專利名稱：用于治療與gsk3有關的病癥的2－芳基氨基－嘧啶的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種游離堿或其可藥用鹽的形式的嘧啶衍生物在制備一種治療和/或預防與糖原合酶激酶-3有關的情況的藥物中的新應用。本發(fā)明還涉及一種治療和/或預防與糖原合酶激酶-3有關的情況的方法，該方法包括給包括需要進行該類治療和/或預防的包括人在內的哺乳動物使用治療有效量的所說的嘧啶衍生物。此外，本發(fā)明還涉及適用于抑制糖原合酶激酶-3的新化合物。
背景技術：
糖原合酶激酶3(GSK3)是一種由兩種異構體(α和β)所組成的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其是由不同的基因編碼的，但是在該催化范圍內具有很高的同源性。GSK3在中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)中都有很高的表達。GSK3可以使一些底物磷酸化，其中所說的底物包括τ，β-連環(huán)蛋白(catening)、糖原合酶、丙酮酸脫氫酶和延伸起始因子2b(eIF2b)。胰島素和生長因子激活了蛋白激酶B，其可以在絲氨酸的第9個殘基上將GSK3磷酸化并使其滅活。
阿耳茨海默氏病(AD)癡呆、和τ-疾病(taupathies).
AD的特征為認識的下降、膽堿能機能障礙和神經(jīng)元死亡、神經(jīng)原纖維纏結和由淀粉樣蛋白-β沉積物所組成的老年斑。搞不清楚這些情況在AD中的發(fā)生的次序，但是相信其是有關聯(lián)的。在AD腦中，糖原合酶激酶3β(GSK3β)或Tau(τ)磷酸化激酶選擇性地磷酸化與神經(jīng)原被過磷酸化的部位上與蛋白質τ有關的微管。過磷酸化的蛋白質τ對微管的親合力較低并且可以以成對的螺旋狀絲的形式積聚，其是形成AD腦中神經(jīng)原纖維纏結和神經(jīng)纖維網(wǎng)線的主要組分。這使得微管解聚，其導致了軸突的枯萎和神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良。已發(fā)現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結與諸如AD、肌萎縮性(amyotrohic)側索硬化、Gaum的帕金森神經(jīng)功能障礙性癡呆、皮層基質的變性、拳擊員癡呆和頭部損傷、Down′s綜合征、腦炎后的帕金森神經(jīng)功能障礙(postencephalaticparkinsoism)、漸進性的核麻痹和Pick′s疾病、Niemann-Pick疾病是一致的。向最初的海馬培養(yǎng)物中加入淀粉樣蛋白-β通過誘發(fā)GSK3β的活性而導致了τ的過磷酸化和成對螺旋狀的絲狀狀態(tài)，然后產生了軸突轉運的中斷和神經(jīng)元死亡(Imahori和Uchida.，J.Biochem121179-188，1997)。GSK3β優(yōu)先地標記神經(jīng)原纖維纏結并且已經(jīng)表現(xiàn)出在AD腦中神經(jīng)元纏結前具有活性。AD患者腦組織中GSK3蛋白的水平也增加了50％。此外，GSK3β可以使糖酵解途徑中的一種關鍵酶——丙酮酸脫氫酶磷酸化，并且可以防止丙酮酸酯轉化成乙酰輔酶-A(Hoshi等人，PNAS 932719-2723，1996)。乙酰輔酶-A對于一種具有認知功能的神經(jīng)遞質——乙酰膽堿的合成而言很關鍵。因此，GSK3β的抑制可能在疾病進行以及與阿耳茨海默氏病和其它上述疾病有關的認知缺陷中具有有益作用。
慢性和急性神經(jīng)變性疾病.
已經(jīng)表明生長因子間介的PI3K/Akt途徑的活化在神經(jīng)元存活中起著重要的作用。這種途徑的活化導致了GSK3β的抑制。最近的研究(Bhat等人，PNAS 9711074-11079，2000)表明在神經(jīng)變性的細胞和動物模型如大腦局部缺血或生長因子缺乏后GSK3β活性增加。例如，在易發(fā)生細胞凋亡的神經(jīng)元中活性部位的磷酸化作用增加，其中所說的細胞凋亡是一種一般認為會發(fā)生于慢性和急性變性疾病如阿耳茨海默氏病、帕金森疾病、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏疾病和HIV癡呆、局部缺血性中風和頭部損傷中的一種細胞死亡的類型。鋰在以可導致GSK3β的抑制作用的劑量下在抑制細胞和腦中的細胞凋亡中具有神經(jīng)保護作用。因此，GSK3β抑制劑可用于削弱神經(jīng)變性疾病的過程。雙陽性精神障礙(BD)BD的特征為間歇性燥狂和間歇性抑郁。在其情緒穩(wěn)定作用的基礎上，鋰已經(jīng)被用來治療BD。鋰的缺點是治療窗窄和劑量過高時會導致鋰中毒的危險。最近發(fā)現(xiàn)的在治療濃度下鋰可以抑制GSK3增加了這種酶是鋰在腦中作用的關鍵靶目標的可能性(Stambolic等人，Curr.Biol.61664-1668，1996；Klein和Melton；PNAS 938455-8459，1996)。因此，GSK3β的抑制作用可能與BD治療以及對患有情感疾病的AD患者進行的治療具有治療相關性。
精神分裂癥在許多細胞過程的信號傳導層疊中，特別是在神經(jīng)發(fā)育期間都涉及GSK3。Kozlovsky等人(Am J Psychiatry 2000年5月；157(5)831-3)發(fā)現(xiàn)神經(jīng)分裂患者體內的GSK3β水平比對照個體低41％。這項研究表明精神分裂癥涉及神經(jīng)發(fā)育病變并且反常的GSK3調控在精神分裂癥中有一定的作用。此外，已經(jīng)報道了在表現(xiàn)出精神分裂癥的患者中β-連環(huán)蛋白的水平下降(Cotter等人，Neuroreport91379-1383，1998)。
糖尿病胰島素通過脫磷酸作用刺激了骨骼肌中的糖原合成，從而激活了糖原合酶。在休眠的情況下，GSK3通過脫磷酸作用使糖原合酶磷酸化并滅活。II型糖尿病患者肌肉中GSK3也是過量表達的(Nikoulina等人糖尿病2000Feb；49(2)263-71)。GSK3的抑制可增加糖原合酶的活性，從而可以通過將葡萄糖轉化成糖原而降低葡萄糖的水平。因此，GSK3的抑制與I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病可能具有一定的治療相關性。
脫發(fā)GSK3可使β-連環(huán)蛋白磷酸化并降解。β-連環(huán)蛋白是角質(keratonin)合成途徑中的效應物。β-連環(huán)蛋白的穩(wěn)定化會增加頭發(fā)發(fā)育。小鼠表達的一種由GSK3磷酸化部位的突變而穩(wěn)定化了的β-連環(huán)蛋白經(jīng)歷了一種類似于頭發(fā)重新形成的過程(Gat等人，Cell 1998 Nov25；95(5)605-14))。新的小囊形成了皮脂腺和真皮乳頭，其一般僅在胚胎發(fā)生時形成。因此，GSK3的抑制可以治療脫發(fā)。
口服避孕藥Vijajaraghavan等人(Biol Reprod 2000 Jun；62(6)1647-54)報道游動精子中的GSK3高于不游動的精子中的GSK3。免疫細胞化學顯示GSK3存在于精子頭的鞭毛和前部。這些數(shù)據(jù)表明GSK3可能是支承在附睪中引發(fā)運動性并調控成熟精子功能的關鍵要素。GSK3的抑制劑可用作男性避孕藥。
本發(fā)明的概述本發(fā)明一方面提供了游離堿或其可藥用鹽形式的式(I)的化合物在制備治療和/或預防與GSK3有關疾病的藥物中的應用。
本發(fā)明另一方面提供了一種治療和/或預防與GSK3有關疾病的方法，該方法包括給需要進行該類治療和/或預防的包括人在內的哺乳動物使用治療有效量的游離堿或其可藥用鹽形式的式(I)的化合物。
本發(fā)明另一方面還提供了一種用來治療和/預防與GSK3有關疾病的藥物制劑，其包治療有效量的游離堿或其可藥用鹽形式的式(I)的化合物和常用的賦形劑。
此外，本發(fā)明還涉及適用于抑制糖原合酶激酶-3的新化合物。

發(fā)明內容
現(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)如下所述的一些嘧啶衍生物十分適用于抑制糖原合酶激酶-3。所述糖原合酶激酶-3抑制劑的應用適合于治療和/或預防尤其是與癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型額顳性癡呆、Guam的帕金森性癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結性病變有關的疾病、肌萎縮性側索硬化、皮層基質的變性、拳擊員癡呆、Down′s綜合征、亨廷頓氏疾病、腦炎后的(postencephelatic)帕金森神經(jīng)功能障礙、漸進性的核麻痹、Pick氏疾病、Niemann-Pick氏疾病、中風、頭部損傷和其它慢性神經(jīng)變性疾病、雙陽性精神障礙、情感病癥、抑郁、精神分裂癥、感知性病癥、I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病、脫發(fā)和避孕藥物有關的情況。
在本發(fā)明的一個方面，是游離堿或其可藥用鹽形式的通式(I)的GSK3抑制劑在制造治療和/或預防與糖原合酶激酶-3有關疾病的藥物中的應用，
其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R2被連接到一個環(huán)碳上并選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0、1或2的C1-6烷基S(O)a；C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?、苯基、雜環(huán)基、苯硫基或(雜環(huán)基)硫基；其中任何C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基或雜環(huán)基可以不被取代或在碳上被一個或多個G所取代；并且其中如果所說的雜環(huán)基包含一個-NH-部分時，氮可不被取代或被選自Q的基團所取代；m是0、1、2、3、4或5；其中R2的值可以是相同或不同的；R1是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷酰基、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3烷?；被-(C1-3烷基)氨基甲?；，N-(C1-2烷基)2氨基甲?；?、其中a是0、1或2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-3烷基)2氨磺?；黄渲腥魏蜟1-2烷基、C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基可以是未被取代的或在碳上可以被一個或多個J所取代；n是0、1或2，其中R1的值可以是相同或不同的；環(huán)B是苯基或與一個C5-7環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基；R3是鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；1-6烷基、C2-6鏈烯基或C2-6炔基、C1-6烷氧基；p是0、1、2、3或4；其中R3的值可以相同或不同；R4是A-E-基；其中A選自氫、C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基；所說的C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基可以不被取代或可以在碳上被一個或多個D所取代；并且其中如果所說的雜環(huán)基包含一個-NH-部分，則氮可以未被取代或被一個選自R的基團所取代；E是一個直接鍵或-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-，-N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或未被取代或被一個或多個D所取代的C1-6烷基并且r是0、1或2；D獨立地選自氧代、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0、1或2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中任何C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或苯基可以未被取代或在碳上被一個或多個K所取代；q是0、1或2；其中R4的值可以相同或不同；并且其中p+q≤5；G、J和K獨立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基，三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙?；被-甲基氨基甲?；?、N-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲?；-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺酰基、乙基磺酰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺酰基、N，N-二甲基氨磺?；，N-二乙基氨磺酰基或N-甲基-N-乙基氨磺?；缓蚎和R獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?。
下面所列的是本說明書和權利要求中用來對本發(fā)明進行描述的各種術語的定義。
