專利名稱：用作多形核和單核細(xì)胞趨化性抑制劑的R-2-芳基-丙酸的ω-氨烷基酰胺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及(R)-2-芳基丙酸的ω-氨烷基酰胺，其用作多形核細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化性的抑制劑。具體地說，本發(fā)明涉及多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞C5a誘導(dǎo)的趨化性的抑制劑，用于治療包括銀屑病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等在內(nèi)的疾病以及由局部缺血和再灌注引起的損傷。
背景技術(shù)：
動(dòng)物研究顯示，一些氨基烷基酯和外消旋布洛芬和奈普生的酰胺前藥，具體地說是一些N-(3-二乙基氨基丙基)酰胺，其止痛和消炎活性比母體化合物好得多，雖然它們被發(fā)現(xiàn)在“體外”是前列腺素合成的不良抑制劑。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，除了甘氨酰胺外，所有這些前藥對(duì)胃粘膜的刺激比它們的前體游離酸輕得多。參見本文的引用文獻(xiàn)(Shanbhag VR等人，J.Pharm.Sci.，81，149，1992和文獻(xiàn)8-19)。
在現(xiàn)有治療應(yīng)用中，吡酮洛芬[(±)2-(3-苯甲酰苯基)-N-(4-甲基-2-吡啶基)丙酰胺]和呱氨托美丁(也稱痛滅定甘氨酰胺的愈創(chuàng)木酚酯，Eufans)是非類固醇類消炎前藥的另外一些例子。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，某些非類固醇類消炎藥的系列N-[2-(1-哌啶基)丙基]酰胺具有中等消炎活性、較輕副作用和良好的胃腸耐受性，例如外消旋布洛芬、吲哚美辛、對(duì)氯苯甲酸、乙酰水楊酸、二乙酰龍膽酸和金剛烷-1-羧酸(NawladonskiF.和Reewuski，Pol.J.Chem.，52，1805，1978)。S.Biniecki等人[PL 114050(31.01.1981)]、H.Akguen等人[Arzneim-Forsch.，46，891，1986]和G.L.Levitt等人[Russ.J.Org.Chem.，34，346，1998]公開了外消旋2-芳基丙酸的其它酰胺。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，外消旋酮洛芬和氟比洛芬的一些N-3-[(1-哌啶基)丙基]酰胺以及某些曼尼希堿的“體內(nèi)”消炎和止痛效力可比得上前體游離酸的消炎和止痛效力，有時(shí)甚至更高，所述曼尼希堿是通過它們的酰胺與甲醛和仲胺如嗎啉、哌啶、二環(huán)己胺、二甲胺、二乙胺、二苯甲胺和二丁胺反應(yīng)而成(N.Kawathekar等人，Indian J.Pharm.Sci.，60，346，1998)。
最近國際專利申請(qǐng)WO 00/40088報(bào)導(dǎo)，只有轉(zhuǎn)化為2-芳基乙酸和/或2-芳基丙酸的酰胺衍生物才足以將選擇性COX-1抑制劑轉(zhuǎn)為COX-2選擇性抑制劑，這解釋了所述酰胺的胃損害性(gastrolesivity)下降的原因，長期以來一直認(rèn)為只有非類固醇類消炎前藥的胃損害性才會(huì)下降。
過去認(rèn)為抑制環(huán)氧合酶與部分R CoA-硫酯進(jìn)行“體內(nèi)”生物轉(zhuǎn)化，只適用于2-芳基丙酸的S對(duì)映體。所以發(fā)現(xiàn)通過酶“體外”抑制某些R，S2-芳基丙酸與“體內(nèi)”止痛效果之間的關(guān)聯(lián)性不大(Brune K等人，Experientia，47，257，1991)，這一發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致有這樣的假設(shè)可操作其它可選擇的機(jī)制，例如抑制kB-核轉(zhuǎn)錄因子(NF-kB)的轉(zhuǎn)錄和/或抑制白介素8(IL-8)誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞趨化性。
事實(shí)上，WO 00/40088揭示氟比洛芬、酮洛芬、奈普生、硫洛芬(thiaprofen)和非諾洛芬(phenoprofen)是NF-kB轉(zhuǎn)錄因子活化的抑制劑，宣稱可用于治療NF-kB依賴性疾病(哮喘、腫瘤、休克、克隆氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結(jié)腸炎與動(dòng)脈硬化等等)。
IL-8是一種重要的炎癥介質(zhì)，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，它是多形核嗜中性粒細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞(PMNs)及T淋巴細(xì)胞的一種有效趨化/細(xì)胞活化劑。當(dāng)受到諸如脂多糖、IL-1和TNF-α等因子刺激時(shí)，IL-8的細(xì)胞源包括單核細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、外皮細(xì)胞、以及角化細(xì)胞。另一方面，補(bǔ)體片段C5a除了是直接炎癥介質(zhì)外，還被發(fā)現(xiàn)可誘導(dǎo)IL-8合成及單核細(xì)胞釋放出高水平IL-8。在類似條件下，外周血單核細(xì)胞回收C5a激活的單核細(xì)胞的IL-8的數(shù)量比相若數(shù)量的多形核白細(xì)胞釋放出來的IL-8的數(shù)量多出高達(dá)1000倍。因此，C5a激活的單核細(xì)胞釋放出來的IL-8在擴(kuò)展和延長細(xì)胞浸潤以及感染、發(fā)炎或組織損傷部位的活化等方面起著重要作用(Ember J.A等人，Am.J.Pathol.，144，393，1994)。
補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)免疫和感染事件的反應(yīng)是通過直接膜作用與通過釋放一系列由補(bǔ)體片段C3、C4和C5經(jīng)酶裂解產(chǎn)生的肽片段，通稱為過敏毒素，來活化以介導(dǎo)放大炎癥反應(yīng)。這些肽包括由77個(gè)氨基酸組成的C3a、C4a；而C5轉(zhuǎn)化酶使補(bǔ)體片段C5裂解，生成74個(gè)氨基酸的糖蛋白C5a。
過敏毒素與各個(gè)細(xì)胞組分相互作用有利于擴(kuò)散炎癥過程；它們共同的性質(zhì)是血管活性胺和溶酶體酶釋放細(xì)胞、平滑肌收縮和血管滲透率增大。另外，C5a引起嗜中性粒細(xì)胞趨化和聚集，刺激釋放白三烯和活性氧化物種，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞中IL-1的轉(zhuǎn)錄和抗體的產(chǎn)生。
補(bǔ)體的C5a肽片段被確定為“完全”促炎介質(zhì)。與之相反，其它炎癥介質(zhì)如選定的細(xì)胞因子(例如IL-8、MCP-1和RNATES)對(duì)自吸細(xì)胞具有高度選擇性，而組胺和緩激肽只是很弱的趨化劑。
有一些令人信服的證據(jù)支持?jǐn)?shù)種病理狀況在“體內(nèi)”涉及C5a，包括缺血/再灌注、自身免疫性皮炎、膜增生性自發(fā)性腎小球性腎炎、氣道過大反應(yīng)性(airway iperresponsiveness)、慢性炎癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、阿滋海默氏癥(Alzheimer dementia)、幼年型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(N.P.Gerard，Ann.Rev.Immunol.，12，755，1994)。
考慮到由局部補(bǔ)體的產(chǎn)生和淀粉狀蛋白活化，加上星形細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞趨化性以及C5a直接誘導(dǎo)的活化可能引起的C5a/C5a-desArg神經(jīng)炎，有人提出用補(bǔ)體抑制劑治療神經(jīng)疾病，如阿滋海默氏癥(McGeer & McGeer P.L.，Drugs，55，738，1998)。
所以，控制補(bǔ)體片段的局部合成被認(rèn)為對(duì)于治療休克和預(yù)防排斥(多種器官衰竭和超急性移植排斥)有很好的治療前景(Issekutz A.C.等人，Int.J.immunopharmacol，12，1，1990；Inagi R等人，Immunol.Lett.，27，49，1991)。最近據(jù)報(bào)，預(yù)防原有和移植腎損傷包括抑制補(bǔ)體片段，這是考慮慢性間質(zhì)和急性腎小球性腎損傷涉及到補(bǔ)體(Sheerin N.S. & Sacks S.H.，Curr.Opinion Nephrol.Hypert.，7，395，1998)。
遺傳工程和分子生物學(xué)研究導(dǎo)致可以克隆補(bǔ)體受體(CRs)以及產(chǎn)生補(bǔ)體受體激動(dòng)劑和拮抗劑。
阻斷使C3和C5活化的酶的重組可溶性受體補(bǔ)體受體1(sCR1)被鑒定可能是缺血/再灌注損傷C活化的抑制劑(Weisman H.F.等人，Science，239，146，1990；Pemberton M.等人，J.Immunol.，150，5104，1993)。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，環(huán)肽F-[OPdChWR]對(duì)抗C5a與其多形核白細(xì)胞上CD38受體的結(jié)合，并抑制C5a依賴性趨化性和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子以及由C5a和LPS刺激誘導(dǎo)的大鼠嗜中性粒白細(xì)胞減少癥(Short A.等人，Br.J.Pharmacol.，126，551，1999；Haynes D.R.等人，Biochem.Pharmacol.，60，729，2000)。
據(jù)報(bào)導(dǎo)，C5aR拮抗劑CGS 27913及其二聚體CGS 32359能在“體外”抑制兔的C5a與嗜中性粒細(xì)胞膜結(jié)合、細(xì)胞外Ca2+的固定、溶解酶的釋放、嗜中性粒細(xì)胞趨化性和皮膚水腫(Pellas T.C.等人，J.Immunol.，160，5616，1998)。
最后，用“噬菌體顯示”技術(shù)在噬菌體文庫進(jìn)行選擇可使特異性C5aR拮抗劑分離出來，所述拮抗劑能夠減少免疫復(fù)合物介導(dǎo)的疾病以及缺血和再灌注損傷的炎癥反應(yīng)(Heller T.等人，J.Immunol.，163，985，1999)。
盡管它們具有治療前景，但以上討論的C5a拮抗劑只有兩種被證實(shí)有“體內(nèi)”活性；而且，它們的治療用途由于其肽的性質(zhì)而受到限制(Pellas T.C.等人，Wennogle P.，Curr.Pharm.Des.，10，737，1999)。
在一些病理狀況下，例如銀屑病嚴(yán)重發(fā)炎和頑固治療部位，可觀察到嗜中性粒細(xì)胞的特征性積聚。受到刺激的角化細(xì)胞釋放出來的趨化因子、IL-8和Gro-a以及通過另一條補(bǔ)體通路活化而產(chǎn)生的片段C5a/C5a-desArg的協(xié)同作用都可以使嗜中性粒細(xì)胞趨化吸引和活化(T.Terui等人，Exp.Dermatol.，9，1，2000)。所以，越來越多情況要求單一種試劑能夠?qū)⒁种艭5a誘導(dǎo)的趨化性和抑制IL-8誘導(dǎo)的趨化性結(jié)合起來。
有人制備了補(bǔ)體片段的非肽類拮抗劑，例如，取代的-4，6-二氨基-喹啉。具體地說，已發(fā)現(xiàn)[N，N”-雙-2-(4-氨基-2-甲基-6-喹啉基)]尿素和[6-N-2-氯肉桂?；鵠-4，6-二氨基-2-甲基喹啉是選擇性C5R拮抗劑，它們的IC50在3.3和1.2微克/毫升之間(Lanza T.J.等人，J.Med.Chem.，35，252，1992)。
最近有報(bào)導(dǎo)稱一些絲氨酸-蛋白酶抑制劑[甲磺酸奈莫司他(FUT 175)和某些類似物]是補(bǔ)體活化和C3a/C5a的產(chǎn)生的抑制劑(Ueda N.等人，InflammationRes.49，42，2000)。
美國專利6,069,172報(bào)導(dǎo)用R(-)酮洛芬銨鹽來抑制IL-8誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞趨化性。
WO 00/24710公開了R(-)2芳基丙酸的N-芳基磺酰胺用作IL-8依賴性多形核白細(xì)胞趨化性的抑制劑。
最近有兩項(xiàng)專利(WO 01/58852和WO 01/79189)公開了某些R-2-芳基-丙酰胺和R-2-(氨基苯基)丙酰胺，它們用來防止IL-8誘導(dǎo)的白細(xì)胞活化。
最近我們觀察到，形式上僅使某些R 2-芳基-N-(吡啶基)丙酰胺的雜芳環(huán)還原可能造成抑制IL-8誘導(dǎo)的多形核白細(xì)胞嗜中性粒細(xì)胞趨化性的能力大幅下降(1或2個(gè)對(duì)數(shù)級(jí))。出乎意料的是，發(fā)現(xiàn)R 2-芳基-N-(哌啶基)丙酰胺是人多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞由補(bǔ)體片段C5a誘導(dǎo)的趨化性的強(qiáng)力抑制劑。
這些意外的發(fā)現(xiàn)源自一族新的R-2-芳基-丙酸的ω-氨烷基酰胺，它們能夠抑制C5a和其它趨化蛋白誘導(dǎo)的趨化活性，所述的其它趨化蛋白的生物活性與和C5a受體同源的7-元結(jié)構(gòu)域受體(7-membered-domain receptor，7-TD)的活化相關(guān)(例如，C3a受體和CXCR2受體；Neote K等人，Cell，72，415，1993；Tornetta M.A.，J.Immunol.，158，5277，1997)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新的R-2-芳基-丙酸的ω-氨烷基酰胺及含有它們的藥物組合物。烷基鏈的位置“ω”指從連接所述烷基的酰胺基的N原子開始距離最遠(yuǎn)的碳原子。這些酰胺用于抑制C5a和其它趨化蛋白誘導(dǎo)的趨化活性，所述的其它趨化蛋白的生物活性與和C5a受體同源的7-元結(jié)構(gòu)域受體(7-TD)的活化相關(guān)。具體地說，這些酰胺用來抑制多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞T補(bǔ)體片段C5a誘導(dǎo)的趨化活化以及用來治療與所述活化相關(guān)的病理。
具體實(shí)施例方式
以下，給出構(gòu)成本發(fā)明化合物的各種化學(xué)基團(tuán)的定義，并供在說明書和權(quán)利要求書中統(tǒng)一使用，除非另有定義給出更寬的定義。
術(shù)語“烷基”指的是優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的一價(jià)烷基。這些術(shù)語的例子是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基等基團(tuán)。
“芳基”指的是具有單環(huán)(如苯基)或多稠環(huán)(如萘基)的6至14個(gè)碳原子的不飽和芳香碳環(huán)基團(tuán)。優(yōu)選芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基、菲基等。
“鏈烯基”指的是優(yōu)選具有2至5個(gè)碳原子，且具有一個(gè)或多個(gè)烯基不飽和位置的鏈烯基。優(yōu)選鏈烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)、正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“亞烷基”、“亞鏈烯基”“亞鏈炔基”指兩端被雙取代的基團(tuán)。優(yōu)選基團(tuán)包括亞甲基、亞乙基、亞丙基等。
