解度至少為1mg/ml的藥理有效成分，(b)初級粒子平均直徑至少為30μm、比表面積小于或等于0.4m
文檔編號A61K47/26GK1494418SQ0280602
公開日2004年5月5日 申請日期2002年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月6日
發(fā)明者太田元洋, 久保山統(tǒng)子, 統(tǒng)子, 一, 吉本博一, 渡邊靖, 森本清, 小杉誠 申請人:協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會社, 大正制藥株式會社