為了避免疑惑，應當明白在本說明書中的基團是由‘上文中定義’所限定的基團，所說的基團包含第一次出現(xiàn)和最寬的定義以及該基團優(yōu)選定義中的各基團和所有基團。
為了避免疑惑，“其中任何C1-6烷基是未被取代或被取代的”這一短語和其它該類短語也包括在包含C1-6烷基的其它基團上可被取代或不被取代的可能性，所說的包含C1-6烷基的其它基團例如C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0、1或2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺酰基或N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；?。
為了避免疑惑，應當明白的是在本說明書中，‘C1-6’指的是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的碳基團。
在本說明書中，除非另外說明，術語“烷基”包括直鏈和支鏈的烷基。C1-6烷基可以是甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異-戊基、叔-戊基、新-戊基、正-己基或異-己基。
在本說明書中，除非另外說明，術語“C3-6環(huán)烷基”包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。類似的約定也適用于其它基團，例如“苯基C1-6烷基”，包括苯基C1-4烷基、芐基、1-苯基乙基和2-苯基乙基。
術語“鹵素”指的是氟、氯、溴和碘。
在任選的取代基選自“一個或多個”基團的情況中，應當明白在本說明書中包括所有取代基，其可選自所指定基團中的一種或該取代基可選自所指定基團中的兩種或多種。
“雜環(huán)基”是包含4至12個原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙環(huán)，其中至少一個雜原子選自氮、硫或氧，除非另外說明，其可以是碳或氮連接，其中-CH2-可未被取代或被-C(O)-所取代，環(huán)氮原子可不帶有或帶有一個C1-6烷基并可以形成一種四元化合物或環(huán)氮和/或硫原子可以未被氧化或被氧化形成N-氧化物和/或S-亞砜或脫硫物(desulfione)。“雜環(huán)基”的適宜實例有嗎啉代、哌啶基、吡啶基、吡喃基、吡咯基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、噻吩基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、噻二唑基、哌嗪基、噻唑烷基、吡咯烷基、硫代嗎啉代、吡咯啉基、高哌嗪基(homopiperazinyl)、3，5-二噁哌啶基、四氫吡喃基、咪唑基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、N-甲基吡咯基、4-吡啶酮、1-異喹啉酮、2-吡咯烷酮、4-噻唑烷酮、吡啶-N-氧化物和喹啉-N-氧化物。優(yōu)選“雜環(huán)基”是包含5或6個碳原子的飽和、部分飽和或不飽和的單或雙環(huán)，其中至少一個雜原子選自氮、硫或氧，除非另外說明，其是碳或氮連接，其中的-CH2-可以未被取代或被-C(O)-所取代，環(huán)氮原子可以不帶有或帶有一個C1-6烷基并可以形成一種四元化合物或環(huán)氮和/或硫原子未被氧化或被氧化形成N-氧化物和/或S-亞砜或脫硫物。
與C5-7環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基的適宜值為2，3-二氫化茚基或1，2，3，4-四氫化茚基。
“C1-6烷酰氧基”的一個實例是乙酰氧基?！癈1-6烷氧基羰基”的實例包括C1-4烷氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正-和叔-丁氧基羰基?！癈1-6烷氧基”的實例包括C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基和丙氧基?！癈1-6烷酰基氨基”的實例包括C1-3烷?；被?、甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。“其中a是0、1和2的C1-6烷基S(O)a”的實例包括C1-4烷基磺酰基、C1-3烷基S(O)a、甲硫基、乙硫基、甲基亞磺?；?、乙基亞磺?；?、甲磺?；鸵一酋；！癈1-6烷酰基”的實例包括C1-4烷?；?、C1-3烷?；?、丙酰基和乙?；！癗-C1-6烷基氨基”的實例包括N-(C1-3烷基)氨基、甲基氨基和乙基氨基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基”的實例包括N，N-(C1-2烷基)2氨基、二-N-甲基氨基、二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基?！癈2-6鏈烯基”的實例有C2-3鏈烯基、乙烯基、烯丙基和1-丙烯基?！癈2-6炔基”的實例有C2-3炔基、乙炔基、1-丙炔基和2-丙炔基。“N-(C1-6烷基)氨磺?；钡膶嵗蠳-(C1-3烷基)氨磺?；?、N-(甲基)氨磺?；蚇-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的實例有N，N-(C1-3烷基)2氨磺?；?、N，N-(二甲基)氨磺?；蚇-(甲基)-N-(乙基)氨磺?；??！癗-(C1-6烷基)氨基甲?；钡膶嵗蠳-(C1-4烷基)氨基甲?；-(C1-3烷基)氨基甲?；?、甲基氨基羰基和乙基氨基羰基?！癗，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；钡膶嵗蠳，N-(C1-4烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲酰基、二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基?！癈5-7環(huán)烷基環(huán)”的實例有環(huán)丙基和環(huán)己基?！?雜環(huán)基)C1-6烷基”的實例包括吡啶基甲基、3-嗎啉代丙基和2-嘧啶-2-基乙基。“(雜環(huán)基)硫基”的實例包括噻吩基硫代和吡啶基硫代。“C3-8環(huán)烷基”的實例包括環(huán)丙基和環(huán)己基?！癈3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基”的實例包括環(huán)丙基甲基和2-環(huán)己基丙基?！癈1-6烷氧基羰基氨基”的實例包括甲氧基羰基氨基和叔-丁氧基羰基氨基。
本發(fā)明化合物適宜的可藥用鹽有例如與無機酸或有機酸形成的鹽，例如與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟醋酸、酒石酸或馬來酸形成的鹽。此外，本發(fā)明化合物適宜的可藥用鹽有例如可提供生理上可接受的陽離子的堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽或與有機堿形成的鹽。
式(I)的化合物可以以前體藥物的形式來進行給藥，該前體藥物在體內可以被代謝給而出式(I)的化合物。前體藥物的實例包括在體內可水解的具有羧基或羥基的式(I)的化合物的酯。
式(I)的某些化合物可以具有手性中心和/或幾何異構中心(E-和Z-異構體)，并且應當清楚的是本發(fā)明包含具有GSK3抑制活性的所有該類旋光異構體、非對映異構體和幾何異構體。
本發(fā)明還涉及具有GSK3抑制活性的任何一種和所有的式(I)化合物的互變異構形式。
本發(fā)明另一方面涉及一些游離堿或其可藥用鹽形式的新型化合物，它們是2-(4-氟-3-甲基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氯苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-苯胺基-4-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(嘧啶-2-基氨基磺?；?苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氨基甲?；桨坊?-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3，5-二氟苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-氯苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(N，N-二甲基-氨基甲?；?苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-甲磺?；桨坊?-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶和2-(3-氨磺?；桨坊?-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶。
本發(fā)明還涉及上面所列的化合物在制備治療和/或預防與糖原合酶激酶-3抑制有關疾病的藥物中的應用。
制備方法本發(fā)明的另一方面提供了一種制備游離堿或其可藥用鹽形式的式I化合物的方法。該方法，(除非另有說明，其中R1、R2、R3、R4、X、環(huán)A、環(huán)C、環(huán)D、m、p、q和n如式I中所定義并且環(huán)B被是其中P是N或CR′的嘧啶或吡啶)，包含a)將其中L是胺或一個離去基團的式II的嘧啶或吡啶與其中L是胺或一個離去基團的式III的化合物進行反應 b)將式IV的嘧啶或吡啶與式V的化合物進行反應
其中M和Q1中的一個是一個離去基團E并且另一個是金屬基Y；或c)當P是N時，將式VI的化合物與式VII的化合物進行反應
其中R5是C1-6烷基并且R1的定義如上；和其后，如果需要i)將式I的化合物轉化成另一種式I的化合物，例如當X是CO時將X還原成其中R5＝R6＝氫的C(OR5)R6。
ii)除去任何保護基；和iii)形成一種游離堿或其可藥用的鹽或在體內可水解的酯。
L被定義為氨基或離去基團。適宜的離去基團有例如鹵素、磺酰氧基或硫醚，例如氯、溴、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基或硫代甲基醚。L的一個是氨基并且另一個是一個離去基團。
適宜的離去基團E是例如鹵素或磺酰氧基，例如溴、碘或三氟甲基磺酰氧基。
適宜的金屬基Y是例如銅、鋰、有機硼試劑如B(OH)2、B(OPri)2或B(Et)2、或有機錫化合物如SnBu3、有機硅化合物如Si(Me)F2、有機鋯化合物如zrCl3、有機鋁化合物如AlEt2、有機鎂化合物如MgBr、有機鋅化合物如ZnCl或有機汞化合物如HgBr。
用于上述反應的適宜反應條件如下a)式II的化合物和式III的化合物可以一起在如下的條件下反應i)在存在適宜的溶劑例如酮如丙酮或醇如乙醇或丁醇或芳香烴如甲苯或N-甲基吡咯烷的條件下，可任選地存在適宜的堿例如無機堿如碳酸鉀或有機堿如三乙胺或二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉，或可任選地存在適宜的酸例如無機酸如鹽酸或硫酸、或有機酸如醋酸或甲酸或適宜的路易斯酸的存在下并且是在0℃至回流溫度的溫度范圍內，優(yōu)選在回流下；或ii)在存在適宜的鈀催化劑如PdX2、La2Pd(O)或La2PdX2，其中X代表鹵素如氯或溴并且La代表適宜的配體如三苯基膦、三-鄰-甲苯基膦、三呋喃基膦、三苯基胂或二亞芐基丙酮并且加入或不加入配體Lb如三苯基膦、三-鄰-甲苯基膦、三呋喃基膦、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(外消旋體或對映異構體)或三苯基胂的條件下，在適宜的溶劑如二噁烷、四氫呋喃、甲苯、苯、N，N-二甲基甲酰胺或二甲苯中在存在適宜的堿如碳酸銫、叔-丁氧化鈉或二(三甲基甲硅烷基)酰胺鋰的條件下進行反應，并且該反應可以在+20℃和+150℃的溫度下進行。
式II的化合物可以根據(jù)如下的流程圖I來進行制備 流程圖I其中M和Q2中的一個是如上所定義的離去基團E，另一個是如上所定義的金屬基Y，并且L具有如上所述的定義。交叉偶聯(lián)條件是現(xiàn)有技術中是眾所周知的。例如，適宜的條件包括這些在下面的b)中所描述的條件。
其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基并且P是N的式II的化合物也可以根據(jù)如下的流程圖II來制備。
流程圖IIK是一個適宜的離去基團(例如C1-6烷酰氧基)，R1和R2的定義如上所述，m是0、1、2、3或4；Q1是一個適宜的離去基團(例如C1-6烷氧基)并且R5的定義如上。
其中環(huán)A是吡唑并[2，3a]吡啶-3-基的式II的化合物并且當P是N時也可以根據(jù)流程圖III來制備。
流程圖III其中Q1、R1、R2和R5的定義如上。
式IIf或IIk的化合物可以進一步修飾以制備式IIn的化合物 流程圖IV
現(xiàn)有技術中的技術人員應當意識到式IIn的化合物可以用現(xiàn)有技術中公知的標準官能團修飾反應另外進行修飾以制備其中L如上定義的式II的化合物。
其中X是-CO-的式III的化合物可以根據(jù)流程圖V， 流程圖V在適宜的無水溶劑如四氫呋喃或乙醚中用適宜的烷基-鋰或金屬例如丁基鋰、鋰或鎂切屑將其中Hal是Cl、Br或I的式IIIa的化合物與其中L的定義如上的式IIIb的化合物通過金屬-鹵素交換反應來制備。該反應可以在-78℃至室溫的反應溫度下來進行。
式IIa、IIb、IIc、IId、IIh、IIi、IIIa和IIIb的化合物是可以商購的化合物、或者它們在文獻中是已知的，或者它們可以用現(xiàn)有技術中公知的標準方法來制備。