“取代或未取代”除非被個(gè)別取代基的定義限制，否則上述列出的基團(tuán)，如“烷基”、“鏈烯基”、“芳基”等均可任意地由1至5個(gè)取代基所取代，這些取代基選自“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基雜芳基”、“C2-C6鏈烯基”、伯胺、仲胺或叔胺基團(tuán)或季銨部分、“?；?、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧羰基”、“芳基”、“雜芳基”、羧基、氰基、鹵素、羥基、巰基、硝基、次硫基、磺酰基、烷氧基、硫代烷氧基、三鹵代甲基等。在本發(fā)明的框架下，所述”取代”還可包括相鄰取代基已經(jīng)閉環(huán)的情況，尤其是當(dāng)涉及到鄰近的官能取代基時(shí)，由此形成例如內(nèi)酰胺、內(nèi)酯、環(huán)酐或環(huán)烷，還有通過閉環(huán)形成縮醛類、硫代縮醛類、縮醛胺類等，例如以取得保護(hù)基團(tuán)。
“藥學(xué)上可接受的鹽類”指以通式I表示的下述化合物的鹽類或配合物，其保留了所希望的生物活性。這些鹽類包括，但不局限于，由無機(jī)酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等)生成的酸性加成鹽類，以及由有機(jī)酸，如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、蘋果酸、富馬酸、馬來酸、抗壞血酸、苯甲酸、單寧酸、雙羥水楊酸、藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、聚半乳糖醛酸生成的鹽類。
這些鹽類也包括由無機(jī)堿，如氫氧化鈉，以及有機(jī)堿，如三甲胺、L-賴氨酸、L-精氨酸等，生成的酸性加成鹽類。
本發(fā)明提供以通式(I)表示的(R)-2-芳基丙酰胺化合物， 式中，Ar表示取代或未取代的芳基；R表示H、由CO2R3基團(tuán)任意取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基，其中R3表示H、或者直鏈或支鏈C1-C6烷基或者直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基；X表示由CO2R3或CONHR4基團(tuán)任意取代的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C4-C6亞烯基、C4-C6亞炔基，其中R4表示H、直鏈或支鏈C2-C6烷基或者OR3基團(tuán)，R3如上所定義；由如上所定義的CO2R3或CONHR4基團(tuán)任意取代的(CH2)m-B-(CH2)n，其中B是氧或硫原子，m是0或2到3的整數(shù)，n是2到3的整數(shù)；或者B是CO、SO或CONH基團(tuán)，m是1到3的整數(shù)，n是2到3的整數(shù)；或者X與其結(jié)合的ω-氨基上的氮原子以及與R1基團(tuán)一起形成含有3-7元雜環(huán)、單環(huán)或多環(huán)的非芳香族氮，其中氮原子帶有取代基Rc，Rc表示H、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4酰基、取代或未取代的苯基、二苯甲基；R1和R2獨(dú)立地是由O或S原子任意斷開的H、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、芳基-C1-C3-烷基、羥基-C2-C3-烷基；或者R1和R2與其連接的氮原子一起形成含有以通式(II)表示的3-7元雜環(huán)的氮， 式中，Y表示單鍵、CH2、O、S、或如上所定義的N-Rc基團(tuán)，p表示0到3的整數(shù)；或者，R1如上所定義，R2表示以通式(III)表示的基團(tuán) 式中，Ra是H，Rb是H、羥基、C1-C4烷基或NRdRe基團(tuán)，其中Rd和Re各自獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或苯基；或者Ra和Rb與其連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)、單環(huán)或帶有苯、吡啶或嘧啶的稠環(huán)；條件是Ar是當(dāng)4-二苯基殘基，X是亞乙基或亞丙基殘基，R1和R2不是乙基；另一個(gè)條件是當(dāng)Ar是4-(2-氟)二苯基殘基，X是CO2H基團(tuán)取代的亞丁基，Ra和Rb不是氫；還有一個(gè)條件是當(dāng)Ar是苯基，X是亞丁基，R1和R2同時(shí)不是N-(2-甲氧基苯基)哌嗪。
另外，本發(fā)明還提供以通式(I)表示的(R)-2-芳基-丙酰胺化合物，其用作多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞C5a誘導(dǎo)的趨化性的抑制劑， 式中，
Ar表示取代或未取代的芳基；R表示H、由CO2R3基團(tuán)任意取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基，其中R3表示H、或者直鏈或支鏈C1-C6烷基或者直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基；X表示由CO2R3或CONHR4基團(tuán)任意取代的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C4-C6亞烯基、C4-C6亞炔基，其中R4表示H、直鏈或支鏈C2-C6烷基或者OR3基團(tuán)，R3如上所定義；由如上述定義的CO2R3或CONHR4基團(tuán)任意取代的(CH2)m-B-(CH2)n，其中B是氧或硫原子，m是0或2到3的整數(shù)，n是2到3的整數(shù)；或者B是CO、SO或CONH基團(tuán)，m是1到3的整數(shù)，n是2到3的整數(shù)；或者X與其結(jié)合的ω-氨基上的氮原子以及與R1基團(tuán)一起形成含有3-7元雜環(huán)、單環(huán)或多環(huán)的非芳香族氮，其中氮原子帶有取代基Rc，Rc表示H、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4?；⑷〈蛭慈〈谋交?、二苯甲基；R1和R2獨(dú)立地是H、由O或S原子任意斷開的直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、芳基-C1-C3-烷基、羥基-C2-C3-烷基；或者R1和R2與其連接的氮原子一起形成以通式(II)表示的3-7元氮雜環(huán)， 式中，Y表示單鍵、CH2、O、S、或如上述定義的N-Rc基團(tuán)，p表示0到3的整數(shù)；或者，R1如上所定義，R2表示以通式(III)表示的基團(tuán) 式中，Ra是H，Rb是H、羥基、C1-C4烷基或NRdRe基團(tuán)，其中Rd和Re各自獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或苯基；或者Ra和Rb與其連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)、單環(huán)或帶有苯、吡啶或嘧啶的稠環(huán)。
以通式(I)表示的化合物在藥學(xué)上可接受的鹽類也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
芳基的例子優(yōu)選包括
a)Ara單取代或多取代的芳基，或現(xiàn)有治療所用的2-芳基-丙酸上找到的最常見的雜環(huán)阿明洛芬(alminoprofen)、苯惡洛芬(benoxaprofen)、卡洛芬(carprofen)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚洛芬(indoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、洛索洛芬(loxoprofen)、奈普生(naproxen)、吡洛芬(pirprofen)及其脫氫和二氫衍生物、普拉洛芬(pranoprofen)、噻丙吩(surprofen)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)、扎托洛芬(zaltoprofen)；b)由2-芳基-丙酸的苯基酮羰基還原衍生而來以通式(IVa)表示的芳基-羥甲基-芳基酮洛芬、噻丙吩、噻洛芬酸，可以是單個(gè)(S’，R)和/或(R’，R)非對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)混合體， 式中，當(dāng)Ar2是苯基時(shí)，Ar1選自由苯基、噻吩-2-基組成的組，當(dāng)Ar1是苯基時(shí)，Ar2選自由苯基、4-噻吩基、吡啶基組成的組，以通式(IVb)表示的芳基φ-Arb(IVb)式中，Arb是由羥基單取代和多取代的苯基、巰基、C1-C3烷氧基(alcoxy)、C1-C3烷基硫代、氯、氟、三氟甲基、硝基、氨基、任意取代的C1-C7酰氨基；Φ是H；由C1-C3-烷氧羰基、取代或未取代的苯基，2，3-或4-吡啶基、喹啉-2-基取代的直鏈或支鏈C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基或C2-C5鏈炔基殘基；C3-C6環(huán)烷基；2-呋喃基；3-四氫呋喃基；2-苯硫基；2-四氫苯硫基或以通式(IVc)表示的殘基A-(CH2)q-(IVc)式中，A是C1-C5二烷氨基、C1-C8-(烷酰基、環(huán)烷?；⒎蓟轷；?-C1-C5-烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-N-乙基-氨基、乙?；?N-甲基-氨基、新戊?；?N-乙基-氨基；含有5-7元單環(huán)的氮，所述單環(huán)任意地帶一或二個(gè)雙鍵以及任意地帶另一個(gè)由至少2個(gè)碳原子與氮原子分隔的雜原子，以便形成例如1-吡咯烷基(pyrrolidino)、2，5-二氫-吡咯-1-基、1-吡咯基、1-哌啶子基(piperidino)、1-哌嗪基-4-未取代的或4-取代的(甲基、乙基、2-羥乙基、苯甲基、二苯甲偶?；虮交?、4-嗎啉代、4-3，5-二甲基-嗎啉代、4-硫代嗎啉代基團(tuán)；或者以通式(IVd)表示的殘基， 式中，Rg是H、C1-C3烷基或C1-C3烷酸殘基；q是0或整數(shù)1，以通式(IVe)表示的2-(苯基氨基)-苯基 式中，P1和P2表示兩個(gè)苯基可以獨(dú)立地由一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、氯、氟和/或三氟甲基所取代。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R是H，X是C1位由如上所定義的CO2R3基團(tuán)任意取代的直鏈亞烷基；C1位由CONHR4基團(tuán)任意取代的直鏈亞烷基，其中R4是OH；2-亞丁炔基、順-2-亞丁烯基、反-2-亞丁烯基；3-氧雜-戊二烯亞戊基、3-硫代-戊二烯亞戊基、3-氧雜-亞己基、3-硫代-亞己基；(CH2)m-CO-NH-(CH2)n，其中m和n各自獨(dú)立地是2到3的整數(shù)；
(CHR’)-CONH-(CH2)n，其中n是2到3的整數(shù)，R’是絕對(duì)構(gòu)型R或S中的甲基；或者X與ω-氨基的氮原子一起形成含有脂環(huán)族環(huán)的氮，所述脂環(huán)族環(huán)優(yōu)選是1-甲基-哌啶-4-基或1，5-托烷-3-基。
優(yōu)選的化合物也是這樣的化合物，其中NR1R2表示NH2基團(tuán)、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、或R1和R2一起形成胍、氨基胍、羥基胍、2-氨基-3，4，5，6-四氫嘧啶基、2-氨基-3，5-二氫-咪唑基的殘基。
特別優(yōu)選的芳基包括4-異丁基苯基、4-環(huán)己基甲基苯基、4-(2-甲基)烯丙基-苯基、3-苯氧基苯基、3-苯甲?；?苯基、3-乙?；?苯基，3-C6H5-CH(OH)-苯基、3-CH3-CH(OH)-苯基、5-C6H5-CH(OH)-噻吩基、4-噻吩基-CH(OH)-苯基、3-(吡啶-3-基)-CH(OH)-苯基、5-苯甲?；?噻吩-2-基、4-噻吩?；?苯基、3-煙?；?苯基、2-氟-4-苯基、6-米杜爾氧基(metoxy)-2-萘基、5-苯甲?；?2-乙酰氧基-苯基和5-苯甲?；?2-羥基-苯基的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體(R)、(S)和非對(duì)映異構(gòu)混合體(R，S)。
以通式(IVb)表示的特別優(yōu)選的芳基為選自由異丙-1-烯-1-基、異丙基、戊-2-烯-3-基；戊-3-基；1-苯基乙烯-1-基；α-甲基苯甲基組成的組3位取代的苯基。
以通式(IVc)表示的特別優(yōu)選的芳基是4-(吡咯烷-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(吡咯烷-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(2，5-二氫-1-H-比咯-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(硫代嗎啉-4-基)苯基；3-氯-4-(哌啶-1-基)-苯基、4-(N-乙基-N-喹啉-2-基-甲基氨基)-甲基)苯基、3-氯-4-(嗎啉-4-基)-苯基。
以通式(IVe)表示的特別優(yōu)選的芳基是2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-苯基；2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-5-氯-苯基；2-(2，6-二氯-3-甲基-苯基-氨基)-苯基；2-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-苯基。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(4-二甲基氨基丁基)-丙酰胺鹽酸鹽；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(3-N-嗎啉基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)丙酰胺；
(R)-2-[(4-異丁基)苯基-丙酰基]-N-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]丙酰胺；(R)-N-(外-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-2-(4-異丁基苯基)-丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(3-N-硫代嗎啉基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[4-(N’-甲基)哌啶基]丙酰胺鹽酸鹽；(R)，(S’)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(1-羧基-2-二甲基氨基乙基)-丙酰胺；(R)，(S’)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[(1-羧基-4-哌啶-1-基)丁基]丙酰胺；(R)，(S’)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(1-羧基-4-氨基丁基)-丙酰胺；(R)-2-(4-異丁基)苯基-N-[2-(二甲基氨基乙基)氨基羰基甲基]丙酰胺鹽酸鹽；2-(2，6-二氯苯基氨基)-苯基-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；(R)，(R’，S’)-3-[3-(α-甲基)苯甲基]苯基-N-(3-二甲基氨基丙基)-丙酰胺；(R)-2-[(3-異丙基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；(R)-2-[3-(戊-3-基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(3-胍基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[(3-羥基-胍基)丙基]丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[(3-氨基-胍基)丙基]丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[3-(2-氨基-2-咪唑啉)丙基]丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[N-甲基-N-(2-羥乙基)氨基乙氧基]丙酰胺；(R)，(S’)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(1-羧基-5-氨基戊基)-丙酰胺。