b)式IV的化合物和式V的化合物可以一起在標準交叉偶聯(lián)條件下進行反應。這些反應的實例有在存在催化劑例如金屬催化劑如四(三苯基膦)鈀(0)、氯化鈀(II)、溴化鈀(II)、氯化鎳(II)、溴化鎳(II)或二(三苯基膦)氯化鎳(II)的存在下，在存在適宜的惰性溶劑或稀釋劑例如四氫呋喃、1，4-二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇或乙醇的條件下來進行。該反應優(yōu)選是在存在適宜的堿如，例如碳酸鈉或碳酸鉀、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺或嗎啉的條件下進行，并且一般是在例如10至250℃的溫度范圍內進行，優(yōu)選在60至120℃的溫度范圍內進行。
式IV的化合物可以根據(jù)流程圖VI來制備。
一個L是氨基，另一個L是一種離去基團。
流程圖VI式V的化合物是可以商購的化合物、或者它們在文獻中是已知的，或者它們可以用現(xiàn)有技術中公知的標準方法來制備。
c)式VI的化合物和式VII的化合物可以一起在適宜的溶劑如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中在100至200℃的溫度范圍內，優(yōu)選150至170℃的溫度范圍內進行反應。該反應優(yōu)選在存在適宜堿如，例如甲醇鈉或碳酸鉀的情況下進行。
式VI和VII的化合物是可以商購的化合物、或者它們在文獻中是已知的，或者它們可以用現(xiàn)有技術中公知的標準方法來制備、或者式VII的化合物可以用與上文所描述的制備IIf和IIk的方法相類似的方法來制備。
應當意識到在本發(fā)明化合物中的各種環(huán)取代基中的某些取代基可以在上述方法之前或之后立即通過標準的芳香取代反應來引入或者可以通過一般的官能團修飾來產生并且同樣被包括在本發(fā)明的方法方面。該類反應和修飾包括，例如通過芳香取代反應、取代基的還原、取代基的烷基化和取代基的氧化來引入取代基。用于該類方法的試劑和反應條件在化學現(xiàn)有技術中是眾所周知的。芳香取代反應的具體實例包括用濃硝酸引入硝基、用例如酰基鹵和路易斯酸(如三氯化鋁)在弗瑞德·克來福特條件下引入?；挥猛榛u和路易斯酸(如三氯化鋁)在弗瑞德·克來福特條件下引入烷基；以及引入鹵代基團。修飾的具體實例包括例如通過使用鎳催化劑的催化氫化來將硝基還原成氨基或在存在鹽酸的條件下在加熱的情況下用鐵處理來使硝基還原成氨基；將烷基硫氧化成烷基亞磺?；蛲榛酋；?。還應當意識到在這里的指出的某些反應中，其可能必須/需要對化合物中的任何敏感基團進行保護。在其中必須或需要保護的情況中，用于保護的適宜方法對于現(xiàn)有技術中這些技術人員而言是公知的?？梢愿鶕?jù)標準慣例來使用常規(guī)的保護基(例如可以參見T.W.Green，P.G.M.Wutz，有機合成中的保護基，Wiley Interscience，1999)。在合成中任何方便的階段都可以用化學現(xiàn)有技術中眾所周知的常規(guī)技術來除去這些保護基。
實施例現(xiàn)將用下面非限制性的實施例來說明本發(fā)明進行，在這些實施例中除非另外說明(i)給出的溫度是攝氏度(℃)；如果沒有另外說明，則操作是在18-25℃溫度下進行的，即在室溫或環(huán)境溫度下進行的；(ii)有機溶液是在無水硫酸鎂上干燥的；溶劑的蒸發(fā)是用旋轉蒸發(fā)器在減壓下(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)用高至60℃的浴溫來完成的；(iii)色譜法指的是使用硅膠的閃蒸色譜法；薄層色譜(TLC)法是用在膠板上進行的；其中涉及一種硅石Bond Elut柱，其指的是一種包含10g或20g粒度為40微米的硅石的柱，該硅石可以被包含在一種60ml的一次性注射器中并且被多孔的圓盤所支撐，其得自Varian，Harbor City，加利福尼亞，USA，名稱為“Mega Bond Elut SI”，商標為“Mega Bond Elut”；(iv)一般而言，反應過程后是TLC，給出的反應時間僅僅是用作例證；(v)終產品具有令人滿意的質子核磁共振(NMR)譜和/或質譜數(shù)據(jù)；(vi)給出的收率僅用來舉例說明，并不必一定是這些通過認真的方法開發(fā)可以獲得的結果；如果需要另外的材料，則重復制備(vii)當給出時，NMR數(shù)據(jù)是相對于作為內標的四甲基硅烷(TMS)的以每百萬(ppm)的份數(shù)給出的δ值的形式，除非另有說明，其是在300MHz或400MHz儀器下用全氘代二甲基亞砜(DMSO-d6)或氘代氯仿(CDCl3)作為溶劑來進行測定的；(viii)化學符號具有其通常的含義；使用SI單位和符號；
(ix)溶劑比例是以體積體積(v/v)的關系給出的；和(x)質譜是用70電子伏特以化學電離(CI)方式用LC-MS或直接暴露的探針來運行的；如果沒有另外說明，則其中所說的離子化是用電子碰撞(EI)、快原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)來完成的；給出了m/z值；一般而言，僅對表示母體質量的離子進行報告；(xi)除非另有說明，包含不對稱的被取代的碳和/或硫原子的化合物另有未被拆解；(xii)如果沒有任何其它說明，則在將合成描述為與前面實例所描述的合成相類似的情況中，所用的數(shù)量為等于前面實例中所用毫摩爾比例的數(shù)量；(xiii)使用如下的縮寫NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮；DMF N，N-二甲基甲酰胺；DMFDMAN，N-二甲基甲酰胺二甲基乙?；籇MSO 二甲基亞砜；THF 四氫呋喃；和EA元素分析。
實施例12-(3-氯苯胺基)-4-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮氣下，將氫化鈉(236mg 60％在礦物油中的懸浮液，5.9mmol)加入到3-氯苯胺(496ml，4.7mmol)在NMP(10ml)中的溶液中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，向其中加入4-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶(方法1)(600mg，2.3mmol)在NMP(2ml)中的溶液。將該混合物在150℃下加熱3小時。將該反應混合物進行冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將合并的萃取液進行干燥，然后通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質。將殘余物用使用乙酸乙酯/己烷(1∶1)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(97∶3)進行洗脫的色譜法純化。將純化的產物用二亞乙基醚和己烷研制，通過過濾進行收集，然后干燥，得到標題化合物(159mg，收率21％)。
NMR2.62(s，3H)，6.98-7.04(m，2H)，7.12(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.59-7.64(m，2H)，8.02(s，1H)，8.55(d，1H)，9.72(d，1H)，9.84(s，1H).
實施例2-12根據(jù)實施例1的操作并使用適宜的原材料來制備如下的化合物，


1用二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(1M在THF中的溶液)替代氫化鈉。
2將該產品用色譜法進行純化，用二氯甲烷/甲醇(100∶0增至80∶20)進行洗脫，用二亞乙基醚和己烷研制，然后通過過濾收集。
實施例132-[4-(3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基)苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將4-(3-二甲基氨基-2-羥基丙氧基)苯胺(497mg，1.76mmol)(方法11)和氨腈(185mg，4.4mmol)在NMP(1ml)中的混合物在160℃下加熱30分鐘。然后向其中加入3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶(方法5)(400mg，1.76mmol)和甲醇鈉(183mg，3.5mmol)在1-丁醇(10ml)中的混合物，然后將該混合物加熱回流3小時。使該混合物冷卻，然后將殘余物用使用乙酸乙酯/甲醇(97∶3增至極性為90∶10)洗脫的色譜法進行純化，得到標題化合物(30mg，收率4％)。
NMR2.35(s，6H)，2.40-2.63(m，2H)，3.82-4.02(m，3H)，6.90(d，2H)，7.06(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.50(dd，1H)，7.59(s，2H)，7.74(d，1H)，8.38(d，1H)，8.58(s，1H)，9.42(s，1H)；m/z405[MH]+.
實施例14-15按照實施例13的操作并使用適宜的原材料來制備如下的化合物，

1用使用二氯甲烷/己烷(1∶1)增至極性為二氯甲烷/甲醇/三乙胺(96∶4∶0.5)洗脫的色譜法來對產品進行純化。
2用使用二氯甲烷/甲醇/三乙胺(96∶4∶0.5)洗脫的色譜法純化產品并自乙腈/甲醇中重結晶。
實施例16-36對如下的實施例進行制備和純化并用如下的通用方法來對其特性進行描述在氮氣下，將二(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(2.05m1 1M在THF中的溶液，2.05mmol)加入到苯胺(1.65mmol)在NMP(1.5ml)的溶液中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，向其中加入4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶(方法4)(200mg，0.83mmol)在NMP(1ml)中的溶液。將該反應混合物在150℃下加熱2.5小時。通過蒸發(fā)除去溶劑和揮發(fā)性物質，然后將殘余物用色譜法進行純化，用乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯/甲醇(97∶3)并且最后用乙酸乙酯/甲醇(97∶3)來進行洗脫。在4.6mm×10cm Hichrom RPB 100A柱上用水/乙腈/甲酸(95∶5∶1，1.5分鐘，然后在10分鐘梯度至5∶95∶0.1)洗脫的HPLC來進行表征，洗脫劑的流速為1.0ml/分鐘，在254nm(帶寬10nm)下進行檢測。



實施例372-(3-氯苯胺基)-4-(2，5-二甲基咪唑并[1，2a1吡啶-3-基)嘧啶在氮氣下，將2-甲硫基-4-(2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法14)(200mg，0.74mmol)加入到3-氯苯胺(0.16ml，1.48mmol)和氫化鈉(60mg，1.48mmol)在NMP(1ml)的溶液中。將該混合物在150℃下加熱4小時，然后將其進行冷卻。將該粗反應混合物加載到Bond Elut柱上并用二氯甲烷洗脫以除去NMP，然后用二氯甲烷/甲醇/甲胺(75∶20∶5)對產品進行洗脫。將該產品進一步用使用乙酸乙酯/己烷(8∶2)并然后用乙酸乙酯進行洗脫的色譜法進行純化，得到標題化合物(22mg，收率9％)。
NMR2.27(s，3H)，2.61(s，3H)，7.01(d，1H)，7.12(d，1H)，7.30(m，2H)，7.56(d，1H)，7.62(d，1H)，8.57(d，1H)，9.41(s 1H)，9.83(s，1H)；m/z350[MH]+.
實施例38按照實施例37的操作并使用適宜的原材料來制備如下的化合物，

實施例392-[4-(N-甲基氨磺?；?苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮氣下，將甲苯(4ml)加入到三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(24mg，0.026mmol)、2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(21mg，0.034mmol)、2-氯-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法20；150mg，0.652mmol)和4-(N-甲基氨磺酰基)苯胺(方法23；135mg，0.725mmol)的混合物中。將該燒瓶抽空并用氮氣重新填充，然后向其中加入叔-丁醇鈉(140mg，1.46mmol)，重新將燒瓶抽空并重新用氮氣填充。將該混合物在100℃下加熱3小時，然后使其進行冷卻。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌。分離出有機相，干燥并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質。將殘余物用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至極性為97∶3)洗脫的色譜法進行純化，得到標題化合物(15mg，收率60％)。
NMR2.42(d，3H)，7.25-7.10(m，2H)，7.52-7.45(m，2H)，7.79-7.70(m，3H)，7.98(d，2H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z381[MH]+.
實施例40-44按照實施例39的操作并使用適宜的原材料制備如下的化合物，


1用使用己烷/乙酸乙酯(70∶30)增至極性為(0∶100)洗脫的色譜法對產品進行純化。
2用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫的的色譜法對產品進行純化。
3用使用己烷/乙酸乙酯(80∶20)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(90∶10)洗脫的色譜法對產品進行純化。
實施例452-{4-[N-(3-羥丙基)氨磺?；鵠苯胺基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將2-苯胺基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例16；100mg，0.347mmol)溶解于亞硫酰氯(4ml)中并將該混合物冷卻至5℃。向其中加入氯磺酸(0.06ml，0.90mmol)，將該混合物在5℃下攪拌30分鐘，然后使之溫熱至室溫并將其攪拌60分鐘。然后將該混合物在回流下加熱90分鐘。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質并將殘余物與甲苯進行共沸。向該殘余物中加入3-氨基丙醇(3ml)，然后將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(85∶15)洗脫的色譜法對該混合物進行純化(60mg，收率41％)。
NMR1.45-1.56(m，2H)，2.79(q，2H)，3.35(q，2H)，4.39(t，1H)，7.15(dd，1H)，7.31(t，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.70-7.79(m，3H)，7.95(d，2H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z423[M-H]-.
實施例46-50按照實施例45的操作并使用適宜的原材料制備如下的化合物，

1用使用己烷/乙酸乙酯(70∶30)增至極性為(0∶100)洗脫的色譜法對產品進行純化。
2用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫的色譜法對產品進行純化。
3用使用己烷/乙酸乙酯(80∶20)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(90∶10)洗脫的色譜法對產品進行純化。
實施例512-(4-{N-[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙基]氨磺酰基}苯胺基)-4-(咪唑并f1，2a1吡啶-3-基)嘧啶將2-苯胺基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例16；100mg，0.347mmol)溶解于亞硫酰氯(3ml)中并將該混合物冷卻至5℃。向其中加入氯磺酸(0.06ml，0.90mmol)并將該混合物在5℃下攪拌30分鐘，使其溫熱至環(huán)境溫度，然后將其攪拌60分鐘。然后將該混合物在回流下加熱90分鐘，通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并將殘余物與甲苯共沸。向該殘余物中加入吡啶(3ml)和3-(2-氧代吡咯烷-1-基)丙胺(3ml)并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(80∶20)洗脫的色譜法對該混合物進行純化(60mg，收率36％)。
NMR1.51-1.60(m，2H)，1.80-1.90(m，2H)，2.13(t，2H)，2.70(t，2H)，3.10(t，2H)，3.20(t，2H)，7.16(dd，1H)，7.48-7.55(m，2H)，7.70-7.80(m，3H)，7.95(d，2H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z492[MH]+.
實施例52-70按照實施例45的操作并使用適宜的原材料制備如下的化合物，




1用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0)增至極性為(70∶30)洗脫的色譜法對產品進行純化。
2不使用色譜法而是通過與二氯甲烷和甲醇進行研制而將產品從該反應混合物中分離出來。
實施例712-{4-[N-(3-咪唑-1-基丙基)氨基甲酰基]苯胺基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮氣下將甲苯(10ml)加入到2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法22；200mg，0.95mmol)、1-[3-(4-溴苯甲酰基氨基)丙基]咪唑(方法27；350mg，1.14mmol)、三(亞芐基丙酮)二鈀(0)(43mg，0.047mmol)和2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(28mg，0.046mmol)中。向其中加入叔-丁醇鈉(218mg，0.0023mmol)，充分地用氮氣對該反應混合物進行沖洗，然后將其在100℃下加熱24小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質，然后將殘余物用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫的色譜法進行純化，得到標題化合物(99mg，收率24％)。
NMR1.90-2.00(m，2H)，3.22(q，2H)，4.02(t，2H)，6.86(s，1H)，7.16(dd，1H)，7.21(s，1H)，7.42-7.55(m，2H)，6.80(s，3H)，7.78(d，1H)，7.83(s，4.H)，8.38(t，1H)，8.48(d，1H)，8.62(s，1H)，9.92(s，1H)；m/z439[MH]+.
實施例72-74按照實施例71的操作并使用適宜的原材料制備如下的化合物，


1將反應在100℃下加熱48小時并用使用二氯甲烷/甲醇(90∶10)洗脫的色譜法進行純化。
2從2，4-二氯-1-(2-甲氧基乙基氨磺?；?苯開始(方法29)。
3從2，4-二氯-1-(1-丙基氨磺?；?苯開始(方法30)。
實施例752-(3-甲基-4-氨磺?；桨坊?-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶如實施例45所述對2-(3-甲基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例35；80mg，0.266mmol)進行處理，但是是用2M乙醇氨處理的，得到標題化合物(6mg，收率17％)。
NMR2.60(s，3H)，6.95-7.20(m，4H)，7.46-7.50(m，2H)，7.70-7.80(m，4H)，8.50(d，1H)，8.62(s，1H)，9.87(s，1H)；m/z381[MH]+.
實施例76-78按照實施例75的操作并使用適宜的原材料制備如下的化合物，


實施例795-溴-2-(4-氨磺酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶如實施例45所述對2-苯胺基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例97；73mg，0.2mmol)進行處理，但是是用2M乙醇氨處理的，得到標題化合物(18mg，收率21％)。
NMR7.12(dd，1H)，7.19(s，2H)，7.53(dd，2H)，7.72(d，2H)，7.79(d，1H)，7.84(d，2H)，8.76(s，1H)，8.78(s，1H)，9.62(s，1H)；m/z445[MH]+.
實施例80-81按照實施例79的操作并使用適宜的原材料制備如下的化合物，


1用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(70∶30)洗脫的色譜法對產品進行純化。
實施例832-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在如實施例51所述的條件下用2-甲氧基乙胺對2-苯胺基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例98；70mg，0.2mmol)進行處理，得到標題化合物(23mg，收率25％)。
NMR2.90(q，2H)，3.18(s，3H)，3.26-3.29(m，2H)，7.49-7.54(m，2H)，7.60(dd，1H)，7.74-7.78(m，3H)，7.90(d，1H)，8.54(d，1H)，8.62(s，1H)；m/z503[MH]+.
實施例842-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯胺基}-4-(5-苯基硫代咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將氫化鈉(80mg 60％在礦物油中的懸浮液，2.0mmol)加入到在NMP(4ml)中的苯硫酚(0.102ml，1.0mmol)，然后將該混合物攪拌30分鐘。
向其中加入在NMP(1ml)中的2-[4-(N(2-甲氧基乙基)氨磺?；?苯胺基]-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例83；100mg，0.19mmol)并將該混合物在150℃下加熱18小時。使該混合物冷卻，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將萃取物用水洗滌，干燥并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。將殘余物用二亞乙基醚研制，通過過濾進行收集，得到標題化合物(20mg，收率20％)。
NMR2.85(q，2H)，3.15(s，3H)，3.24(q，2H)，7.10-7.30(m，5H)，7.38(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.52(d，1H)，7.75(d，2H)，7.79(d，1H)，7.92(d，2H)，8.54(d，1H)，8.66(s，1H)；m/z533[MH]+.
實施例85-88按照實施例84的操作并使用適宜的原材料制備如下的化合物，


1用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0)增至極性為(95∶5)洗脫的色譜法對產品進行純化。
2用使用乙酸乙酯洗脫的的色譜法對產品進行純化。
3用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0)增至極性為(70∶30)洗脫的色譜法對產品進行純化。
實施例892-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基}-4-(5-氰基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將在干二噁烷(6ml)中的2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯胺基}-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例83；87mg，0.17mmol)、四乙基氰化銨(27mg，0.17mmol)、二苯基膦基二茂鐵(23mg，0.03mmol)、氰化銅(I)(62mg，0.7mmol)和三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)(7mg，0.008mmol)充分地用氮沖洗，然后在回流下加熱48小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物質，用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為(0∶100)洗脫的色譜法對殘余物進行純化，得到標題化合物(16mg，收率21％)。
NMR2.90(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25-3.30(m，2H)，7.42(dd，1H)，7.58(d，1H)，7.72-7.78(m，3H)，7.90-7.98(m，3H)，8.59(d，1H)，8.40(s，1H)，10.23(s，1H)，10.53(s，1H)；m/z447[M-H]-.
實施例902-{4-[N-(3-二甲基氨基丙基)氨磺?；鵠苯胺基}-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基嘧啶如實施例45所述對2-苯胺基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例98；200mg，0.52mmol)進行制備，但是是用3-二甲基氨基丙胺進行處理，得到標題化合物(92mg，收率34％)。
NMR1.48-1.58(m，2H)，2.10(s，6H)，2.20-2.28(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，7.08(d，1H)，7.40-7.48(m，2H)，7.51(d，1H)，7.61(dd，1H)，7.71-7.78(m，3H)，7.90(d，2H)，8.55(d，1H)，8.64(s，1H)；m/z530[MH]+.
實施例915-(2-羥基乙硫基)-2-{4-(N-(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]苯胺基)-4-(咪唑并[1，2]吡啶-3-基)嘧啶將氫化鈉(158mg 60％在礦物油中的懸浮液，4.0mmol)加入到在NMP(4ml)中的2-巰基乙醇(0.139ml，2.0mmol)中，將混合物攪拌30分鐘。
向其中加入在NMP(1ml)中的5-溴-2-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯胺基}-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例80；100mg，0.19mmol)，然后將該混合物在120℃下加熱3小時。使該混合物冷卻，用水稀釋，用2M鹽酸中和，然后用乙酸乙酯萃取。將該萃取物用水和鹽水洗滌，干燥并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。將殘余物用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(95∶5)洗脫的色譜法進行純化，得到標題化物(39mg，收率20％)。
NMR2.85-2.98(m，4H)，3.15(s，3H)，3.24-3.30(m，2H)，3.51(q，2H)，4.82(t，1H)，7.10(dd，1H)，7.45-7.54(m，2H)，7.70(d，2H)，7.78(d，1H)，7.90(d，2H)，8.70(s，1H)，8.85(s，1H)，9.72(d，1H)，10.18(s，1H)；m/z501[MH]+.
實施例922-4-{N-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙基]氨磺?；鶀苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將2-苯胺基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例16；290mg，1.0mmol)溶解于亞硫酰氯(6ml)中并將該混合物冷卻至0℃。向其中緩慢地加入氯磺酸(0.266ml，4.0mmol)并將該混合物在0℃下攪拌30分鐘，使其溫熱至環(huán)境溫度并將其在該溫度下攪拌2小時，然后將其在回流下加熱1小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。將殘余物溶解于干吡啶(5ml)中并在氮氣下將所得的溶液緩慢地加入到3-(叔-丁氧基羰基氨基)丙胺(0.209ml，1.2mmol)和二乙基甲胺(1.21ml，10mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中并將其冷卻至0℃。將該混合物在0℃下攪拌1小時，然后在環(huán)境溫度下攪拌2小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并將殘余物與水共沸。將殘余物用水研制，通過過濾進行收集，然后用使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)增至極性為(90∶10)洗脫的色譜法進行純化，得到標題化合物(207mg，收率40％)。
NMR1.30(s，9H)，1.50(五重峰，2H)，2.67(m，2H)，2.85(m，2H)，7.38(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68(d，1H)，7.70(d，2H)，7.89(d，1H)，7.95(d，2H)，8.58(d，1H)，8.80(s，1H)；m/z524[MH]+.