利用已知方法來制備以通式(I)表示的化合物，這些方法例如把以通式(V)表示的R-2-芳基丙酸的一適當(dāng)激活形式與以通式(VI)表示的一種胺在非外消旋條件下進(jìn)行反應(yīng)，最好過量1摩爾堿 式中
AT為激活羧基的殘基。通式(V，AT為OH)表示的2-芳基丙酸的激活形式是氯化物(AT為氯)、酰咪唑(AT為1-咪唑)、苯酚酯，如對(duì)硝基苯酚(AT為p-NO2-C6H4O-)或通過與1-羥基苯并三唑(HOBT)或一種碳二亞胺，如二環(huán)己基碳二亞胺，反應(yīng)得到的激活形式。
Ar、R、X、R1和R2如上所定義，需要時(shí)可選擇被保護(hù)。
以通式(V)表示的2-芳基丙酸的激活形式與以通式(VI)表示的一種保護(hù)胺的反應(yīng)通常在室溫下進(jìn)行，采用常規(guī)質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑和/或它們的混合物，優(yōu)選無水溶劑，例如酯，如乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯，腈，如乙腈，直鏈醚或環(huán)醚，如乙醚，四氫噻吩砜、二惡烷、四氫呋，酰胺如二甲基甲酰胺、甲酰胺，鹵化溶劑，如二氯甲烷，芳香族碳?xì)浠衔铮缂妆?、氯苯或者雜芳香族碳?xì)浠衔?，如吡啶和甲基吡啶。該反?yīng)也可在堿性條件下進(jìn)行；優(yōu)選的無機(jī)堿為堿金屬和堿土金屬的碳酸鹽和碳酸氫鹽，如磨成細(xì)粒的碳酸鉀、碳酸氫鉀和碳酸鎂和/或碳酸鈣。
通過使保護(hù)基和可能含有的任何酯基團(tuán)斷開可將所得的保護(hù)酰胺轉(zhuǎn)化為以通式(I)表示的酰胺。特別優(yōu)選的酯是烯丙酯，它可在高選擇性條件下除去，例如，根據(jù)J.Org.Chem.54，751，1989所公開的方法，加入鈀(O)催化劑，就可把烯丙基轉(zhuǎn)化成嗎啉分子，其可成為氫轉(zhuǎn)化劑和親核試劑受體。
使以通式(I)表示的伯胺和仲胺與通式(IIIa)的異硫酰脲(isothioureide)或相應(yīng)的異硫脲鎓(isothiouronium)鹽反應(yīng)制成以通式(I)表示的酰胺，式中R2是通式(III)的基團(tuán)， 式中Alk是C1-C3-烷基，Ra和Rb如上所定義。
Bernd Clement(Arch.Pharm.(Wheineim)319，968(1986))敘述了以通式(IIIa)表示的羥基-異硫脲的制備方法；通式(IIIa)的其它化合物是已知化合物，或者可通過常規(guī)烷基化方法在相應(yīng)的直鏈和/或環(huán)狀硫脲以及胺基硫脲的堿性介質(zhì)中制備。分離出來的通式(IIIa)的化合物是異硫脲鎓鹽，按照BodanskyM.等人公開的方法(J.Am.Chem.Soc.，86，4452，1964)可與通式Ie表示的胺反應(yīng)。此外，通式IIIa的異硫脲鎓鹽水溶液或懸浮液加入過量溶劑如乙酸乙酯，強(qiáng)烈攪拌下加入等量的堿溶液(氫氧化鈉N、碳酸鉀N)中和異硫脲鎓鹽，生成相應(yīng)的異硫酰脲。
以通式(Ia)表示的酰胺， 式中Ar1、Ar2、X、R、R1和R2如上所定義，可進(jìn)行苯基羰基還原反應(yīng)生成非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)R’、S’醇，通過分級(jí)結(jié)晶和/或制備級(jí)層析法選擇分離制成的非對(duì)映異構(gòu)體對(duì)，就可以得到以通式(Ib)表示的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體。
采用常規(guī)方法表示極性最大的非對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型S’。
分別用藥學(xué)上可接受的酸或堿通過使其結(jié)構(gòu)上的堿或酸基團(tuán)成鹽化可將通式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽類。具有藥學(xué)上可接受的堿的鹽是具有堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選鋰、鈉和鎂，或具有有機(jī)堿，如三甲胺、D-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸的鹽。
通式(I)的化合物通常以具有藥學(xué)上可接受的有機(jī)酸和無機(jī)酸的加成鹽形式分離出來。這些酸的例子是鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸和琥珀酸、丙二酸和甲磺酸、D和L-酒石酸。
以通式(Va)表示的2-芳基丙酸的R對(duì)映體 式中Ar如上所定義，是環(huán)氧合酶的弱抑制劑，往往是已知化合物。
以通式(Vb)表示的酸
式中Φ和Arb如上所定義，如下文所述，通過多取代的2-苯基-丙酸的錫鹽烷基化而制成，所述錫鹽的鄰位或間位或?qū)ξ簧蠋в腥⊥榛撬猁}基團(tuán)。
國際專利申請(qǐng)WO 01/58852公開了以通式(Vb)表示的化合物。具體地說，通式(I)的優(yōu)選酰胺前體是2-[(3’-異丙基)苯基]-丙酸、2-[3’-(α-甲基)苯甲基苯基]-丙酸和2-[3’-(3-異戊基)苯基]-丙酸。
如Larsen R.D.等人(J.Am.Chem.Soc.，111，7650，1989)和MyersA.G.(ibidem，119，6496，1997)所述的方法，通過完全和立體有擇合成或者通過在轉(zhuǎn)化為2-芳基-2-丙基-烯酮之后將外消旋物轉(zhuǎn)化其中一種單個(gè)對(duì)映體來制備各種2-芳基丙酸。2-芳基丙酸的立體有擇合成通常是針對(duì)S對(duì)映體，但通過簡(jiǎn)便選擇手性輔助劑很容易對(duì)其修飾獲得R對(duì)映體。
例如，B.M.Trost和J.H.Rigby(J.Org.Chem.，14，2926，1978)敘述了合成α-芳基烷酸時(shí)采用芳基烷基酮為反應(yīng)物，J.T.Piney和R.A.Rowe(Tetrah.Lett.，21，965，1980)敘述了米氏酸的芳基化；G.Castaldi等人(J.Org.Chem.52，3019，1987)敘述了用酒石酸為手性輔助劑；R.D.Larsen等人(J.Am.Chem.Soc.，111，7650，1989)和美國專利US4,940,813及其引用文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)了用α-羥酯為手性輔助劑。
意大利專利號(hào)1,283,649公開了一種2-(2-OH-苯基)-丙酸及其酯的制備方法。上述公開的制備(R，S)-2-(5-苯甲?；?2-乙酰氧基)-丙酸和以通式(Vb)表示的酸的R對(duì)映體的測(cè)試和有效方法包括轉(zhuǎn)化所述丙-1-烯酮酸的氯化物，即與三元胺，如二甲乙胺反應(yīng)，再使烯酮與R(-)泛解酸內(nèi)酯反應(yīng)，生成所述酸的R對(duì)映體的酯，其具有R-二氫-3-羥基-4，4-二甲基-2(3H)-呋喃2-酮。這種酯再與氫氣化鋰起皂化反應(yīng)生成相應(yīng)的游離酸。
制備通式(Vb)表示的R(-)-2-芳基丙酸的一般步驟包括使以通式(Vc)表示的單取代或多取代的羥基芳基酮與全氟丁烷磺酰氟反應(yīng)，生成以通式(Vd)表示的全氟丁烷磺酸酯，式中n是1至9的整數(shù)。
待酯化反應(yīng)和α位碳原子甲基化后，將通式(Vd)的化合物進(jìn)行Willgerodt重排生成通式(Ve)的芳丙酸衍生物，式中n是1至9的整數(shù)，R3表示C1-C4烷基或C2-C4鏈烯基。
通式(Ve)的化合物與以通式Bu3SnR5表示的合適的三丁基錫烷反應(yīng)，其中R5是未取代或以芳基取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基或者直鏈或支鏈C2-C6鏈炔基，生成通式(Vf)表示的相應(yīng)(R，S)-2-芳基丙酸鹽。
在催化加氫條件下可使鏈烯基或鏈炔基進(jìn)行加氫反應(yīng)，得到相應(yīng)的飽和烷基。如上所述，通過把相應(yīng)的酸性氯化物轉(zhuǎn)化成烯酮就可以使通式(Vf)的化合物去外消旋，其再與R(-)-泛解酸內(nèi)酯反應(yīng)及進(jìn)行水解，就可以轉(zhuǎn)化成純R對(duì)映體。
通式(VI)表示的胺是已知產(chǎn)物，大多數(shù)在市場(chǎng)上有售，或可用已知方法來制備。R.Dalhome等人(J.Med.Chem.，9，843，1966)和T.Sin曲等人(ibidem，12，368，1969)分別敘述了4-二烷基氨基-2-丁炔基-胺的合成以及在此基礎(chǔ)上順-和反-4-二烷基氨基-2-丁烯胺的合成。
以 -羥基α-氨基酸、已被簡(jiǎn)便保護(hù)的羧基和氨基為原料，通過已知方法制備α-氨基酸，其具有與末端碳原子結(jié)合的通式-NR1’R2’的氨基。醇基通過與三苯基膦和CBr4反應(yīng)轉(zhuǎn)化成溴化物(RG Weiss等人，J.Org.Chem.36，403，1971和M.Kang.，ibidem，64，5528，1966)，其再與鹵化物反應(yīng)，由此得到至少過量2M的所希望的胺(即二甲胺、哌啶)。這種用途的市售底物是絲氨酸和高絲氨酸以C1和氨基位受保護(hù)的市售二羧基α-氨基酸、游離羧基為原料可制備高級(jí)同類物，所述游離羧基室溫下用過量乙硼烷在THF中還原可選擇還原為醇。
本發(fā)明提供以通式(I)表示的化合物，它們是2-芳基丙酰胺的R對(duì)映體，作為藥物使用。
“體外”評(píng)估本發(fā)明通式(I)的化合物抑制多形核白細(xì)胞(下文用PMNs表示)和單核細(xì)胞補(bǔ)體片段C5a和C5a-desArg誘導(dǎo)的趨化性的能力。為此，從身體健康的成人志愿者身上抽取肝臟人血液，使多形核白細(xì)胞與血液分離，通過葡萄糖沉降除去單核細(xì)胞(按照W.J.Ming等人公開的方法，J.Immunol.，138，1469，1987)，紅血細(xì)胞就通過低滲溶液處理除去。以錐蟲藍(lán)排斥計(jì)算細(xì)胞活力，待Diff Quinck染色后再估算細(xì)胞離心沉淀中的PMNs百分比。
趨化性實(shí)驗(yàn)采用片段hr-C5a和hrC5a-desArg(Sigma)作為刺激試劑，實(shí)際上得到的結(jié)果相同。
凍干C5a溶于一定體積含有0.2％BSA的HBSS中，配成10-5M的母液，用HBSS稀釋至10-9M作趨化性分析。
在趨化性實(shí)驗(yàn)中，多形核白細(xì)胞與本發(fā)明通式(I)的化合物在37℃含5％二氧化碳的大氣下培養(yǎng)15分鐘。
評(píng)估每毫升含1.5×106多形核白細(xì)胞的HBSS懸浮液中人循環(huán)的多形核白細(xì)胞的C5a趨化活性。
在測(cè)定趨化性的過程中(按照W.Falket等人，J.Immunol.Methods，33，239，1980)，采用不含PVP的過濾器，其孔隙率為5微厘米，并且具有適合進(jìn)行測(cè)試的細(xì)微室。
本發(fā)明通式(I)的化合物的評(píng)估濃度在10-6和10-10M之間，為此，把它們以相同濃度加入細(xì)微室底層孔和頂層孔中。底層部分的孔含有C5a溶液或簡(jiǎn)單載體，頂層部分的孔含有多形核白細(xì)胞懸浮液。
為了作趨化性分析，37℃在含5％二氧化碳的大氣下培養(yǎng)細(xì)微室60分鐘，評(píng)估本發(fā)明通式(I)的各種化合物對(duì)C5a誘導(dǎo)的趨化活性的抑制。
按照上述方法(Van Damme J.等人，Eur.J.Immunol.，19，2367，1989)，評(píng)估本發(fā)明通式(I)的化合物抑制C5a誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞趨化性的能力。為了作趨化性分析，37℃在含5％二氧化碳的大氣下培養(yǎng)細(xì)微室趨化性120分鐘，評(píng)估本發(fā)明通式(I)的各種化合物對(duì)C5a誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞趨化活性的抑制，評(píng)估濃度在10-6和10-10M之間。
還可評(píng)估本發(fā)明的化合物抑制IL-8誘導(dǎo)的人多形核白細(xì)胞趨化性的能力。為此，采用重組的人白介素-8(rhIL-8，Pepro Tech)把凍干蛋白質(zhì)溶解在HBSS(即漢克平衡鹽液)中，配成濃度為100微克/毫升的溶液，在趨化性實(shí)驗(yàn)中再稀釋至10納克/毫升。選用WO 00/24710所述的R(-)-2-[(4’-異丁基)苯基]-丙酰基甲烷磺酰胺(ED50＝10-9M)作為參考標(biāo)準(zhǔn)。
表I列出C5a和IL-8誘導(dǎo)的趨化性的抑制結(jié)果。
這些結(jié)果顯示，酰胺基的不同結(jié)構(gòu)可導(dǎo)致本發(fā)明的化合物有不同的選擇性。
所選數(shù)目的化合物是雙抑制劑，既抑制C5a誘導(dǎo)的趨化性，又抑制IL-8誘導(dǎo)的趨化性，其它化合物是C5a誘導(dǎo)的趨化性的選擇性抑制劑。
例如，通式(I)的N-(1-甲基-吡啶-4-基)酰胺、β-托品基酰胺、N-(H2N-烷基)-酰胺在10-6和10-8M之間濃度范圍時(shí)都是多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞C5a誘導(dǎo)的趨化性的選擇性抑制劑。所有這些化合物在同一濃度范圍時(shí)作為IL-8誘導(dǎo)的趨化性抑制劑具有較差的活性。
本發(fā)明所選數(shù)目的化合物在10-6和10-8M之間濃度范圍時(shí)不但夠抑制多形核白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞T白介素8誘導(dǎo)的趨化性，而且能夠抑制多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞C5a誘導(dǎo)的趨化性。更加具體地說，以通式(I)表示的化合物，式中R1和R2是與氫不同的基團(tuán)，具有抑制C5a誘導(dǎo)的趨化性和IL-8誘導(dǎo)的趨化性的活性。同時(shí)具有這兩種活性的化合物是末端堿的N與酰胺N的距離有2到4個(gè)碳原子，最佳是3個(gè)碳原子?？梢哉f，在這種結(jié)構(gòu)框架中本發(fā)明的化合物具有雙重抑制作用，是C5a誘導(dǎo)的趨化性和IL-8誘導(dǎo)的趨化性的抑制劑。
采用Patrignani等人所述的步驟(J.Pharmacol.Exper.Ther.，271，1705，1994)，在血液體外整體評(píng)估本發(fā)明的化合物，發(fā)現(xiàn)它們作為COX酶的抑制劑是完全無效的。
多數(shù)情況下，通式(I)的化合物在10-5至10-7M之間的濃度范圍時(shí)，不會(huì)干擾小鼠巨噬細(xì)胞因受脂多糖(LPS11微克/毫升)刺激誘導(dǎo)產(chǎn)生PGE2。大多數(shù)在統(tǒng)計(jì)意義的極限值才會(huì)看到抑制PGE2產(chǎn)生的現(xiàn)象，抑制值更多是比基數(shù)低15-20％。
考慮到上述討論的實(shí)驗(yàn)結(jié)果和補(bǔ)體活化通過其片段C5a對(duì)一些病理的作用，例如銀屑病(R.J.Nicholoff等人，Am.J.Pathol.，138，129，1991)、天皰瘡、類天皰瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(M.Selz等人，J.Clin.Invest.，87，463，1981)，慢性腸炎癥例如潰瘍性結(jié)腸炎(Y.R.Mahida等人，Clin.Sci.，82，273，1992)、急性呼吸窘迫綜合征、囊腫纖維化、特發(fā)性纖維化(前面引用的E.J.Miller和P.C.Carré等人，J.Clin.Invest.，88，1882，1991)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、腎小球性腎炎(T.Wada等人，J.Exp.Med.，180，1135，1994)以及在預(yù)防和治療由局部缺血和再灌注引起的損傷，本發(fā)明的化合物特別用來獲得這些治療目的。
所以，本發(fā)明提供以通式(I)表示的化合物，用于治療銀屑病psoriasis、天皰瘡(pemphigus)和類天皰瘡(pemphigoid)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、慢性腸炎癥(intestinal chronic inflammatory pathologies)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis)、急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratory distress syndrome)、全身性特發(fā)性肺纖維化(systemic andpulmonary idiopathic fibrosis)、囊腫纖維化(cystic fibrosis)、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease)、腎小球性腎炎(glomerulonephritis)，以及用于預(yù)防和治療由局部缺血和再灌注引起的損傷。
本發(fā)明還提供以通式(I)表示的化合物在制備治療和預(yù)防所述病理的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的化合物與常規(guī)采用的輔助劑、載體、稀釋劑或賦形劑一起，可制成藥物組合物及其單位劑量的形式，其形式可為固體，如片劑或填充膠囊，或液體，如溶液、懸浮液、乳液、酏劑或它們的填充膠囊，所有形式均可口服，或以滅菌注射液的形式供腸道外(包括皮下)用藥。這些藥物組合物及其單位劑量形式可包括按傳統(tǒng)比例配制的成分，可另外加入或不加入活性化合物或活性成分，而單位劑量形式也可含有任何一有效量的適當(dāng)活性成分，與每天服用的劑量相稱。
當(dāng)本發(fā)明的酰胺用作藥物時(shí)，一般以藥物組合物的形式給藥。這些組合物可采用藥學(xué)領(lǐng)域已知上的方式來制備，它們包括至少一活性化合物。通常，本發(fā)明的化合物以藥物有效量給藥。但化合物的實(shí)際給藥量一般由醫(yī)生根據(jù)有關(guān)情況來決定，包括治療情況、所選擇的給藥途徑、實(shí)際給藥的化合物、年齡、體重、各個(gè)患者的反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性等等。
本發(fā)明的藥物組合物的給藥途徑有多種，包括口服、直腸給藥、經(jīng)皮膚給藥、皮下給藥、靜脈注射、肌內(nèi)給藥及鼻內(nèi)給藥。根據(jù)所選的輸送路徑，化合物最好配成注射液或口服組合物?？诜M合物可制成散裝溶液或懸浮液或散裝粉末。然而，最常見的是把組合物制成單位劑量形式以方便準(zhǔn)確計(jì)算劑量。術(shù)語“單位劑量形式”是指適合人體和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物質(zhì)單個(gè)單位，每個(gè)單位含有經(jīng)過預(yù)先計(jì)算的預(yù)定量活性物質(zhì)，與一合適的藥學(xué)賦形劑一起產(chǎn)生所希望的治療效果。通常單位劑量形式包括預(yù)填充和預(yù)測(cè)量的液體組合物的針?biāo)幑芑蜃⑸淦骰蛲鑴⑵瑒?、膠囊或固體組合物等。在這些組合物中，酰胺化合物往往是微量組分(約占重量0.1-50％，優(yōu)選占重量約1到約40％)，其余為各種介質(zhì)或載體以及處理助劑，它們有助形成所需的劑量形式。
適合口服的液體形式可包括一合適的水相或非水相介質(zhì)，其含有緩沖劑、懸浮劑和分配劑、著色劑、調(diào)味劑等。液體形式，包括下面提到的注射組合物，通常要儲(chǔ)存于黑暗環(huán)境中，以避免遇光產(chǎn)生任何催化效應(yīng)，如生成氫過氧化物或過氧化物。固體形式可包括例如下列任何一種成分或相同性質(zhì)的化合物粘合劑，如微細(xì)晶體纖維素、黃茋膠或明膠；賦形劑，如淀粉或乳糖；崩解劑，如藻膠酸、原膠或玉米淀粉；潤滑劑，如硬脂酸鎂；滑移劑，如膠體二氧化硅；甜味劑，如蔗糖或糖精；或香味劑，如薄荷、水楊酸鹽或甜橙味劑。
注射組合物一般是基于注射滅菌鹽水或磷酸鹽緩沖鹽水或其它本領(lǐng)域已知的注射載體。如上所述，這些組合物中以通式(I)表示的酰胺衍生物是微量組分，其重量往往在0.05至10％之間，其余為注射載體等。每天平均劑量取決于許多因素，如疾病的嚴(yán)重性和患者的情況(年齡、性別、體重)。通式(I)化合物的每日劑量通常不是固定的，由1毫克或幾毫克直至高達(dá)1500毫克，可選擇分成多次給藥。由于長時(shí)間服食本發(fā)明化合物毒性低，所以可以施加以較高劑量。
上述口服或注射組合物的成份僅僅是作代表性說明。其它一些材料或加工技術(shù)等可參考本文的引用文獻(xiàn)(賓夕法尼亞洲的Mack出版社，Remingto’sPharmaceutical Seiences Handbook第八部分，第18版，1990)。
本發(fā)明的化合物也能以緩釋形式或由緩釋藥物輸送系統(tǒng)施用。典型的緩釋物質(zhì)的描述也可參考上述引用文獻(xiàn)Remingto’s Pharmaceutical SeiencesHandbook。
結(jié)合下列實(shí)施例對(duì)本發(fā)明加以詳細(xì)說明，但這并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的范圍的限制。
在對(duì)本發(fā)明通式(I)表示的化合物進(jìn)行敘述時(shí)，按一般慣例以起始符號(hào)(如R’，S’，S”等)表示所述化合物的結(jié)構(gòu)中任選地含有的任何其它手性取代基的絕對(duì)構(gòu)型。
實(shí)施例的縮寫是AcOH表示乙酸，AcOEt表示乙酸乙酯，BOC表示N-叔丁氧基羰基，DCC表示二環(huán)己基碳二亞胺，DCU表示二環(huán)己脲，DMF表示二甲基甲酰胺，EtOH表示乙醇，Et2O表示二乙醚，HOBZ表示1-羥基-苯駢噻唑，hr表示小時(shí)，hrs表示多個(gè)小時(shí)，MeOH表示甲醇，r.t.表示室溫，THF表示四氫呋喃，Z表示N-苯甲氧基羰基。
實(shí)施例下列實(shí)施例采用的中間化合物按以下步驟來制備。
1-氨基，4-二甲基氨基-丁烷25℃碳酸鉀(4.3克；31毫摩爾)與丙酮(5毫升)的懸浮液加入二甲胺鹽酸鹽(1.2克；12.5毫摩爾)，1小時(shí)后，加入4-溴丁基鄰苯二甲酰亞胺(3.5克；12.4毫摩爾)；然后，懸浮液回流過夜。室溫冷卻后，混合物過濾，蒸發(fā)至干燥，殘留的油通過硅膠快速層析法(洗脫液是三氯甲烷/甲醇8∶2)，得到白色固體N-(4-二甲基氨基-丁基)-苯鄰二甲酰亞胺(2.2克；8.94毫摩爾)。
所述化合物溶于乙醇中，溶液用35％聯(lián)氨水溶液(0.45毫升)處理，回流溫度下加熱至所有試劑消失(約2小時(shí))，過濾，蒸發(fā)至干燥。最后從二氯甲烷/甲醇(98∶2)結(jié)晶析出0.85克(7.32毫摩爾；產(chǎn)率為82％)白色固體1-氨基，4-二甲基氨基-丁烷。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(m，2H)；7.65(m，2H)；2.72(m，2H)；2.35(t，2H，J＝7Hz)；2.23(s，6H)；1.75(m，2H)；1.56(bs，2H，NH2)；1.48(m，2H)。
1-氨基，4-甲基氨基-丁烷在上述步驟中用甲胺代替二甲胺，制成大量1-氨基，4-甲基氨基-丁烷。
1-(3-氨基丙基)-硫嗎啉回流溫度下3-BOC-氨基丙基溴化物(3.07克；12.9毫摩爾)和硫嗎啉(2.6毫升；25.8毫摩爾)在二氯甲烷(25毫升)的溶液加熱24小時(shí)?；旌衔镌谑覝乩鋮s，過濾，用水(2×50毫升)洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸至干燥。通過硅膠快速層析法純化(洗脫液是三氯甲烷/甲醇9∶1)，得到透明油1-(3-BOC-氨基丙基)-硫嗎啉(3.1克；11.96毫摩爾)。
取1.4克(5.4毫摩爾)所述的化合物溶于3N鹽酸水溶液(6毫升)中，室溫下進(jìn)行保護(hù)基的裂解；18小時(shí)后，加入2N氫氧化鈉水溶液直至pH等于8，使溶液堿化，用二氯甲烷(2×10毫升)萃取?；旌系妮腿∫河昧蛩徕c干燥，蒸干，得到透明油-(3-氨基丙基)-硫嗎啉(0.63克；3.96毫摩爾)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.75(m，2H)；7.65(m，2H)；2.72(m，2H)；2.35(t，2H，J＝7Hz)；2.23(s，6H)；1.75(m，2H)；1.56(bs，2H，NH2)；1.48(m，2H)。
1-(3-氨基丙基)，4-甲基-哌嗪(分離出來是鹽酸鹽)在同一步驟中4-甲基-哌嗪代替硫嗎啉，生成1-(3-氨基丙基)，4-甲基-哌嗪1H-NMR(D2O)δ3.75(m，7H)；3.45(m，3H)；3.15(m，2H)；3.05(m，4H)；2.20(m，2H)。
1-(3-氨基丙基)-哌啶在同一步驟中4-甲基-哌啶代替硫嗎啉，生成1-(3-氨基丙基)-哌啶1H-NMR(CDCl3)δ2.85(t，2H，J＝8Hz)；2.45(m，6H)；1.90(bs，2H，NH2)；1.8-1.62(m，6H)；1.55(m，2H)。
1-BOC-丙烷-1，3-二胺邊攪拌邊向3-BOC-氨基-丙基溴化物(5克；21.5毫摩爾)在甲苯(10毫升)中的溶液加入氮化鈉(1.4克；21.5毫摩爾)水溶液(5毫升)和2-3滴Aliquat336；混合物在回流溫度加熱4小時(shí)。室溫冷卻后，分離有機(jī)相，硫酸鈉干燥，真空蒸干，生成透明油3-BOC-氨基-丙基疊氮(3.75克；18.3毫摩爾)(產(chǎn)率為85％)。
在攪拌條件下向上述疊氮在THF(30毫升)/水(0.3毫升；18.3毫摩爾)的溶液逐滴加入三苯基膦(4.8克；18.3毫摩爾)在THF(15毫升)的溶液；室溫連續(xù)攪拌24小時(shí)。真空除去溶劑至干燥后，殘留物用少量乙醇溶解，室溫?cái)嚢?小時(shí)分離白色沉淀物三苯基膦氧化物。最后低壓除去乙醇至干燥，得到3.22克(18毫摩爾)淡黃色油1-BOC-丙烷-1，3-二胺。
1H-NMR(CDCl3)δ4.90(bs，1H，CONH)；3.25(m，2H)，2.85(t，2H，J＝7Hz)；1.75(t，2H，J＝7Hz)；1.60(bs，2H，NH2)；1.55(s，9H)。
3-(BOC-甲基氨基)-丙胺在上述步驟中用3-(BOC-甲基氨基)-丙基溴化物制成3-(BOC-甲基氨基)-丙胺。
(S)-2-氨基-3-二甲基氨基-丙酸甲酯25℃在攪拌條件下向(S)2-BOC-氨基-3-溴-丙酸甲酯(0.45克；1.42毫摩爾)(Weiss R.G.等人，J.Org.Chem，36，403，1971；Kang M.et al.，ibidem，61，5528，1996)在無水THF(10毫升)中的溶液逐滴加入二甲胺在THF(2.5毫升)中的2N溶液。混合物室溫?cái)嚢柽^夜，真空蒸干。殘留物隔在二乙醚(30毫升)和0.5N氫氧化鈉水溶液(2×5毫升)之間；混合乙醚萃取液，用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，并蒸至干燥，生成0.34克(1.22毫摩爾)淡黃色油(S)-2-氨基-3-二甲基氨基-丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ7.45(m，5H)；5.73(bs，1H，CONH)；5.15(s，2H)，4.32(m，1H)；3.82(s，3H)；2.75(m，2H)；2.22(s，6H)。
室溫下邊攪拌邊用三甲基硅碘(0.21毫升；1.46毫摩爾)處理所述甲酯(0.34克；1.22毫摩爾)在乙腈(12毫升)中的溶液；3小時(shí)后，混合物用甲醇(0.24毫升；5.9毫摩爾)淬滅，真空蒸干。殘留物二乙醚(2×10毫升)溶解，再用30％乙酸水溶液(2×5毫升)萃取，收集堿化至pH等于8，用二氯甲烷(2×10毫升)萃取?；旌隙燃淄檩腿∫海昧蛩徕c干燥，蒸干，生成0.16克(1.1毫摩爾)(S)2-氨基-3-二甲基氨基-丙酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3)δ4.32(m，1H)；3.82(s，3H)；3.24(bs，2H，NH2)；2.75(m，2H)，2.22(s，6H)。
(S)-2-氨基-5-(哌啶-1-基)-戊酸甲酯在攪拌和外部冷卻使反應(yīng)溫度保持在20-25℃之間，取0.03摩爾當(dāng)量B2H6(乙硼烷)溶于THF中，配成1N溶液，將該溶液加入(S)2-BOC-氨基-1，5-戊二酸1-半-甲酯在THF(15毫升)的0.01M溶液；2小時(shí)后，小心加入水破壞過量乙硼烷。真空濃縮至小量體積后，溶液用乙酸乙酯(25毫升)稀釋。有機(jī)相用5％碳酸氫鈉水溶液、鹽水和水洗至中性，用硫酸鈉干燥，并蒸干。
用三苯基膦和CBr4處理粗殘留物(S)2-BOC-氨基-5-羥基-戊酸甲酯，得到粗樣本(S)2-BOC-氨基-5-溴-戊酸甲酯。
使后一種化合物與在THF中的哌啶反應(yīng)，生成(S)2-BOC-氨基-5-(哌啶-1-基)-戊酸甲酯，它用三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液處理，得到(S)-2-氨基-5-(哌啶-1-基)-戊酸甲酯順-三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3)δ4.32(m，1H)；3.82(s，3H)；3.54(m，1H)；2.85(t，2H，J＝7Hz)；2.45(m，6H)，δ1.85(bs，2H，NH2)；δ1.75-1.6(m，6H)，δ1.5(m，2H)。
5-BOC-鳥氨酸-甲酯鹽酸鹽通過外部冷卻保持反應(yīng)溫度約0-5℃，邊攪拌邊向磨成細(xì)粉的碳酸鉀(0.38克；2.7毫摩爾)在無水DMF(20毫升)的懸浮液加入固體2-Z，5-BOC-鳥氨酸(1克2.7毫摩爾；市售試劑)，15分鐘后，加入碘甲烷(0.34毫升，5.4毫摩爾)?；旌衔锓謩e在0-5℃和室溫?cái)嚢瓒?小時(shí)，再用乙酸乙酯(40ml)稀釋，過濾。澄清溶液用水(40ml)和鹽水(3×30ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，并蒸干。通過硅膠快速層析法純化(洗脫液是8∶2三氯甲烷/甲醇)，得到2-Z，5-BOC-鳥氨酸甲酯(0.8克；2.1毫摩爾)。
水解裂解Z保護(hù)基(按照Meienhofer J.等人的方法進(jìn)行，Tetrahedron.Lett.，3259，1974)，生成白色固體5-BOC-鳥氨酸甲酯鹽酸鹽(0.73克；2.0毫摩爾)。
1H-NMR(CDCl3)δ9.25(bs，3H，NH3+)；5.40(bs，1H CONH)；4.40(m，1H)；3.8(s，3H)；3.0(m，2H)；1.8(m，4H)；1.4(s，9H)。
外-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3，2，1]辛烷-3-胺(β-1H，5H-托烷胺)按照Burks J.E.等人(Org.Proc.Res.Dev.，1，198，1997)的方法以托品酮為原料制備該樣本。
4-(N，N-二甲基氨基)苯胺將4-硝基苯胺(1.83克；13.24毫摩爾)逐滴加入冷凍(溫度為+4℃)的甲酸(3毫升；66.2毫摩爾)。加入甲醛(37％水溶液(重量)；2.72毫升；29.13毫摩爾)，所得的混合物回流24小時(shí)。室溫冷卻后，加入6N鹽酸(2.2毫升)，濾掉產(chǎn)生的沉淀物。濾液用1N氫氧化鈉(5毫升)稀釋，并用二氯甲烷(3×20毫升)萃?。皇占袡C(jī)相，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)，生成固體殘留物，該殘留物用1∶1二異丙醚/丙酮混合物處理后，過濾，得到黃色粉末4-硝基-N，N-二甲基苯胺(1.65克；9.93毫摩爾)。
將鐵粉(2.145克；38.3毫摩爾)和37％鹽酸(28微升)懸浮于96％乙醇(35毫升)中，混合物回流30分鐘；回流結(jié)束時(shí)加入4-硝基-N，N-二甲基苯胺(0.64克；3.84毫摩爾)，混合物回流攪拌2小時(shí)。將加熱的混合物以硅藻土填料過濾，室溫冷卻后，真空蒸發(fā)濾液。油狀殘留物用二氯甲烷(25毫升)稀釋，用1N氫氧化鈉(3×25毫升)洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)生成淡黃油4-(N，N-二甲基氨基)苯胺(0.44克；3.26毫摩爾)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.10(d，2H，J＝8Hz)；6.60(d，2H，J＝8Hz)；3.55(bs，2H，NH2)；2.25(s，6H)。