實施例932-(4-{N-[3-(芐氧基羰基氨基)丙基]氨磺?；鶀苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3基)嘧啶如實施例92所述對2-苯胺基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(實施例16；290mg，1.0mmol)和3-(芐氧基羰基氨基)丙胺(0.294ml，1.2mmol)進行處理，得到標題化合物(212mg，收率38％)。
NMR1.50(五重峰，2H)，2.70(q，2H)，2.98(dd，2H)，4.98(s，2H)，7.12-7.15(m，4H)，7.18(t，2H)，7.19(t，1H)，7.75(d，2H)，7.79(d，1H)，7.90(d，2H)，8.50(d，1H)，8.60(s，1H)；m/z558[MH]+.
實施例942-[4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺基]-4-(6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶(方法38；50mg，0.17mmol)加入到4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基胍(方法42；60mg，0.19mmol)和甲醇鈉(11mg，0.21mmol)在正-丁醇(1.5ml)中的溶液中并將該混合物在115℃下加熱15小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并將殘余物用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(80∶20)洗脫的色譜法進行純化，得到標題化合物(5mg，收率6％)。
NMR1.07(t，6H)，2.64(q，4H)，2.92(t，2H)，4.10(t，2H)，6.98(d，2H)，7.08(m，2H)，7.15(d，1H)，7.37-7.60(m，4H)，7.70(d，2H)，7.92(s，1H)，8.30(s，1H)，8.35(d，1H)，9.80(d，1H)；m/z479[MH]+.
實施例954-(6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基]-2-(4-氨磺?；桨坊?嘧啶將3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基-6-甲氧基咪唑并[1，2a]吡啶(方法39；862mg，3.51mmol)加入到4-氨磺?；交?方法41；1.5g，7.0mmol)和甲醇鈉(758mg，14mmol)在正-丁醇(4ml)中的溶液中并將該混合物在回流下加熱24小時。使該混合物冷卻并將所得的沉淀通過過濾進行收集，然后用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為乙酸乙酯/甲醇(90∶10)洗脫的色譜法對其進行純化，得到標題化合物。
NMR2.60(s，3H)，3.88(s，3H)，6.70(dd，1H)，7.03(d，1H)，7.12(d，1H)，7.18(s，2H)，7.75(d，2H)，7.90(d，2H)，8.52(d，1H)，9.68(d，1H)，9.97(s，1H)；m/z411[MH]+.
實施例962-(3-氯苯胺基)-4-(吡唑并[2，3a]吡啶-3-基)嘧啶將干正-丁醇(6.0ml)加入到3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶(方法18；180mg，0.84mmol)、3-氯苯基胍(142mg，0.84mmol)和氫化鈉(67mg 60％在礦物油中的懸浮液，1.67mmol)的混合物中并將該混合物在氮氣下在125℃下加熱7小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物，用二亞乙基醚和蒸餾水的混合物對殘余物進行研制。將所沉淀出來的固體通過過濾進行收集，用二亞乙基醚和蒸餾水洗滌并進行干燥，得到標題化合物(78mg，收率29％)。
NMR7.00(d，1H)，7.10(t，1H)，7.35(m，2H)，7.50(t，1H)，7.60(d，2H)，8.08(s，1H)，8.43(d，1H)，8.70(d，1H)，8.82(d，2H)，9.68(s，1H)；m/z322[MH]+.
實施例97
2-苯胺基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶如實施例71所述對2-氨基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法31；200mg，0.67mmol)和溴苯(0.08ml，0.76mmol)進行處理，然后用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為(0∶100)洗脫的色譜法對產品進行純化，得到標題化合物。
NMR6.98-7.10(m，2H)，7.30(dd，2H)，7.50(dd，1H)，7.66(d，2H)，7.78(d，1H)，8.64(s，2H)，8.72(s，1H)，9.01(d，1H)，9.82(s，1H).
實施例982-苯胺基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶如實施例71所述對2-氨基-4-(5-溴咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法35；1.0g，3.4mmol)和溴苯(4.36ml，4.1mmol)進行處理，然后用使用乙酸乙酯/甲醇(98∶2)增至極性為(90∶10)洗脫的色譜法對該產品進行純化，得到標題化合物(70mg，收率6％)。
NMR7.00(dd，1H)，7.30-7.40(m，4H)，7.59(d，1H)，7.65-7.75(m，3H)，8.42(d，1H)，8.60(s，1H)，9.70(s，1H)；m/z364[M-H]-.
實施例992-(4-嗎啉代苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶向在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中的4-嗎啉代苯胺(192mg，1.08mmol)的溶液中加入氫化鈉(54mg 60％在礦物油中的懸浮液，1.35mmol)，然后將所得的呈褐色的懸浮液在室溫下攪拌10分鐘。向該混合物中加入4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-乙硫基嘧啶(131mg，0.539mmol)，隨后將該反應混合物在130℃下加熱3小時。在真空的條件下除去溶劑，然后將殘余物懸浮于水中。通過過濾將得到的固體濾出，然后將其用水、數(shù)份二乙醚和乙酸乙酯進行洗滌，得到46mg(收率22％)為褐色的固體的標題化合物mp(分解)＞250℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.06(寬s，1H)，9.44(s，1H)，8.60(s，1H)，8.38(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(d，J＝9.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.5Hz，2H)，7.51-7.46(m，1H)，7.33(d，J＝5.4Hz，1H)，7.11-7.02(m，1H)，6.97(d，J＝8.9Hz，2H)，3.78-3.74(m，4H)，3.10-3.06(m，4H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6))δ160.9，158.1，157.8，148.9，148.5，138.3，132.2，129.7，126.9，123.8，122.2，118.2，116.8，113.7，107.4，67.4，50.4；MS(EI)m/z(相對強度)372(100，M+)，313(30).
實施例1002-(4-乙氧基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照實施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2甲硫基嘧啶和4-乙氧基苯胺來制備標題化合物，得到20mg(收率15％)固態(tài)體的標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.07(寬s，1H)，9.48(s，1H)，8.60(s，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，7.77(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.34(d，J＝5.3Hz，11H)，7.12-7.08(m，1H)，6.93(d，J＝9.0Hz，2H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，1.34(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(ESP)m/z332(M+1).
實施例1012-(3，5-二甲氧基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照實施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和3，5-二甲氧基苯胺來制備標題化合物。通過用在硅膠上用氯仿/乙醇，98∶2作為洗脫劑的柱色譜法來對該產品進行附加的純化，得到9mg(收率6％)略帶灰色的固體標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(d，J＝7.0Hz，1H)，8.39(d，J＝5.3Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.18(s，1H)，7.12(d，J＝5.4Hz，1H)，6.97-6.92(m，1H)，6.84(app d，J＝2.1Hz，2H)，6.27(app t，J＝2.2Hz，1H)，3.81(s，6H)；MS(TSP)m/z 348(M+1).
實施例1022-(4-氟-3-甲基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照實施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和4-氟-3-甲基苯胺來制備標題化合物。通過用在硅膠上用氯仿/乙醇，98∶2作為洗脫劑的柱色譜法來對該產品進行附加的純化，得到21mg(收率12％)淺黃色固體標題化合物1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.79(d，J＝7.0Hz，1H)，8.36(d，J＝5.4Hz，1H)，8.30(s，1H)，7.72(d，J＝9.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝6.7，J＝2.6Hz，1H)，7.38-7.26(m，3H)，7.10(d，J＝5.4Hz，1H)，7.03(app t，J＝8.9Hz，1H)，6.89-6.85(m，1H)，2.32(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ160.2，157.8(d，JF＝242Hz)，157.6，157.4，148.6，138.0，134.8(d，JF＝2.8Hz)，129.1，126.6，125.3(d，JF＝18Hz)，124.7(d，JF＝4.7Hz)，121.7，120.6(d，JF＝7.8Hz)，117.8，115.1(d，JF＝23Hz)，113.4，107.3，14.8(d，JF＝3.3Hz)；MS(TSP)m/z 320(M+1).
實施例1032-(4-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照實施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和4-氨基芐腈來制備標題化合物，得到120mg(收率85％)乳白色固體標題化合物mp＞300℃；1HNMR(400MHz，DMSO-d6))δ10.24(s，1H)，10.12(d，J＝7.0Hz，1H)，8.68(s，1H)，8.54(d，J＝5.5Hz，1H)，8.01(d，J＝8.7Hz，2H)，7.82-7.77(m，3H)，7.57-7.52(m，2H)，7.25-7.20(m，1H)；MS(TSP)m/z 313(M+1).
實施例1042-(4-氨基甲酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將2-(4-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(34mg，0.109mmol)在濃硫酸(0.5ml)中的溶液在室溫下攪拌2.5天。在冰上將該混合物冷卻，向其中加入水，然后滴加45％的NaOH溶液。通過過濾將所得的固體過濾出來并用水和二乙醚洗滌。將所收集的固體風干，得到30mg(收率83％)褐白色固體標題化合物mp＞300℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δ10.15(d，J＝6.9Hz，1H)，9.97(s，1H)，8.66(s，1H)，8.51(d，J＝5.4Hz，1H)，7.90-7.78(m，6H)，7.55-7.50(m，1H)，7.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.21-7.17(m，2H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6))δ169.2，160.8，159.0，158.6，149.6，144.8，140.5，131.0，129.9，128.7，128.6，122.6，119.6，119.0，115.5，109.4；MS(TSP)m/z 331(M+1).
實施例1052-(3-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2]吡啶-3-基)嘧啶按照實施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和3-氨基芐腈來制備標題化合物，得到102mg(收率61％)紅褐色固體標題化合物1HNMR(400MHz，DMSO-d6))δ10.12-10.08(m，2H)，8.66(s，1H)，8.52(d，J＝5.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.97(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80(d，J＝9.0Hz，1H)，7.58-7.43(m，4H)，7.19(app t，J＝6.8Hz，1H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6))δ160.9，159.2，158.9，149.9，143.2，140.9，131.9，131.1，129.0，126.7，125.5，123.3，122.8，121.0，119.3，115.8，113.3，110.0；MS(TSP)m/z 313(M+1).
實施例1062-(3，5-二氟苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶按照實施例1的一般方法由4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶和3，5-二氟苯胺來制備標題化合物。通過用在硅膠上用氯仿/乙醇，98∶2作為洗脫劑的柱色譜法來對該產品進行附加的純化，得到35mg(收率20％)淺黃色固體標題化合物1H NMR(400MHz，DMSO-d6))δ10.11-10.09(m，2H)，8.66(s，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H)，7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.59-7.51(m，4H)，7.18(app t，J＝6.7Hz，1H)，6.82-6.76(m，1H)；13C NMR(400MHz，DMSO-d6))δ161.9(dd，JF＝242，JF＝16Hz)，158.2，156.5，156.3，147.3，142.4(t，JF＝14Hz)，138.3，128.5，126.4，120.2，116.7，113.1，107.6，100.7(dd，JF＝21，JF＝8.5Hz)，95.5(t，JF＝26Hz)；MS(TSP)m/z 324(M+1).
原材料的制備用于上述實施例的原材料可以商購或者可以用已知的物質通過標準的方法容易地制備。例如用如下的一些反應來非限制性地對用于上述反應中的一些原材料的制備進行說明。
方法14-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶在氮氣下，將3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法2)(20g，87mmol)、硫脲(6.52g，86mmol)和甲醇鈉(1.19g，22mmol)在丁醇(220ml)中的混合物在85℃下加熱2小時。向其中加入甲基碘(2ml，32mmol)并將該混合物在85℃下再加熱1小時。加入甲醇，然后通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至極性為97∶3)洗脫的色譜法對該殘余物進行純化得到標題化合物(16g，收率71％)。
NMR2.59(s，1H)，2.62(s，3H)，7.10(dd，1H)，7.40(dd，1H)，7.42(d，1H)，7.63(d，1H)，8.62(s，1H)，9.54(d，1H)，m/z257[MH]+.