采用相同步驟，制備淡黃油4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯胺。
1H-NMR(CDCl3)δ7.12(d，2H，J＝8Hz)；6.64(d，2H，J＝8Hz)；3.50(bs，2H，NH2)；3.28(s，2H)；2.25(s，6H)。
N，N-二甲基丁炔-2-基二胺將炔丙基溴(1.3毫升，17.4毫摩爾)溶于DMF(30毫升)中，加入鄰苯二甲酰亞胺鉀(potassium phtalimide)(3.4克；18.4毫摩爾)。混合物回流5小時(shí)。室溫冷卻后，混合物用二乙醚稀釋，用水洗滌(3×50毫升)，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)生成白色固體N-丙炔基鄰苯二甲酰亞胺(phtalimide)(3.15克；17毫摩爾)。
N-丙炔基鄰苯二甲酰亞胺(0.64克；3.4毫摩爾)溶于1，4-二惡烷(20毫升)中，然后，加入二甲胺(8.5毫升；17毫摩爾)、氯化亞銅(0.35克)和多聚甲醛(1g)。溶液回流3小時(shí)。室溫冷卻后，濾掉產(chǎn)生的沉淀物，真空蒸發(fā)濾液，生成綠色油狀殘留物，該殘留物溶于二氯甲烷后，用碳酸氫鈣飽和溶液(2×30毫升)和水(2×30毫升)洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)。用二乙醚處理純化粗產(chǎn)物，得到淡黃色固體N-苯二甲酰亞氨基-N’，N’-二甲基丁炔-2-基-1，4-二胺(0.5克；2.05毫摩爾)。
用水合聯(lián)氨(98微升；2毫摩爾)處理N-苯二甲酰亞氨基-N’，N’-二甲基丁炔-2-基-1，4-二胺(0.5克；2.05毫摩爾)與乙醇(10毫升)的懸浮液，混合物回流過夜。室溫冷卻后，濾掉產(chǎn)生的沉淀物，真空蒸發(fā)濾液；室溫下粗殘留物用丙酮處理，除去所產(chǎn)生的沉淀物后，得到純產(chǎn)物紅色油N，N-二甲基丁炔-2-基-1，4-二胺(0.2克；1.78毫摩爾)。
1H-NMR(CDCl3)δ3.52(m，2H)；3.27(m，2H)；2.35(s，6H)；1.90-1.65(bs，2H，NH2)。
2-(胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)]乙胺a)(Z-胺氧基)-乙酸通過外部冷卻保持反應(yīng)溫度約0-5℃，向2.18克(10毫摩爾)羧基甲氧胺半鹽酸鹽[(市售試劑)，也稱(胺氧基)乙酸鹽酸鹽]在2N氫氧化鈉(5毫升)水溶液中的溶液逐滴交替加入氯甲酸苯甲酯(1.41毫升，10毫摩爾)和4N氫氧化鈉水溶液(2.23毫升)。連續(xù)攪拌15分鐘，然后用二乙醚(2×15毫升)除去任何有機(jī)雜質(zhì)；再加入細(xì)粒碎冰，并用37％鹽酸酸化至pH等于2，過濾生成的固體，用冷水洗滌，40℃真空干燥，得到2.62克(8.2毫摩爾)(Z胺氧基)-乙酸。
b)2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)乙酰胺邊攪拌邊向(Z-胺氧基)-乙酸(2.62克，8.2毫摩爾)在甲醇(10毫升)中的溶液加入亞硫酰氯(0.78毫升，9毫摩爾)?；旌衔锸覝胤胖眠^夜，高真空條件下按常規(guī)方法蒸發(fā)溶劑后，得到粗樣本(Z-胺氧基)-乙酰氯。無需再作任何純化，在室溫和攪拌條件下向2-甲基氨基乙醇(1.44毫升，18毫摩爾)在二氯乙烷(5毫升)中的溶液逐滴加入所述化合物在二氯乙烷(10毫升)的溶液；18小時(shí)后，反應(yīng)混合物用1N鹽酸水溶液(15毫升)稀釋。分離有機(jī)相；用水(2×15毫升)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到透明油2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)乙酰胺(2.64克，7毫摩爾)。
c)2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)乙胺按照Brown的方法(J.Am.Chem.Soc.86，3566，1964和J.Org.Chem.，38，912，1973)，用乙硼烷選擇還原2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)乙酰胺，生成2.1克(5.8毫摩爾)一種油，即2-(Z-胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)乙胺。
d)2-(胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)乙胺按照Makowski的方法(Liebigs Ann.Chem.，1457，1985)，在甲酸銨存在下加氫裂解苯甲氧基羰基，生成透明油2-(胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)乙胺(1.06克，4.64毫摩爾)。
1H-NMR(CDCl3)δ5.28(bs，2H，ONH2)；4.67(t，2H，J＝7Hz)；3.40(m，2H)；2.75(t，2H，J＝7Hz)；2.42(t，2H，J＝7Hz)；2.21(s，3H)；1.8(bs，1H，OH)。
以通式V表示的2-芳基-丙酰氯(一般步驟)使72.8毫摩爾以通式V表示的2-芳基丙酸[例如，(R)-2-(4-異丁基苯基)丙酸，(R)(-)布洛芬，72.8毫摩爾]在亞硫酰氯(37.5毫升)中的溶液回流3小時(shí)?；旌衔镌谑覝乩鋮s，真空蒸發(fā)過量試劑直至干燥；然后連續(xù)二次加入少量無水二惡烷，高真空條件下蒸發(fā)至干燥，完全除去任何殘余的亞硫酰氯。最后得到的油狀殘留物用在以下反應(yīng)中。
IR(膜)/厘米1800(ClC＝O)。
(S)2-(4-異丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)-丙酰胺鹽酸鹽采用前述的方去，將(S)(+)布洛芬(Fluka reagent)轉(zhuǎn)化為丙酰氯，在實(shí)施例1的步驟中，用3-二甲基氨基丙胺處理，得到樣本(S)2-(4-異丁基苯基)]-N-(3-二甲基氨基丙基)-丙酰胺鹽酸鹽，熔點(diǎn)是97-98℃，[α]D＝+27(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(D2O)δ7.45-7.21(m，4H)；3.75(q，1H，J1＝7Hz，J2＝7Hz)；3.45-3.15(m，2H)；2.95(t，2H，J＝8Hz)；2.85(s，6H)；2.52(d，2H，J＝7Hz)；1.98(m，1H)；1.47(d，3H，J＝7Hz)；0.90(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例1(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺鹽酸鹽借助外部加熱使反應(yīng)溫度低于40℃，邊攪拌邊向3-二甲基氨基丙胺溶液(19毫升；152毫摩爾)緩慢加入(R)2-(4-異丁基苯基)-丙酰氯(16.35克；72.8毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。室溫放置過夜后，反應(yīng)混合物用水(100毫升)稀釋，分離有機(jī)相，用水(50毫升)洗滌，硫酸鈉干燥。低壓除去溶劑后，得到20克(68.8毫摩爾)淡黃色油粗的(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺。
室溫和攪拌條件下緩慢加入37％鹽酸水溶液(6毫升)，處理部分所述酰胺(58毫摩爾)在異丙醇(200毫升)中的溶液；2小時(shí)后，反應(yīng)混合物低壓蒸至干燥。加入少量無水異丙醇真空共沸除去殘余的水。最后從乙酸乙酯(300毫升)結(jié)晶析出白色粉末，過濾，用無水乙酸乙酯洗滌，40℃真空干燥24小時(shí)，生成18克(55毫摩爾)(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺鹽酸鹽。
熔點(diǎn)是95-98℃，[α]D＝-26(c＝1.6；甲醇)。
1H-NMR(D2O)δ7.5-7.2(m，4H)；3.75(q，1H，J1＝7Hz，J2＝7Hz)；3.45-3.15(m，2H)；3.05(t，2H，J＝8Hz)；2.80(d，6H，J＝4.5Hz)；2.55(d，2H，J＝7Hz)；1.95(m，1H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例2在實(shí)施例1的步驟中用2-二甲基氨基乙胺和4-二甲基氨基丁胺代替3-二甲基氨基丙胺，生成下列化合物(R)-2-(4-異丁基苯基)-N-(2-二甲基氨基乙基)丙酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)是90-93℃；[α]D＝-16(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.25(bs，1H，NH+)；7.82(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；3.85(m，2H)；3.70(m，1H)；3.10(m，2H)；2，80(s，3H)；2.75(s，3H)；2.55(d，2H，J＝7Hz)；1.97(m，1H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；0.98(d，6H，J＝7Hz)。
(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(4-二甲基氨基丁基)丙酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)是95-97℃；[α]D＝-16(c＝0.52；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(d，2H，J＝8Hz)；7.10(d，2H，J＝8Hz)；6.18(bs，1H，CONH)；3.60(q，1H，J1＝7Hz，J2＝7Hz)；3.25-3.15(m，2H)；2.95(m，2H)；2.75(s，6H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.65(m，4H)；1.48(d，3H，J＝7Hz)；0.93(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例3
(R)2-(4-異丁基苯基)-N-2-(N-嗎啉基乙基)丙酰胺鹽酸鹽在實(shí)施例1的步驟中用1-氨基乙基-嗎啉，生成粗的(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[2-(1-嗎啉基)乙基]丙酰胺。
邊攪拌邊向所述酰胺(0，416克，1.3毫摩爾)在無水乙醇(5毫升)中的溶液滴加入4.2N乙酰氯在無水乙醇(3毫升)中的溶液。混合物室溫再攪拌多2小時(shí)，然后低壓除去溶劑。殘留物用乙醚溶解，分離出0.39克(1.1毫摩爾)白色固體，過濾，用同一種溶劑洗滌，得到(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[2-(1-嗎啉基)乙基]丙酰胺鹽酸鹽。
熔點(diǎn)是123-125℃；[α]D＝-36.3(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.55(bs，1H，NH+)；7.80(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；4.25(m，2H)；3.95(m，1H)；3.70(m，4H)；3.41(m，1H)；3.05(m，3H)；2.75(m，2H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.97(m，1H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例4在實(shí)施例3的步驟中用下列胺代替1-(3-氨基乙基)嗎啉1-(3-氨基丙基)嗎啉，1-(3-氨基丙基)-4-硫代嗎啉，1-(2-氨基乙基)-哌嗪-4-甲基，1-(3-氨基丙基)-哌嗪-4-甲基，1-(3-氨基丙基)哌啶和外-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3，2，1]辛烷-3-胺，生成下列化合物(R)2-(4-異丁基苯基)-N-3-(N-嗎啉基丙基)丙酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)是90-93℃，[α]D＝-22.6(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ12.55(bs，1H，NH+)；7.80(bs，1H，CONH)；7.45(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；4.25(m，2H)；3.95(m，1H)；3.70(m，4H)；3.41(m，1H)；3.05(m，3H)；2.75(m，2H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；2.15(m，2H)；1.97(m，1H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。
(R)2(4-異丁基苯基)-N-3-(N-硫代嗎啉基丙基)丙酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)是70-73℃；[α]D＝-23(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(D2O)δ8.15(bs，1H，CONH)；7.40(m，4H)；3.82(q，1H，J＝7Hz)；3.65(m，2H)；3.41(m，1H)；3.25(m，1H)；3.15-2.80(m，8H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；1.95(m，3H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。
(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基]丙酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)是240℃以上；[α]D＝-33.7(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.15(m，4H)；4.45(M，1H)；4.13(m，2H)；3.02(m，3H)；2.75(m，4H)；2.38(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.30(d，3H，J＝7Hz)；0.81(d，6H，J＝7Hz)。
(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)丙基]丙酰胺雙鹽酸鹽熔點(diǎn)是216-220℃；[α]D＝-20.5(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(D2O)δ7.25(m，4H)；3.75(m，1H)；3.55(m，8H)；3.25(m，2H)；3.15(m，1H)；3.00(s，3H)；2.48(d，2H，J＝7Hz)；1.95(m，3H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.90(d，6H，J＝7Hz)。
(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[3-(1-哌啶基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)是76-80℃，[α]D＝-29(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ11.4(bs，1H，NH+)；7.45(d，2H，J＝8Hz)；7.35(bs，1H，CONH)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；3.85(q，1H，J＝7Hz)；3.45(m，4H)；2.75(m，2H)；2.52(m，4H)；2.25(m，2H)；2.05(m，2H)；1.97(m，3H)；1.60(d，3H，J＝7Hz)；0.97(d，6H，J＝7Hz)。