方法23-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基咪唑并[1-2a]吡啶在氮氣下，將3-乙?；?2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法3)(40g，0.23mol)和DMFDMA(200ml)的混合物在回流下加熱4天。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物，將殘余物用熱的二亞乙基醚研制，通過過濾收集固體產物，得到標題化合物(21g，收率40％)。
NMR2.64(s，3H)，3.29(s，6H)，5.50(d，1H)，7.00(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.70(d，1H)，9.55(d，1H)，m/z230[MH]+.
方法33-乙酰基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶將2-氨基吡啶(60g，0.64mol)和3-氯-2，4-戊烷二酮(101.4g，0.75mol)在二亞乙基醚(450ml)和THF(750ml)中的混合物在回流下加熱12小時，然后將其在環(huán)境溫度下放置18小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，然后用使用二氯甲烷/己烷(1∶1)增至極性為二氯甲烷/甲醇(98∶2)洗脫的色譜法對殘余物進行純化。將純化的產物用己烷研制，得到標題化合物(46.2g，收率40％)。
NMR2.55(s，3H)，2.68(s，3H)，7.15(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.64(d，1H)，9.58(d，1H)，m/z175[MH]+.
方法44-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶將3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶(方法5)(0.90g，4.2mmol)、硫脲(0.32g，4.2mmol)和甲醇鈉(0.34g，6.3mmol)的混合物在85℃下在正-丁醇(10ml)中加熱2小時。使該混合物冷卻至30℃，向其中滴加甲基碘(0.6ml，9.6mmol)并再持續(xù)攪拌3小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并用色譜法對殘余物進行純化，用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至極性為97∶3)進行洗脫，得到標題化合物(0.94g，收率93％)。
NMR2.61(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.72(d，1H)，7.77(d，1H)，8.56(d，1H)，8.66(s，1H)，9.83(d，1H)；m/z243[MH]+.
方法53-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶將粗制的3-乙?；溥虿1，2，a]吡啶(方法6)(3.3g，19.1mmol)和DMFDMA(40ml)的混合物在回流下加熱60小時。使該混合物冷卻，通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物，然后將殘余物用熱二亞乙基醚研制。通過過濾收集固體產物，得到標題化合物(2.29g，收率52％)。
NMR2.90(br s，3H)，3.10(br s，3H)，5.81(d，1H)，7.09(dd，1H)，7.42(dd，1H)，7.65(d，1H)，7.70(d，1H)，8.43(s，1H)，9.72(d，1H)；m/z216[MH]+.
方法63-乙?；溥虿1，2a]吡啶將分成小份的氯化鋁(20.4g，153.2mmol)加入到冷卻至5℃的咪唑并[1，2a]吡啶(8.9g，75.7mmol)在二氯甲烷(150ml)中的溶液中。然后使該混合物的溫熱至環(huán)境溫度并將其攪拌1小時，然后將其加熱至回流。然后，在30分鐘內緩慢地向其中加入乙酸酐(5.1ml，53.9mmol)并在回流下將該混合物再加熱90分鐘。使該混合物冷卻，通過蒸發(fā)除去溶劑并向殘余物中加入冰/水。用2M的氫氧化鈉水溶液使該水性混合物為堿性，然后用乙酸乙酯對其進行萃取。將所合并的萃取液進行干燥，然后通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物，得到棕色的油狀物。已證實這種油狀物由～35％的標題化合物所組成，其余的物質為咪唑并[1，2，a]吡啶。這種混合物不需要進行進一步的純化就可以使用。
NMR2.57(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.61(dd，1H)，7.79(d，1H)，8.60(s，1H)，9.52(d，1H).
方法74-(3，5-二噁哌啶-1-基)磺?；桨穼?-(3，5-二噁哌啶-1-基)磺?；?4-硝基苯(方法8)(500mg，1.82mmol)和10％披鈀炭催化劑(150mg)在乙醇(25ml)和乙酸乙酯(25ml)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌3小時。通過經(jīng)硅藻土過濾來除去該催化劑，然后用乙醇和乙酸乙酯對濾板進行洗滌。通過蒸發(fā)從濾液中除去揮發(fā)性物并將殘余物用二亞乙基醚和己烷研制，得到標題化合物(395mg，收率88％)。
NMR4.90(s，2H)，5.10(s，4H)，6.02(s，2H)，6.58(d，2H)，7.50(d，2H).
方法81-(3.5-二噁哌啶-1-基)磺?；?4-硝基苯將4-硝基苯磺酰胺(2.02g，10mmol)加入到1，3，5-三噁烷(1.96g，20mmol)在醋酸(5ml)中的溶液中。將該混合物攪拌5分鐘，然后向其中緩慢地加入甲磺酸(10ml)。然后將該混合物在35℃下再攪拌20分鐘，冷卻至0℃，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。將所合并的萃取液用水洗滌兩次，用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，然后將其進行干燥并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。將殘余物自乙醇中重結晶，得到標題化合物(955mg，收率35％)。
NMR4.87(s，2H)，5.30(s，4H)，8.20(d，2H)，8.42(d，2H).
方法94-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺將4-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-硝基苯(方法10)(1.0g，4.2mmol)和10％披鈀炭催化劑(200mg)在乙醇(30ml)中的混合物在氫氣氣氛下攪拌3小時。通過經(jīng)硅藻土過濾來除去催化劑并將濾板用甲醇洗滌。通過蒸發(fā)從濾液中除去揮發(fā)性物，得到油狀的標題化合物(400mg，收率46％)。M/z209[MH]+。
方法104-(2-二乙基氨基乙氧基)-1-硝基苯將水(8ml)和二甲苯(35ml)加入到4-硝基苯酚鈉(10.5g，65mmol)、2-(二乙基氨基)乙基氯鹽酸化物(8.6g，50mmol)和碳酸鉀(10.4g，75mmol)的混合物中并將所得的混合物在回流下加熱2小時。然后裝配上Dean-Stark裝置并將水除去。使有機溶液冷卻至環(huán)境溫度并將其放置18小時。將沉淀出來的固體上的該溶液輕輕倒出，然后通過蒸發(fā)從倒出來的溶液中除去揮發(fā)性物，得到油狀的標題化合物(8.0g，收率52％)。
NMR0.90(t，6H)，2.50(q，2H)，2.89(t，2H)，4.15(t，2H)，7.15(d，2H)，8.18(d，2H)；m/z239[MH]+方法114-[3-(N，N-二甲基)氨基-2-羥基丙氧基]苯胺將3-N，N-二甲基氨基-2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙烷(方法12)(3.75g)溶解于乙醇(40ml)中。在氮氣氣氛下，向其中加入10％披鈀炭(0.4g)。將氮氣氣氛用氫氣所取代并將該反應混合物攪拌過夜。通過經(jīng)硅藻土過濾來除去該催化劑，將濾液蒸發(fā)至干。將殘余物溶解于包含少量異丙醇的二乙基二亞乙基醚中然后向其中加入氯化鈉溶液(1M在二亞乙基醚中，16ml)。蒸發(fā)掉二亞乙基醚，然后將固體殘余物懸浮于異丙醇中。將這種混合物在蒸汽浴上加熱幾分鐘，然后使之冷卻至環(huán)境溫度。將所得的粉末通過過濾進行收集，用異丙醇、二亞乙基醚進行洗滌，干燥(3.04g，收率72.4％)。
NMR2.80(s，6H)，3.15(m，2H)，3.88(m，2H)，4.25(m，1H)，5.93(br S，1H)，6.88(m，4H)；m/z 211[M.H]+；EA C11H18N2O2..1.6HCl需要C；49.2，H；7.4，N；10.4，Cl；21.7％實測值C；49.2，H；7.2，N；10.1；Cl；19.1％.
方法123-N，N-二甲基氨基-2-羥基-1-(4-硝基苯氧基)丙烷將1-(4-硝基苯氧基)-2，3-環(huán)氧丙烷(方法13)(4.3g)溶解于甲醇(30ml)和N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中。向其中加入二甲胺(2M在甲醇中的溶液，17ml)并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜。將該反應混合物蒸發(fā)至干并將殘余物溶解于飽和碳酸氫鈉和乙酸乙酯中。分離出乙酸乙酯層并將其用飽和鹽水洗滌兩次，在無水硫酸鈉上干燥，過濾并進行蒸發(fā)，得到在高真空下緩慢結晶的油狀物(4.79g，收率89.9％)。
NMR(CDCl3)2.33(s，6H)，2.98(m，1H)，2.54(m，1H)，4.00(m，3H)，7.00(d，2H)，8.20(d，2H)；m/z 241[MH]+.
方法131-(4-硝基苯氧基)-2，3-環(huán)氧丙烷用與Zhen-Zhong Lui等人在Synthetic Communications(1994)，24，833-838中所描述的方法相似的方法來制備1-(4-硝基苯氧基)-2，3-環(huán)氧丙烷。將4-硝基苯酚(4.0g)、無水碳酸鉀(8.0g)和四丁基溴化銨(0.4g)與表溴醇(10ml)進行混合。將該反應混合物在100℃下加熱1小時。在冷卻至環(huán)境溫度后，將該反應混合物用乙酸乙酯洗滌并過濾。將濾液蒸發(fā)至干，將殘余物與甲苯共餾兩次。用柱色譜法對所得的油進行純化并用乙醇(1.0％)二氯甲烷洗脫，蒸發(fā)得到結晶的油狀物(4.36g，收率77.7％)。
NMR(CDCl3)2.78(m，1H)，2.95(m，1H)，3.38(m，1H)，4.02(dd，1H)，4.38(dd，1H)，7.00(d，2H)，8.20(d，2H)；m/z 196[MH]+.
方法142-甲硫基-4-(2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法15)(3.50g，14.4mmol)、硫脲(1.09g，14.4mmol)和甲醇鈉(1.01g，18.7mmol)的混合物在85℃下在1-丁醇(50ml)中加熱2小時。使該混合物冷卻至30℃，然后向其中滴加入甲基碘(1.8ml，28.8mmol)并將該混合物再攪拌3小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至極性為97∶3)洗脫的色譜法對殘余物進行純化，得到標題化合物(2.37g，收率61％)。
NMR2.41(s，3H)，2.60(s，3H)，2.70(s，3H)，7.56(d，1H)，7.88(d，1H)，7.92(d，1H)，8.81(d，1H)，9.39(s，1H)；m/z271[MH]+.
方法153-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶將3-乙?；?2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法16)(3.60g，19.1mmol)在DMFDMA(20ml)中的溶液在回流下加熱60小時。使該混合物冷卻并通過蒸發(fā)除去溶劑。用熱二亞乙基醚對該殘余物進行研制，過濾收集固體并進行干燥，得到標題化合物(3.61g，收率84％)。
NMR2.30(s，3H)，2.62(s，3H)，2.90(br s，3H)，3.10(br s，3H)，5.48(d，1H)，7.22(dd，1H)，7.44(d，1H)，7.68(d，1H)，9.39(dd，1H).