(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(外-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基)丙酰胺鹽酸鹽熔點(diǎn)是72-75℃；[α]D＝-3.3(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.15(bs，1H，CONH)；4，34(m，1H)；3.75(m，2H)；3.47(q，1H，J＝7Hz)；2.72(s，3H)；2.60-2.38(m，4H)；2.30-1.98(m，6H)；1.92(m，2H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.9(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例5(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(3-氨基丙基)丙酰胺鹽酸鹽25℃邊攪拌邊向(R)(-)布洛芬(3克；17.5毫摩爾)、DCC(3.8克；18毫摩爾)和HOBZ(2.8克；18毫摩爾)在二氯甲烷(50毫升)中的懸浮液逐滴加入3-BOC-氨基丙胺(3.22克；18毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。室溫連續(xù)攪拌18小時(shí)；濾掉DCU后，反應(yīng)混合物真空蒸至干燥。殘余的油多次用乙腈溶解，最后過濾收集的萃取液，蒸干，生成粗樣本(R)2-(4-異丁基苯基)-N-3-(BOC-氨基丙基)丙酰胺，所述酰胺溶于熱甲醇(50毫升)中，+4℃冷卻18小時(shí)，結(jié)晶析出3.4克(9.25毫摩爾，產(chǎn)率是53％)純(R)2-(4-異丁基苯基)-N-3-(BOC-氨基丙基)丙酰胺。
使所述化合物與10毫升3N鹽酸水溶液的懸浮液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)，生成(R)2-(4-異丁基苯基)-N-3-(氨基丙基)丙酰胺鹽酸鹽(1.9克；6.3毫摩爾)；熔點(diǎn)是160-163℃；[α]D＝-31(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ8.2(bs，1H，NH3+)；7.18(d，2H，J＝8Hz)；7.05(d，2H，J＝8Hz)；6.83(bs，1H，CONH)；3.65(q，1H，J＝7Hz)；3.30(m，2H)；3.00(m，2H)；2.40(d，2H，J＝7Hz)；1.95-1.74(m，3H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.92(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例6(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)丙酰胺鹽酸鹽將甲酸銨(15.4克；240毫摩爾)和10％Pd/C(3.14克；29毫摩爾)加入1-甲基-4-哌啶酮(3.26毫升；26.5毫摩爾)在甲醇水溶液(80毫升，甲醇/水9∶1)中的溶液；混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)；用硅藻土濾掉催化劑，低壓蒸干溶劑，得到淡黃色殘留物1-甲基-4-氨基哌啶。攪拌條件下向所述胺在乙醇(50毫升)中的溶液逐滴加入37％鹽酸(4.6毫升)，+4℃冷卻18小時(shí)，18小時(shí)后過濾分離出白色沉淀物1-甲基-4-氨基哌啶鹽酸鹽。最后，用過量0.1N氫氧化鈉(約10毫升)處理鹽酸鹽水溶液，再用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。經(jīng)過一般處理步驟后，蒸干溶劑，生成純的1-甲基-4-氨基哌啶(1.4克；12.4毫摩爾)。
1H-NMR(CDCl3)δ2.85(m，2H)；2.58(m，1H)；2.25(s，3H)；2.01(m，2H)；1.85(m，2H)；1.63(bs，2H，NH2)；1.47(m，2H)。
室溫下將(R)2-(4-異丁基苯基)-丙酰氯(1.12克；5毫摩爾)在二氯甲烷(20毫升)中的溶液緩慢滴加入1-甲基-4-氨基哌啶(1.1克；10毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。3小時(shí)后，再用二氯甲烷(10毫升)稀釋反應(yīng)混合物，用1N鹽酸(25毫升)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，完全除去溶劑后得到玻璃狀固體(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(1-甲基-哌啶-4-基)丙酰胺鹽酸鹽(1.2克；3.5毫摩爾)。
D＝-11(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(D2O)δ7.28(m，5H)；3.95(m，1H)；3，75(q，1H，J＝7Hz)；3.54(m，2H)；3.15(m，2H)；2.90(s，3H)；2.53(d，2H，J＝7Hz)；2.28-2.05(m，2H)；1.95-1.65(m，4H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例7(R)，(S)2-(4-異丁基苯基)-N-(1-羧基-2-二甲基氨基-乙基)丙酰胺鈉鹽室溫下邊攪拌邊向(R)(-)布洛芬(0.23克；1.1毫摩爾)、DCC(0.23克；1.1毫摩爾)和HOBZ(0.17克；1.1毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的懸浮液滴加入(S)3-二甲基氨基-2-氨基-丙酸甲酯(0.16克；1.1毫摩爾)在二氯甲烷(2毫升)中的溶液。室溫連續(xù)攪拌18小時(shí)；濾掉DCU后，反應(yīng)混合物真空蒸至干燥。殘留物多次用乙腈溶解；再過濾所收集的萃取液，真空蒸干。經(jīng)硅膠快速層析法(洗脫液是二氯甲烷/甲醇95∶5)純化后，得到0.3克(0.88毫摩爾)透明油(S)，(R)3-二甲基氨基-2-[2-(4-異丁基苯基)丙?；鵠氨基-丙酸甲酯(產(chǎn)率是80％)。
攪拌條件下以化學(xué)計(jì)算的量的氫氧化鈉(0.88毫升)處理所述酯(0.3克；0.88毫摩爾)在二惡烷(2毫升)中的溶液，室溫保持18小時(shí)，再用冷水(20毫升)稀釋。使冰凍溶液凍干，生成0.307克(0.88毫摩爾)白色固體(R)，(S)2-(4-異丁基苯基)-N-(1-羧基-2-二甲基氨基-乙基)丙酰胺鈉鹽。
熔點(diǎn)在240℃以上；[α]D＝-25(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.35(m，4H)；6.25(bs，1H，CONH)；4.72(m，1H)；3.60(m，1H)；2.51(d，2H，J＝7Hz)；2.30(d，2H，J＝7Hz)；2.22(m，6H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例8在實(shí)施例7的步驟中用(S)-5-(哌啶-1-基)-2-氨基-戊酸甲酯代替(S)3-二甲基氨基-2-氨基-丙酸甲酯，生成(R)，(S)2-(4-異丁基苯基)-N-(1-羧基-2-哌啶-1-基-丁基)丙酰胺鈉鹽；以及(R)，(S)2-(4-異丁基苯基)-N-(1-乙氧羰基-2-哌啶-1-基-丁基)丙酰胺。
實(shí)施例90℃邊攪拌邊將HOBZ(0.607克；4.49毫摩爾)加入(R)(-)布洛芬(1.01克；4.9毫摩爾)在DMF(4毫升)中的溶液，攪拌30分鐘。然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)甘氨酰胺鹽酸鹽(0.64g；4.47毫摩爾)在DMF(8毫升)中的溶液與三乙胺(0.6毫升；4.45毫摩爾)混合物，另外再加入少量N，N-二環(huán)己基碳二亞胺(1克；4.85毫摩爾)。0℃混合物攪拌2小時(shí)，然后，在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。過濾DCU后，再低壓除去大部分DMF。殘留物用水溶解，用二乙醚(3×25毫升)萃取；混合有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，低壓蒸發(fā)得到透明油(1克；3.43毫摩爾)。然后用1N氫氧化鈉溶液(3.5毫升)處理該化合物在二惡烷(3.5毫升)中的溶液，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，用水(10毫升)稀釋，再以2N鹽酸酸化，用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。再混合有機(jī)萃取液，硫酸鈉干燥，低壓蒸發(fā)生成淡黃色油R-2-[(4’-異丁基)苯基]-N-[2-(二甲基氨基乙基)氨基羰基甲基]-丙酰胺鹽酸鹽(0.68克；2.04毫摩爾)。
D＝-25(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.24(m，2H)；7.10(m，2H)；6.10(bs，1H，CONH)；3.55(m，1H)；3.30(m，2H)；2.45(d，2H，J＝7Hz)；2.35(m，2H)；2.18(s，6H)；1.85(m，1H)；1.52(d，3H，J＝7Hz)；0.90(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例10(R)-2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)-苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺(R)2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)]苯基]丙酸(0.15克；0.48毫摩爾)、DCC(0.173克；0.84毫摩爾)和HOBZ(0.075克；0.56毫摩爾)在二氯甲烷(6毫升)中的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)；再滴加入3-(二甲基氨基)丙胺(0.06ml；0.48毫摩爾)在二氯甲烷(5毫升)中的溶液。室溫連續(xù)攪拌18小時(shí)，然后，過濾分離出來的DCU，低壓除去溶劑。殘留物用乙腈溶解二次，混合萃取液，過濾到完全除去DCU，低壓蒸發(fā)。經(jīng)快速層析法(洗脫液是二氯甲烷/甲醇95∶5)純化得到透明油(R)2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)-苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺(0.141克；0.36毫摩爾；產(chǎn)率是75％)。
D＝-30(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(D2O)δ7.38(m，4H)；7.15(m，1H)；7.05(m，1H)；6.60(m，1H+CONH)；4.25(dd，2H，J1＝7Hz，J2＝3Hz)；3.30(m，2H)；2.35(m，2H)；2.10(s，6H)；1.65(m，2H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)。
實(shí)施例11在實(shí)施例10的步驟中用(R)，(R’，S’)-2-[3-(α-羥基苯甲基)苯基]丙酸、2-[3’-(α-羥乙基)苯基]丙酸和(R)，(R’，S’)2-[3’-(α-羥基，α-甲基苯甲基)苯基]丙酸為原料代替(R)2-[2-(2，6-二氯苯基氨基)]苯基]丙酸，生成下列酰胺(R)，(R’，S’)2-[3-(α-羥基苯甲基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺，這是一種無色油。
D＝-24(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；5.75(s，1H)；4.02(bs，1H，OH)3.31(m，2H)；2.38(t，2H，J＝8Hz)；2.15(s，6H)；1.75(m，2H)；3.68(q，1H，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
(R)，(R’，S’)2-[3’-(α-羥基，α-甲基苯甲基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺，這是一種無色油。
D＝-28(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.41-7.3(m，3H)；7.31-7.14(m，6H)；4.02(bs，1H，OH)3.31(m，2H)；2.38(t，2H，J＝8Hz)；2.15(s，6H)；1.75(m，2H)；3.68(q，1H，J＝7Hz)；1.4(d，3H，J＝7Hz)。
(R)，(R’，S’)2-[3-(α-羥乙基)苯基]-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺1H-NMR(DMSO-d6)δ8.12(bs，1H，CONH)；7.31(s，1H)；7.25-7.10(m，3H)；5.1(bs，1H，OH)；4.7(m，1H)；3.62(m，1H)；3.10(m，2H)；2.91(m，2H)；3.65(s，6H)；1.73(m，2H)；1.30(m，6H)。
實(shí)施例12在實(shí)施例1的步驟中用(R)，(R’，S’)2-[3-(α-甲基苯甲基)苯基]丙酰氯代替(R)2-(4-異丁基苯基)-丙酰氯制成一種淡黃色油，即(R)，(R’，S’)2-[3’-(α-甲基苯甲基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺(1.2克；3.52毫摩爾)。
D＝-30(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.38-7.13(m，9H)；6.60(bs，1H，CONH)4.20(m，1H)；3.78(m，1H)；3.27(m，2H)；2.30(m，2H)；2.12(s，6H)；1.72(d，3H，J＝7Hz)；1.65(m，2H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)。
另外，在實(shí)施例1的步驟中用(R)2-(3-異丙基苯基)丙酰氯、(R)2-(3-異丁基苯基)、(R)2-[3-(苯乙烯-1-基)苯基]丙酰氯、(R)2-[3’-(戊-3-基)苯基]丙酰氯，生成下列化合物(R)2-(3-異丙基苯基)-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺1H-NMR(CDCl3)δ7.21-7.13(m，4H)；6.95(bs，1H，CONH)3.53(m，1H)；3.30(m，2H)；2.90(m，1H)；2.37(m，2H)；2.15(s，6H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；1.23(d，3H，J＝7Hz)。
(R)2-(3-異丁基苯基)-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺[α]D＝-30(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.21-7.13(m，4H)；6.85(bs，1H，CONH)3.53(m，1H)；3.25(m，2H)；2.48(d，2H，J＝7Hz)；2.30(t，2H，J＝7Hz)；209(s，6H)；1.9(m，1H)；1.55(m，2H)；1.45(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，3H，J＝7Hz)。
(R)2-[3-(苯乙烯-1-基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺[α]D＝-31(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.8-7.13(m，9H)；6.95(bs，1H，CONH)5.0(s，2H)；3.53(m，1H)；3.30(m，2H)；2.37(m，2H)；2.15(s，6H)。
(R)2-[3’-(戊-3-基)苯基]-N-3-(二甲基氨基丙基)丙酰胺[α]D＝-28(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(m，3H)；7.12(m，1H)；7.08(bs，1H，CONH)3.65(m，1H)；3.5-3.13(m，2H)；2.75(m，2H)；2.55(s，6H)；2.35(m，1H)；1.95(m，2H)；1.70(m，2H)；1.58(m，2H)；1.50(d，3H，J＝7Hz)；0.76(t，6H，J＝7Hz)。
(R)-2-[(3-苯甲酰基)苯基]-N-(3-二乙基氨基丙基)丙酰胺[α]D＝-11.5(c＝3；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.8(m，3H)；7.70-7.55(m，3H)；7.50-7.28(m，3H)；7.25(bs，1H，CONH)；3.75(m，1H)；3.50-3.20(m，2H)；3.3.15-2.80(m，6H)；2.05(m，2H)；1.65(d，3H，J＝7Hz)；1.70-1.53(m，3H)；1.50-1.45(m，3H)。
(R)-2-[(3-苯甲?；?苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺[α]D＝-20(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.88-7.78(m，3H)；7.75-7.58(m，3H)；7.55-7.46(m，3H)；7.25(bs，1H，CONH)；3.62(m，1H)；3.28(m，2H)；2.35(m，2H)；2.12(s，6H)；1.68-1.53(m，5H)。
實(shí)施例13(R)2-(4-異丁基苯基)-N-3(胍基丙基)丙酰胺鹽酸鹽按照Bodanszky M.等人的方法(J.Am.Chem.Soc.，86，4452，1964)，將實(shí)施例5的(R)2-[(4-異丁基苯基)-N-3-(氨基丙基)丙酰胺鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為游離胺，并用異硫脲鎓氯處理，生成(R)2-(4-異丁基苯基)-N-3(胍基丙基)丙酰胺鹽酸鹽。
熔點(diǎn)是142-146℃；[α]D＝-24(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(D2O)δ7.2(d，2H，J＝8Hz)；7.1(d，2H，J＝8Hz)；6.8(bs，1H，CONH)；3.6(q，1H，J＝7Hz)；3.55(m，2H)；2.95(m，2H)；2.4(d，2H，J＝7Hz)；2.0-1.8(m，3H)；1.5(d，3H，J＝7Hz)；0.9(d，6H，J＝7Hz)。
另外，在同一步驟中采用N-羥基-脲基硫代酸甲酯鹽酸鹽和N-氨基-脲基硫代酸甲酯，生成(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[3-(羥基胍基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽，(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[3-(氨基胍基)丙基]丙酰胺鹽酸鹽。
實(shí)施例14(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[3-(咪唑啉-2-基)氨基丙基]丙酰胺按照上述引用的Bodanszky的方法(J.Am.Chem.Soc.，86，4452，1964)，將(R)2-[(4-異丁基苯基)-N-3-(氨基丙基)丙酰胺鹽酸鹽(見實(shí)施例5)轉(zhuǎn)化為游離胺，并用2-甲基硫代-2-咪唑啉碘水合物(市售試劑)處理，生成(R)2-(4’-異丁基苯基)-N-[3-(咪唑啉-2-基)氨基丙基]丙酰胺。
熔點(diǎn)是155-168℃；[α]D＝-15(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(D2O)δ7.2(d，2H，J＝8Hz)；7.1(d，2H，J＝8Hz)；6.8(bs，1H，CONH)；3.6(q，1H，J＝7Hz)；3.55(m，2H)；3.40(s，4H)；2.90(m，2H)；2.35(d，2H，J＝7Hz)；2.0-1.8(m，3H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；1.0(d，6H，J＝7Hz)。
在上述步驟中采用2-甲基硫代-四氫嘧啶，生成(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[3-(四氫嘧啶-2-基)氨基丙基]丙酰胺。
1H-NMR(D2O)δ7.2(d，2H，J＝8Hz)；7.1(d，2H，J＝8Hz)；6.8(bs，1H，CONH)；3.6(q，1H，J＝7Hz)；3.55(m，2H)；3.40(s，4H)；2.90(m，2H)；2.35(d，2H，J＝7Hz)；2.0-1.8(m，5H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；1.0(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例15(R)，(S’)2-(4-異丁基苯基)-N-[(1-羧基-4-氨基)丁基]丙酰胺25℃將(R)2-(4-異丁基苯基)丙酰氯(0.54克；2.42毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液緩慢滴加入5-BOC-鳥氨酸甲酯鹽酸鹽(0.69克；2.42毫摩爾)和三乙胺(0.68毫升；4.84毫摩爾)在二氯甲烷中的懸浮液?；旌衔锸覝?cái)嚢柽^夜，再用水(10毫升)稀釋。分離有機(jī)相，用碳酸氫鈉飽和溶液(10毫升)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，經(jīng)快速層析法(洗脫液是三氯甲烷/甲醇9∶1)純化，生成透明油(R)，(S)2-(4-異丁基苯基)丙?；?(5-BOC)鳥氨酸甲酯(0.6克；1.4毫摩爾)。所述化合物用3N鹽酸(8毫升)在室溫處理18小時(shí)，然后，蒸發(fā)溶劑，生成(R)，(S’)2-(4-異丁基苯基)-N-[(1-甲氧基羰基-4-氨基)丁基]丙酰胺鹽酸鹽(0.41克，1.25毫摩爾)。
室溫下向所述鹽酸鹽在二惡烷中的溶液加入4N氫氧化鈉溶液(0.625毫升；2.5毫摩爾)，混合物攪拌過夜，低壓蒸干。殘留物用乙酸乙酯(15毫升)溶液；有機(jī)相用氯化鈉飽和溶液(2×15毫升)洗滌，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)乙酸乙酯后得到白色固體(R)，(S’)2-(4-異丁基苯基)-N-[(1-羧基-4-氨基)丁基]丙酰胺，熔點(diǎn)在240℃以上；[α]D＝-29(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ7.3(d，2H)；δ7.1(d，2H)；6.25(bs，1H，CONH)；4.20(m，1H)；3.70(m，1H)；3.50(m，2H)；2.5(d，2H)；1.9(m，1H)；1.8(m，4H)；1.6(d，3H)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。
用相應(yīng)的(L)賴氨酸衍生物代替鳥氨酸衍生物制備(R)，(S’)2-(4’-異丁基苯基)-N-(1-羧基-5-氨基戊基)丙酰胺鹽酸鹽。
D＝-28.3(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ12.62(bs，1H，COOH)；8.25(d，1H，CONH，J＝8Hz)；7.75(bs，3H，NH3+)；7.25(d，2H，J＝8Hz)；7.06(d，2H，J＝8Hz)；4.15(m，1H)；3.70(m，1H)；2.63(m，2H)；2.38(d，2H，J＝7Hz)；1.92-2.78(m，1H)；1.70-1.38(m，4H)；1.35(d，3H，J＝7Hz)；1.20(m，2H)；0.92(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例16(R)2-(4-異丁基苯基)-N-[(N’-甲基，N’2-羥乙基)-氨基乙氧基]丙酰胺25℃將(R)2-(4-異丁基苯基)丙酰氯(0.42克；1.875毫摩爾)在二氯甲烷(10毫升)中的溶液緩慢滴加入0.85克(3.75毫摩爾)2-(胺氧基)-N-甲基-N-(2-羥乙基)乙胺在二氯甲烷(10毫升)中的溶液。混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)，再用水(10毫升)稀釋。搖動(dòng)兩相，分離有機(jī)相，用水(5毫升)洗滌，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)得到0.59克(1.43毫摩爾)一種油，即(R)2-(4-異丁基苯基)-N-2-[(N’-甲基，N’2-羥乙基)-氨基乙氧基]丙酰胺，這是。
D＝-35(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.25(m，4H)；6.15(bs，1H，CONH)；4.67(t，2H，J＝7Hz；3.40(m，2H)；2.75(t，2H，J＝7Hz)；2.55(d，2H，J＝7Hz)；2.35(bs，1H，OH)；2.42(t，2H，J＝7Hz)；2.21(s，3H)；1.95(m，1H)；1.53(d，3H，J＝7Hz)；1.00(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例17R-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁炔基]丙酰胺將R(-)-布洛芬(0.34克；1.65毫摩爾)溶于無水二氯甲烷中；加入DCC(0.37克；1.8毫摩爾)和HOBZ(0.24克；1.78毫摩爾)，溶液室溫?cái)嚢?小時(shí)。向該溶液加入N，N-二甲基丁炔-2-基-1，4-二胺(0.2克；1.78毫摩爾)在無水二氯甲烷(2毫升)中的溶液，所得的混合物攪拌過夜。18小時(shí)后，濾掉DCU，濾液用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉飽和溶液(2×10毫升)、水(2×10毫升)和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)得到紅色油狀粗殘留物。經(jīng)快速層析法純化后得到一種黃色油，即R(-)-2-[(4’-異丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁炔基]丙酰胺(0.347；1.155毫摩爾)。
D＝+4.4(c＝0.5；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.15-7.10(m，2H)；7.09-7.05(m，2H)；5.45(bs，1H，CONH)；4.05(m，2H)；3.55(m，1H)；3.15(s，2H)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；2.22(s，6H)；1.85(m，1H)；1.48(d，3H，J＝7Hz)；0.91(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例18R-Z-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁烯基]丙酰胺將實(shí)施例17的R(-)-2-[(4’-異丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁炔基]丙酰胺(0.08克；0.27毫摩爾)溶于無水乙醇(5毫升)中，加入5％鈀碳酸鈣(Lindlar催化劑；0.08克)。混合物在室溫和大氣壓下與氫結(jié)合，反應(yīng)2小時(shí)，再經(jīng)硅藻土填料過濾。濾餅用乙醇充分洗滌，真空蒸發(fā)濾液，生成一種淡黃色油，即純R-Z-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)-2-丁烯基]丙酰胺(0.07克；0.23毫摩爾)。
D＝-26.5(c＝1.1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.20-7.12(d，2H，J＝8Hz)；7.10-7.05(d，2H，J＝8Hz)；5.95(bs，1H，CONH)；5.67-5.55(m，2H)；3.93-3.85(m，2H)；5.02(m，1H)；3.05(d，2H J＝8Hz)；2.47(d，2H，J＝7Hz)；2.25(s，6H)；1.93(m，1H)；1.55(d，3H，J＝7Hz)；0.95(d，6H，J＝7Hz)。
實(shí)施例19R-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]丙酰胺將R(-)布洛芬(0.31克；1.5毫摩爾)溶于亞硫酰氯(5毫升)中，溶液回流90分鐘。在室溫冷卻，通過紅外線(IR)監(jiān)測(cè)直到原料羧酸完全消失；加入1，4-二惡烷除去溶劑后，油狀殘留物用無水DMF(5毫升)稀釋，并在室溫和攪拌條件下滴加入4-(N，N-二甲基氨基甲基)苯胺(0.27克；1.8毫摩爾)在無水DMF(3毫升)中的溶液。溶液攪拌過夜；真空蒸發(fā)溶劑，殘留物經(jīng)快速層析法純化得到一種淡黃色油，即R-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基甲基)苯基]丙酰胺(0.406克；1.2毫摩爾)。
D＝-98(c＝1；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40-7.18(m，9H)；3.75(m，1H)；3.47(s，2H)；2.50(d，2H，J＝7Hz)；2.17(s，6H)；1.95(m，1H)；1.56(d，3H，J＝7Hz)；0.94(d，6H，J＝7Hz)按照相同的方法制備R-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[4-(二甲基氨基)苯基]丙酰胺。
D＝-131(c＝0.25；甲醇)。
1H-NMR(CDCl3)δ7.28-7.25(m，4H)；7.22-7.15(m，2H)；6.83-6.79(bs，1H，CONH)；6.73-6.65(m，2H)；3.72(m，1H)；2.80(s，6H)；2.48(d，2H，J＝7Hz)；1.85(m，1H)；1.52(d，3H，J＝7Hz)；0.97(d，6H，J＝7Hz)。
表I
權(quán)利要求
1.以通式(I)表示的(R)-2-芳基-丙酰胺化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類，其特征在于通式(1)表示如下 式中，Ar表示取代或未取代的芳基；R表示H、由CO2R3基團(tuán)任意取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基，其中R3表示H、或者直鏈或支鏈C1-C6烷基或者直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基；X表示由CO2R3或CONHR4基團(tuán)任意取代的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C4-C6亞烯基、C4-C6亞炔基，其中R4表示H、直鏈或支鏈C2-C6烷基或者OR3基團(tuán)，R3如上所定義；由如上所定義的CO2R3或CONHR4基團(tuán)任意取代的(CH2)m-B-(CH2)n，其中B是氧或硫原子，m是0或2到3的整數(shù)，n是2到3的整數(shù)；或者B是CO、SO或CONH基團(tuán)，m是1到3的整數(shù)，n是2到3的整數(shù)；或者X與其結(jié)合的ω-氨基上的氮原子以及與R1基團(tuán)一起形成含有3-7元雜環(huán)、單環(huán)或多環(huán)的非芳香族氮，其中氮原子帶有取代基Rc，Rc表示H、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4?；⑷〈蛭慈〈谋交?、二苯甲基；R1和R2獨(dú)立地是由O或S原子任意斷開的H、直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、芳基-C1-C3-烷基、羥基-C2-C3-烷基；或者R1和R2與其連接的氮原子一起形成含有以通式(II)表示的3-7元雜環(huán)的氮， 式中，Y表示單鍵、CH2、O、S、或如上所定義的N-Rc基團(tuán)，p表示0到3的整數(shù)；或者，R1如上所定義，R2表示以通式(III)表示的基團(tuán) 式中，Ra是H，Rb是H、羥基、C1-C4烷基或NRdRe基團(tuán)，其中Rd和Re各自獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或苯基；或者Ra和Rb與其連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)、單環(huán)或帶有苯、吡啶或嘧啶的稠環(huán)；條件是當(dāng)Ar是4-二苯基殘基，X是亞乙基或亞丙基殘基，R1和R2不是乙基；另一個(gè)條件是當(dāng)Ar是4-(2-氟)二苯基殘基，X是CO2H基團(tuán)取代的亞丁基，Ra和Rb不是氫；還有一個(gè)條件是當(dāng)Ar是苯基，X是亞丁基，R1和R2同時(shí)不是N-(2-甲氧基苯基)哌嗪。