方法163-乙酰基-2，5-二甲基咪唑并[1，2a]吡啶將3-氯-2，4-戊烷二酮(6.5ml，54.4mmol)加入到2-氨基-4-甲基吡啶(5.00g，46.3mmol)和碘化鈉(10mg)在THF(60ml)中的懸浮液中并將該混合物在回流下加熱16小時。使該反應混合物冷卻并通過蒸發(fā)除去溶劑。將所得的固體殘余物用熱己烷研制，通過過濾收集并干燥，得到標題化合物(3.69g，收率43％)。
NMR2.35(s，3H)，2.75(s，3H)，7.41(dd，1H)，7.57(d，1H)，9.40(d，1H)；m/z189[MH]+.
方法174-(2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶-3-基)-2-甲硫基嘧啶在氮氣下，將3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基-吡唑并[2，3a]吡啶(方法18)(3.89g，17mmol)、硫脲(1.27g，17mmol)和甲醇鈉(0.929g，17mmol)在丁醇(45ml)中的混合物在85℃下加熱2小時。向其中加入甲基碘(1.05ml，17mmol)并將該混合物在85℃下再加熱2小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并用使用乙酸乙酯/甲醇(100∶0增至極性為97∶3)洗脫的色譜法對殘余物進行純化，得到標題化合物(3.1g，收率68％)。
NMR2.58(s，1H)，2.68(s，3H)，7.04(dd，1H)，7.39(dd，1H)，7.48(d，1H)，8.35(d，1H)，8.50(d，1H)，8.72(d，1H)；m/z257[MH]+.
方法183-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶在氮氣下，將3-乙?；?2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶(方法19)(2g，11.5mmol)和DMFDMA(10ml)的混合物在110℃下加熱48小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物，將殘余物用熱二亞乙基醚研制并通過過濾收集固體產物，得到標題化合物(1.98g，收率75％)。
NMR2.60(s，3H)，3.30(s，6H)，5.49(d，1H)，6.95(dd，1H)，7.38(dd，1H)，7.62(d，1H)，8.10(d，1H)，8.62(d，1H)；m/z230[MH]+.
方法193-乙?；?2-甲基吡唑并[2，3a]吡啶將碳酸鉀(53.8g，0.39mol)并且然后將2，4-戊烷二酮(24.8g，0.25mol)加入到1-氨基吡啶鎓碘化物(26.9g，0.12mol)在水(336ml)中的溶液中并將該混合物在80℃下加熱2小時，使之冷卻至環(huán)境溫度并將其放置18小時。向其中加入水并將該混合物用乙酸乙酯萃取。將所合并的萃取物進行干燥并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。殘余物自熱乙烷中重結晶并通過過濾對產品進行收集。通過蒸發(fā)從濾液中除去溶劑并將溶劑加入到得自重結晶的不溶性的殘余物中。將這種粗制的混合物用使用二氯甲烷/己烷(1∶1)增至極性為二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫的色譜法進行純化。將這種產物用己烷研制并將其添加到得自開始的重結晶的產品中，得到標題化合物(9.6g，收率33％)。
NMR2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，7.09(dd，1H)，7.55(dd，1H)，8.12(d，1H)，8.72(d，1H)；m/z175[MH]+.
方法202-氯-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在氮氣下，將2-羥基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法21；9.92g，46％)在磷酰氯(200ml)和五氯化磷(11g，53％)中的懸浮液中在回流下加熱24小時。通過蒸發(fā)除去過量的磷酰氯，向其中加入冰水并將該混合物用2M氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯對該水性混合物進行萃取，干燥并蒸發(fā)，得到標題化合物(7.42g，收率69％)。
NMR7.15(dd，1H)，7.59(dd，1H)，7.80(d，1H)，8.05(d，1H)，8.64(d，1H)，8.79(s，1H)，9.72(d，1H)；m/z231[MH]+.
方法212-羥基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在60℃下將硝酸鈉(11.04g，0.16mol)在水(100ml)中的溶液加入到2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法22；11.27g，0.053mol)在70％醋酸(330ml)中的溶液中。將該混合物在60℃下加熱3小時。使之冷卻并用5M氫氧化鈉水溶液進行中和，通過過濾收集所得的沉淀，迅速用冷水洗滌并在真空爐中在50℃下進行干燥，得到標題化合物(9.95g，收率89％)。
NMR6.98(d，1H)，7.12(dd，1H)，7.55(dd，1H)，7.80(d，1H)，7.82(d，1H)，8.70(s，1H)；m/z213[MH]+.
方法222-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶將3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶(方法5；20g，0.093mol)、甲醇鈉(20.1g，0.372mol)和鹽酸胍(22.09g，0.233mol)在正-丁醇(1500ml)和甲醇(1000ml)中的混合物在回流下加熱60小時。將所得的溶液從不溶的物質上輕輕傾倒出來，通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并將殘余物用使用二氯甲烷/甲醇(97∶3)洗脫的色譜法進行純化，得到標題化合物(13g，收率67％)。
NMR6.78(s，1H)，7.15-7.05(m，2H)，7.45(dd，2H)，7.70(d，1H)，8.20(d，1H)，8.50(s，1H)，10.15(d，1H)；m/z212[MH]+.
方法234-(N-甲基氨磺酰基)苯胺將甲胺(3ml 33％在乙醇中的溶液)并且然后將三乙胺(0.159.ml，1.1mmol)加入到磺胺酰氟(200mg，1.1mmol)中，并將該混合物在80℃下加熱6小時然后將其在環(huán)境溫度下加熱18小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并將殘余物與甲苯共沸，得到標題化合物(160mg，收率76％)。
NMR2.30(s，3H)，5.85(s，2H)，6.60(d，2H)，7.39(d，2H)；m/z187[MH]+.
方法244-[N-(2-甲氧基乙基)氨磺?；鵠苯胺將2-甲氧基乙胺(859mg，11.4mmol)、磺胺酰氟(1.0g，5.71mmol)、和三乙胺(1.72g，22.9mmol)在正-丁醇(15ml)中的混合物在回流下加熱18小時。使該混合物冷卻并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。用使用乙酸乙酯/己烷(50∶50)增至極性為(70∶30)洗脫的色譜法對殘余物進行純化，得到標題化合物(860mg，收率65％)。
NMR2.78(q，2H)，3.15(s，3H)，3.25(t，2H)，5.87(s，2H)，6.58(d，2H)，7.10(t，1H)，7.40(d，2H)；m/z231[MH]+.
方法25-26用方法24的操作來制備如下的化合物，

方法271-[3-(4-溴苯甲?；被?丙基]咪唑將1-(3-氨基丙基)咪唑(2.39ml，0.02mol)加入到4-溴苯甲?；?4.0g，0.018mol)在乙醇(250ml)中的溶液中。將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并用使用己烷/二氯甲烷(50∶50)增至極性為二氯甲烷/甲醇(80∶20)洗脫的色譜法來對殘余物進行純化，得到標題化合物。
NMR1.95(m，2H)，3.20(q，2H)，4.0(t，2H)，6.87(s，1H)，7.19(s，1H)，7.64(d，2H)，7.68(s，1H)，7.78(d，2H)，8.58(t，1H)；m/z308[MH]+.
方法281-[3-(4-溴苯甲?；被?丙基]-2-氧代吡咯烷如方法27所述對1-(3-氨基丙基)-2-氧代吡咯烷(3.07ml 14mmol)進行處理，得到標題化合物。
NMR1.68(五重峰，2H)，1.90(五重峰，2H)，2.0(t，2H)，3.15-3.22(m，4H)，3.29-3.33(m，2H)，7.64(d，2H)，7.78(d，2H)，8.48(t，1H).
方法292，4-二氯-1-(2-甲氧基乙基氨磺酰基)苯將在正-丁醇(10ml)中的2，4-二氯苯磺酰氯(500mg 2.1mmol)和2-甲氧基乙胺(230mg，3.1mmol)在回流下加熱1小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)洗脫的色譜法對殘余物進行純化，得到標題化合物。
NMR3.04(t，2H)，3.08(s，3H)，3.22(t，2H)，7.60(dd，1H)，7.82(d，1H)，7.92(d，1H)，8.0(s，1H)；m/z282[M-H]-.
方法302，4-二氯-1-(1-丙基氨磺?；?苯將在正-丁醇(10ml)中的2，4-二氯苯磺酰氯(500mg 2.1mmol)和1-丙胺(0.2ml，2.4mmol)在回流下加熱48小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并將殘余物用二亞乙基醚研制，通過過濾對產物進行收集，得到標題化合物。
NMR0.78(t，3H)，1.35(q，2H)，2.79(t，2H)，7.60(dd，1H)，7.84(d，1H)，7.92(d，2H)方法312-氨基-5-溴-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶在室溫下，將溴(54ml，0.0011mol)滴加到2-氨基-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶(方法22；200mg，0.95mmol)在醋酸(4ml)中的溶液中。將該混合物在65℃下加熱90分鐘，然后使之冷卻。通過過濾收集所得的沉淀，用己烷洗滌并進行干燥，得到標題化合物。
NMR7.44(dd，1H)，7.90-8.00(m，2H)，839(s，1H)，8.99(s，1H)，9.78(d，1H)；m/z290[MH]+.
方法325-溴咪唑并[1，2a]吡啶將溴乙醛二乙基乙?；?50ml，0.332mol)在二噁烷(143ml)、水(85ml)和濃鹽酸(5ml)中的混合物在回流下加熱30分鐘，然后使該混合物冷卻。向其中加入碳酸氫鈉(53g)，然后加入5-溴-2-氨基吡啶(30g，0.174mol)在二噁烷(230ml)和水(85ml)中的溶液并將該混合物在回流下加熱24小時。使該混合物冷卻，傾倒入水中并用2M鹽酸酸化。將該混合物用乙酸乙酯洗滌，將水層用2M氫氧化鈉水溶液堿化。用乙酸乙酯對該水性混合物進行萃取。合并萃取液，干燥并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。用使用己烷/乙酸乙酯(50∶50)增至極性為(25∶50)洗脫的色譜法對殘余物進行純化，得到標題化合物(20g，收率59％)。
NMR7.30(dd，1H)，7.54(d，1H)，7.59(s，1H)，7.90(s，1H)，8.89(s，1H)；m/z197[MH]+.
方法333-乙?；?5-溴咪唑并[1，2a]吡啶將分成小份的氯化鋁(10.2g，77mmol)在10分鐘內加入到冷卻至0℃的5-溴咪唑并[1，2a]吡啶(方法32；5.0g，26mmol)在二氯甲烷(100ml)中的溶液中。將該混合物加熱至回流并在15分鐘內將乙酰氯(2.54m1，36mmol)加入到其中。將該混合物在回流下加熱24小時，冷卻至0℃，然后再加入氯化鋁(10.2g，77mmol)，之后再向其中加入乙酰氯(3.26ml)。將該混合物在回流下加熱24小時，然后通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。向其中加入冰凍的水，用2M的氫氧化鈉水溶液將該混合物堿化并用乙酸乙酯進行萃取。將萃取物用水洗滌，干燥并將溶劑蒸發(fā)掉，得到不需要進一步的純化就可使用的標題化合物(4.0g)。
NMR2.58(s，3H)，7.74-7.82(m，2H)，8.62(s，1H)，9.62(s，1H)；m/z241[MH]+方法345-溴-3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶將3-乙酰基-5-溴咪唑并[1，2a]吡啶(方法33；4.0g)溶解于DMFDMA(200ml)中并將該混合物在氮氣下加熱回流72小時。通過蒸發(fā)除去多余的DMFDMA并將殘余物用熱二亞乙基醚研制，通過過濾進行收集并用二亞乙基醚進行洗滌，得到標題化合物(2.6g，收率53％)。
NMR2.90(s，3H)，3.12(s，1H)，5.82(d，1H)，7.58(dd，1H)，7.64(d，1H)，7.70(s，1H)，8.44(s，1H)，9.90(s，1H)；m/z294[MH]+.