2.以通式(I)表示的(R)-2-芳基-丙酰胺化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽類，其特征在于所述化合物用作多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞C5a誘導(dǎo)的趨化性的抑制劑，其中通式(1)表示如下 式中，Ar表示取代或未取代的芳基；R表示H、由CO2R3基團(tuán)任意取代的C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基，其中R3表示H、或者直鏈或支鏈C1-C6烷基或者直鏈或支鏈C2-C6鏈烯基；X表示由CO2R3或CONHR4基團(tuán)任意取代的直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C4-C6亞烯基、C4-C6亞炔基，其中R4表示H、直鏈或支鏈C2-C6烷基或者OR3基團(tuán)，R3如上所定義；由如上所定義的CO2R3或CONHR4基團(tuán)任意取代的(CH2)m-B-(CH2)n，其中B是氧或硫原子，m是0或2到3的整數(shù)，n是2到3的整數(shù)；或者B是CO、SO或CONH基團(tuán)，m是1到3的整數(shù)，n是2到3的整數(shù)；或者X與其結(jié)合的ω-氨基上的氮原子以及與R1基團(tuán)一起形成含有3-7元雜環(huán)、單環(huán)或多環(huán)的非芳香族氮，其中氮原子帶有取代基Rc，Rc表示H、C1-C4烷基、C1-C4羥烷基、C1-C4?；⑷〈蛭慈〈谋交?、二苯甲基；R1和R2獨(dú)立地是H、由O或S原子任意斷開的直鏈或支鏈C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、芳基-C1-C3-烷基、羥基-C2-C3-烷基；或者R1和R2與其連接的氮原子一起形成以通式(II)表示的3-7元氮雜環(huán)， 式中，Y表示單鍵、CH2、O、S、或如上述定義的N-Re基團(tuán)，p表示0到3的整數(shù)；或者，R1如上所定義，R2表示以通式(III)表示的基團(tuán) 式中，Ra是H，Rb是H、羥基、C1-C4烷基或NRdRe基團(tuán)，其中Rd和Re各自獨(dú)立地是H、C1-C4烷基或苯基；或者Ra和Rb與其連接的氮原子一起形成5-7元雜環(huán)、單環(huán)或帶有苯、吡啶或嘧啶的稠環(huán)。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述Ar選自a)(±)2-芳基-丙酸的Ara單取代或多取代的芳基，所述的(±)2-芳基-丙酸選自阿明洛芬、苯惡洛芬、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、R-奈普生、吡洛芬及其脫氫和二氫衍生物、普拉洛芬、噻丙吩、噻洛芬酸、扎托洛芬；b)以通式(IVa)表示的芳基-羥甲基-芳基，可以是非對(duì)映異構(gòu)混合體和單個(gè)S’和/或R’非對(duì)映異構(gòu)體， 式中，當(dāng)Ar2是苯基時(shí)，Ar1選自由苯基、噻吩-2-基組成的組，當(dāng)Ar1是苯基時(shí)，Ar2選自由苯基、4-噻吩基、吡啶基組成的組；c)以通式(IVb)表示的芳基Φ-Arb(IVb)式中，Arb是由羥基單取代和多取代的苯基、巰基、C1-C3烷氧基、C1-C3烷基硫代、氯、氟、三氟甲基、硝基、氨基、任意取代的C1-C7酰氨基；Φ是H；由C1-C3-烷氧羰基□取代或未取代的苯基，2，3-或4-吡啶基、喹啉-2-基取代的直鏈或支鏈C1-C5烷基、C2-C5鏈烯基或C2-C5鏈炔基殘基；C3-C6環(huán)烷基；2-呋喃基；3-四氫呋喃基；2-苯硫基；2-四氫苯硫基或以通式(IVc)表示的殘基，A-(CH2)q- (IVc)式中，A是C1-C5二烷氨基、C1-C8-(烷?；h(huán)烷?；⒎蓟轷；?-C1-C5-烷基氨基，例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基-N-乙基-氨基、乙?；?N-甲基-氨基、新戊?；?N-乙基-氨基；含有5-7元單環(huán)的氮，所述單環(huán)任意地帶一或二個(gè)雙鍵以及任意地帶另一個(gè)由至少2個(gè)碳原子與氮原子分隔的附加雜原子，以便形成例如1-吡咯烷基、2，5-二氫-吡咯-1-基、1-吡咯基、1-哌啶子基、1-哌嗪基-4-未取代的或4-取代的(甲基、乙基、2-羥乙基、苯甲基、二苯甲偶酰或苯基)、4-嗎啉代、4-3，5-二甲基-嗎啉代、4-硫代嗎啉代基團(tuán)；或者以通式(IVd)表示的殘基， 式中，Rg是H、C1-C3烷基或C1-C3烷酸殘基；q是0或整數(shù)1，d)以通式(IVe)表示的2-(苯氨基)-苯基 式中，取代基P1和P2表示兩個(gè)苯基各自獨(dú)立地具有用C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、氯、氟和/或三氟甲基的單取代或多取代。
4.如權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于所述Ar選自4-異丁基苯基、4-(2-甲基)烯丙基-苯基、3-苯氧基苯基、3-苯甲酰基-苯基、3-乙酰基-苯基、3-C6H5-CH(OH)-苯基、3-CH3-CH(OH)-苯基、5-C6H5-CH(OH)-噻吩基、4-噻吩基-CH(OH)-苯基、3-(吡啶-3-基)-CH(OH)-苯基、5-苯甲?；?噻吩-2-基、4-噻吩?；?苯基、3-煙?；?苯基、2-氟-4-苯基、6-米杜爾氧基(metoxy)-2-萘基、5-苯甲?；?2-乙酰氧基-苯基和5-苯甲酰基-2-羥基-苯基的單個(gè)非對(duì)映異構(gòu)(R)、(S)以及非對(duì)映異構(gòu)混合體(R，S)。
5.如權(quán)利要求1到3中任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于所述Ar為選自由異丙-1-烯-1-基、異丙基、戊-2-烯-3-基、戊-3-基、1-苯基乙烯-1-基、α-甲基苯甲基組成的組3位取代的苯基。
6.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于以通式IVc表示的Ar基團(tuán)選自4-(吡咯烷-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(吡咯烷-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(2，5-二氫-1-H-吡咯-1-基)-甲基-苯基、3-氯-4-(硫代嗎啉-4-基)苯基、3-氯-4-(哌啶-1-基)-苯基、4-(N-乙基-N-喹啉-2-基-甲基氨基)-甲基)苯基、3-氯-4-(嗎啉-4-基)-苯基。
7.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于以通式IVe表示的Ar基團(tuán)選自2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-苯基、2-(2，6-二氯-苯基-氨基)-5-氯-苯基、2-(2，6-二氯-3-甲基-苯基-氨基)-苯基、2-(3-三氟甲基-苯基-氨基)-苯基。
8.如權(quán)利要求1到7中任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R是H，X是-C1位由如上所定義的CO2R3基團(tuán)任意取代的直鏈亞烷基；-C1位由CONHR4基團(tuán)任意取代的直鏈亞烷基，其中R4是OH；-2-亞丁炔基、順-2-亞丁烯基、反-2-亞丁烯基；-3-氧雜-戊二烯亞戊基、3-硫代-戊二烯亞戊基、3-氧雜-亞己基、3-硫代-亞己基；-(CH2)m-CO-NH-(CH2)n，其中m和n各自獨(dú)立地是2到3的整數(shù)；-(CHR’)-CONH-(CH2)n，其中n是2到3的整數(shù)，R’是絕對(duì)構(gòu)型R或S中的甲基；-或者X與ω-氨基的氮原子一起形成含有脂環(huán)族環(huán)的氮，所述脂環(huán)族環(huán)選自1-甲基-哌啶-4-基或1，5-托烷-3-基。
9.如權(quán)利要求1到8中任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于NR1R2表示NH2基團(tuán)、二甲基氨基、二乙基氨基、二異丙基氨基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基或R1和R2一起形成胍、氨基胍、羥基胍、2-氨基-3，4，5，6-四氫嘧啶基、2-氨基-3，5-二氫-咪唑基的殘基。
10.如權(quán)利要求1到9中任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于所述化合物選自(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(4-二甲基氨基丁基)-丙酰胺鹽酸鹽；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(3-N-嗎啉基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(2-二甲基氨基乙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基-丙酰基]-N-(2-(4-甲基-哌嗪-1-基)乙基)丙酰胺；(R)-N-(外-8-甲基-8-氮雜-二環(huán)[3，2，1]辛-3-基)-2-(4-異丁基苯基)-丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(3-N-硫代嗎啉基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[4-(N’-甲基)哌啶基]丙酰胺鹽酸鹽；(R)，(S’)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(1-羧基-2-二甲基氨基乙基)-丙酰胺；(R)，(S’)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[(1-羧基-4-哌啶-1-基)丁基]丙酰胺；(R)，(S’)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(1-羧基-4-氨基丁基)-丙酰胺；(R)-2-(4-異丁基)苯基-N-[2-(二甲基氨基乙基)氨基羰基甲基]丙酰胺鹽酸鹽；2-(2，6-二氯苯基氨基)-苯基-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；(R)，(R’，S’)-3-[3-(α-甲基)苯甲基]苯基-N-(3-二甲基氨基丙基)-丙酰胺；(R)-2-[(3-異丙基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；(R)-2-[3-(戊-3-基)苯基]-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(3-胍基丙基)丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[(3-羥基-胍基)丙基]丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[(3-氨基-胍基)丙基]丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[3-(2-氨基-2-咪唑啉)丙基]丙酰胺；(R)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-[N-甲基-N-(2-羥乙基)氨基乙氧基]丙酰胺；(R)，(S’)-2-[(4-異丁基)苯基]-N-(1-羧基-5-氨基戊基)-丙酰胺。
11.(R)2-(4-異丁基苯基)-N-(3-二甲基氨基丙基)丙酰胺鹽酸鹽。
12.(R)2-(4-異丁基苯基)-N-3-(1-哌啶基丙基)丙酰胺鹽酸鹽。
13.如權(quán)利要求1到9中任何一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于R1和R2為氫不同的基團(tuán)。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于X是直鏈C2-C4亞烷基。
15.一種如權(quán)利要求1所述的以通式(I)表示的(R)-2-芳基丙酰胺化合物的制備方法， 式中Ar、X、R、R1和R2如權(quán)利要求1中所定義，其特征在于所述方法包括以下步驟使通式(V)表示的R-2-芳基丙酸的激活形式與以通式(VI)表示的一種胺反應(yīng)， 式中AT是激活R-2-芳基丙酸的羧基的殘基。
16.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于所述的化合物用作藥物。
17.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物用于治療銀屑病、天皰瘡、類天皰瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腸炎癥包括潰瘍性結(jié)腸炎、急性呼吸窘迫綜合征、特發(fā)性肺纖維化、囊腫纖維化、慢性阻塞性肺疾病、腎小球性腎炎。
18.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于所述的化合物用于預(yù)防和治療由局部缺血和再灌注引起的損傷。
19.如權(quán)利要求13和14所述的化合物，其特征在于所述的化合物用作多形核白細(xì)胞和單核細(xì)胞C5a誘導(dǎo)的趨化性的抑制劑以及多形核白細(xì)胞白介素8誘導(dǎo)的趨化性的抑制劑。
20.藥物組合物，其特征在于所述的藥物組合物含有如權(quán)利要求1到14中任何一項(xiàng)所述的化合物，并摻有一適當(dāng)載體。
全文摘要
本發(fā)明敘述了以通式(I)表示(R)－2－芳基丙酰胺化合物。本發(fā)明還敘述了其制備方法及其藥物制劑。本發(fā)明的2－芳基丙酰胺用于防治由于多形核白細(xì)胞(白細(xì)胞PMN)和單核細(xì)胞在發(fā)炎部位急劇募集而造成的組織損傷。具體地說，本發(fā)明涉及以通式(I)表示的2－芳基丙酸的ω－氨烷基酰胺的R對(duì)映體，其用于抑制由補(bǔ)體片段C5a以及生物活性與7－TD受體活化相關(guān)的其它趨化蛋白誘導(dǎo)的嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞趨化性。以通式(I)表示的選定化合物是嗜中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞C5a誘導(dǎo)的趨化性以及多形核白細(xì)胞IL－8誘導(dǎo)的趨化性的雙重抑制劑。本發(fā)明的化合物用于治療銀屑病、潰瘍性結(jié)腸炎、腎小球性腎炎、急性呼吸功能不全、自發(fā)性纖維化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及防治由局部缺血和再灌注引起的損傷。
文檔編號(hào)A61P9/10GK1538951SQ02805496
公開日2004年10月20日 申請(qǐng)日期2002年2月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年2月27日
發(fā)明者M·阿萊格蒂, M 阿萊格蒂, R·貝爾蒂尼, 倌, V·貝爾蒂尼, C·比薩里, 切斯塔, M·C·切斯塔, 靼驢宋靼, V·迪西奧克西奧, 逅, G·卡塞利, 嗬 , F·科洛塔, C·甘多利 申請(qǐng)人:冬姆佩股份公司