方法352-氨基-4-(5-溴咪唑并[1.2a]吡啶-3-基)嘧啶將5-溴-3-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)咪唑并[1，2a]吡啶(方法34；2.5g，8.5mmol)、鹽酸胍(2.01g，21mmol)和甲醇鈉(1.83g，34mmol)在正-丁醇(140ml)和甲醇(45ml)中的混合物在回流下加熱18小時。通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物并將殘余物用使用二氯甲烷/甲醇(95∶5)洗脫的色譜法進行純化，得到標題化合物(1.1g，收率45％)。
NMR6.86(s，2H)，7.12(d，1H)，7.57(dd，1H)，7.68(d，1H)，8.22(d，1H)，8.51(s，1H)；m/z290[MH]+.
方法366-苯基咪唑并[1，2a]吡啶如方法32所述對2-氨基-4-苯基吡啶(0.90g，5.29mmol)進行處理，得到標題化合物。
NMR7.07(d，1H)，7.35-7.53(m，4H)，7.59.(s，1H)，7.64(d，2H)，7.83(s，1H)，8.18(d，1H)；m/z195[MH]+.
方法373-溴-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶將溴(0.24ml，4.6mmol)在水(10ml)中的溶液加入到6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶(方法36；0.85g，4.88mmol)在乙醇(15ml)中的溶液中并將該混合物在黑暗中攪拌14小時。用碳酸氫鈉水溶液對該混合物進行堿化并用二氯甲烷萃取。將萃取物進行干燥，通過蒸發(fā)除去溶劑，用二亞乙基醚對殘余物進行研制并通過過濾進行收集，得到標題化合物。
NMR7.38-7.56(m，4H)，7.77(s，1H)，7.83(d，2H)，7.96(s，1H)，8.39(d，1H)；m/z273[MH]+.
方法383-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶在氮氣下，將苯基溴化鎂(2.7ml 1M在THF中的溶液)加入到3-溴-6-苯基咪唑并[1，2a]吡啶(方法37；0.48g，1.76mmol)在THF中的溶液中并將該混合物在回流下加熱2小時。將該混合物冷卻至0℃并向其中滴加N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(0.3ml 2.64mmol)。使該混合物溫熱至環(huán)境溫度并將其攪拌18小時。將該反應混合物用二亞乙基醚進行洗滌，用碳酸氫鈉水溶液然后用鹽水進行洗滌，干燥并通過蒸發(fā)除去揮發(fā)性物。將殘余物溶解于DMFDMA(10ml)中并將該混合物在氮氣下加熱回流60小時。通過蒸發(fā)除去過量的DMFDMA并用熱二亞乙基醚對殘余物進行研制，通過過濾進行收集并用二亞乙基醚洗滌，得到標題化合物(170mg，收率33％)。
NMR2.8-3.2(br d，6H)，5.85(d，1H)，7.38-7.58(m，4H)，7.67(d，1H)，7.86(d，2H)，8.00(s，1H)，8.48(s，1H)，9.76(d，1H)；m/z292[MH]+.
方法393-(3-二甲基氨基丙-2-烯-1-醇基)-2-甲基-6-甲氧基咪唑并[1，2a]吡啶將在DMFDMA(25ml)中的3-乙酰基-6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶(方法40；1.49g，7.3mmol)和甲苯磺酸(5mg)在回流下加熱20小時。通過蒸發(fā)除去多余的DMFDMA。用二亞乙基醚對殘余物進行研制并通過過濾對產品進行收集，得到標題化合物。
NMR2.69(s，3H)，3.28(s，6H)，3.82(s，3H)，5.44(d，1H)，6.69(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.65(d，1H)，9.21(d，1H)；m/z260[MH]+.
方法403-乙?；?6-甲氧基-2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶將3-氯乙酰丙酮(2.86ml)在THF(6ml)中的溶液加入到2-氨基-4-甲氧基吡啶(2.71g，21.8mmol)在THF(14ml)中的溶液中并將該混合物在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘，然后將其在回流下加熱3小時。通過蒸發(fā)除去溶劑并用使用二氯甲烷/甲醇(100∶0)增至極性為(97∶3)洗脫的色譜法對殘余物進行純化。將該產品自叔-丁基甲基二亞乙基醚中重結晶，得到標題化合物(2.1g，收率47％)。
NMR2.05(s，3H)，2.63(s，3H)，3.86(s，3H)，6.83(dd，1H)，7.07(d，1H)，9.20(d，1H)；m/z205[MH]+.
方法414-氨磺酰基苯基胍將磺胺(20g，0.166mol)、苯甲?；彪?34g，0.33mol)在乙醇(60ml)和濃鹽酸(11ml)中的混合物在蒸汽浴上加熱直至溶劑被揮發(fā)掉。向其中加入水并將該混合物在回流下加熱5分鐘。向其中加入氫氧化鈉(14.4g)并將該混合物在回流下加熱。使該混合物冷卻并用鹽酸將pH調至2，通過過濾去除沉淀出來的固體。將濾液中和并通過蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物自水中重結晶，得到標題化合物粗品。
m/z215[MH]+。
方法424-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基胍將3，5-二甲基吡唑基甲脒(formidinium)硝酸鹽(0.20g，1mmol)、4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯胺(方法9；1.0g，4.8mmol)在水(1ml)中的混合物在回流下加熱3小時。通過蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物用熱二亞乙基醚研制并通過過濾對產品進行收集，得到標題化合物。
NMR0.98(t，6H)，2.57(q，4H)，2.79(t，2H)，4.00(t，2H)，6.99(d，2H)，7.15(d，2H)；m/z251[MH]+.
藥物制劑根據(jù)本發(fā)明的一個方面，其提供了一種用于治療和/或預防與糖原合酶激酶-3的抑制有關的情況的包含游離堿或其可藥用鹽形式的式(I)化合物的藥物制劑。
該組合物可以是適于口服的形式例如片劑、丸劑、糖漿、粉末、顆粒劑或膠囊劑，適合于非腸道注射的形式(包括靜脈內注射、皮下注射、肌肉內注射、血管內注射或輸注)如無菌溶液、懸浮液或乳劑、用于局部給藥的形式如軟膏、貼劑或霜劑或用于直腸給藥的形式如栓劑。
一般而言，上述組合物可以用常規(guī)的賦形劑、通過常規(guī)方法來制備。
在包括人在內的哺乳動物的治療中式(I)化合物適宜的每日劑量在經(jīng)口給藥中為約0.01至約250mg/kg體重，在非腸道給藥中為約0.001至250mg/kg體重?；钚猿煞值某Ｓ妹咳談┝靠梢栽诤軐挼姆秶鷥茸兓?，并且將取決于各種因素，如相關癥狀、給藥途徑、患者的年齡、體重和性別，并可以由醫(yī)生來決定。
下面舉例說明用來對哺乳動物進行治療或預防的包含游離堿和其可藥用鹽形式的式(I)的化合物(在下文中被稱為化合物X)有代表性的藥物劑量形式







上述制劑可以用藥學現(xiàn)有技術中眾所周知的常規(guī)方法來制備。醫(yī)學應用我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所定義的游離堿或其可藥用鹽形式的化合物十分適用于抑制糖原合酶激酶-3(GSK3)。因此，預期本發(fā)明的化合物可用于治療和/或預防與糖原合酶激酶-3活性有關的情況，即該化合物可用來為需要該類治療和/或預防的包括人在內的哺乳動物提供一種對GSK3的抑制作用。
GSK3在中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)和其它組織中有很高的表達。因此，預期本發(fā)明的化合物十分適用于治療和/或預防與中樞和周邊神經(jīng)系統(tǒng)中糖原合酶激酶-3活性有關的情況。預期本發(fā)明的化合物特別適用于治療和/或預防尤其是與癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型額顳性癡呆、Guam的帕金森性癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結性病變有關的疾病、肌萎縮性側索硬化、皮層基質的變性、拳擊員癡呆、Down′s綜合征、亨廷頓氏疾病、腦炎后的帕金森神經(jīng)功能障礙、漸進性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中風、頭部損傷和其它慢性神經(jīng)變性疾病、雙陽性精神障礙、情感病癥、抑郁、精神分裂癥、感知性病癥、I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病、脫發(fā)和避孕藥物治療有關的情況。
用來對特定疾病進行治療或預防性處理所需的劑量必須隨著所治療的主體、給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度而變化。
非醫(yī)學應用除了它們在治療藥物中的應用外，游離堿或其藥用鹽形式的式(I)的化合物還可以在作為需求新的治療劑的一部分的用實驗室動物對GSK3相關活性的抑制作用進行評估的體內和體外試驗系統(tǒng)的開發(fā)和標準化中用作藥理學工具，其中所說的實驗動物如貓、狗、兔子、猴、大鼠和小鼠。
藥理學在閃爍臨近GSK3β試驗中ATP競爭的測定GSK3β閃爍臨近試驗在透明底的微量滴定板(Wallac，F(xiàn)inland)中用10種不同濃度的抑制劑一式兩份地進行該競爭實驗。以1μM的最終濃度向其中加入一種生物素化的肽底物，Biotin-Ala-Ala-Glu-Glu-Leu-Asp-Ser-Arg-Ala-Gly-Ser(PO3H2)-Pro-Gln-Leu(AstraZeneca，Lund)，該物質是在包含1mU重組的人GSK3β(Dundee University，UK)、12mM嗎啉丙烷磺酸(MOPS)，pH 7.0、0.3mM EDTA、0.01％β-巰基乙醇、0.004％Brij 35(一種天然去污劑)、0.5％甘油和0.5μg BSA/25μl的實驗緩沖液中。通過以1μM的最終濃度和25μl的試驗體積加入0.04μCi[γ-33P]ATP(Amersham，UK)和未標記的ATP來引發(fā)該反應。在將其在室溫下培養(yǎng)20分鐘后，通過加入25μl停止溶液來結束各反應，其中所說的停止溶液包含5mM EDTA、50μM ATP、0.1％Triton X-100和0.25mg抗生物素蛋白鏈菌素涂布的閃爍鄰近試驗(SPA)小球(Amersham，UK)。在6小時后，用一種液體閃爍計數(shù)器(1450 MicroBetaTrilux，Wallac)來對放射性進行測定。用GraphPad Prism，USA通過非線性回歸來對抑制曲線進行分析。對于GSK3β而言，用來計算各種化合物的抑制常數(shù)(Ki)的ATP的Km值為20μM。
已使用如下的縮寫MOPS嗎啉丙烷磺酸EDTA乙二胺四乙酸BSA 牛血清白蛋白ATP 腺苷三磷酸酶SPA 閃爍臨近試驗GSK3糖原合酶激酶3結果本發(fā)明化合物的代表性Ki值在約0.001至約10,000nM的范圍內。其它的Ki值在約0.001至約1000nM的范圍內。更進一步的Ki值在約0.001nM至約300nM的范圍內。
權利要求
1.式(I)的化合物或其可藥用的鹽在制備治療和/或預防與糖原合酶激酶-3抑制有關疾病的藥物中的應用 其中環(huán)A是咪唑并[1，2a]吡啶-3-基或吡唑并[2，3a]吡啶-3-基；R2被連接到一個環(huán)碳上并選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；?、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷酰基氨基、N-(C1-6烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；⑵渲衋是0、1或2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、N-(C1-6烷基)氨磺?；?、N，N-(C1-6烷基)2氨磺?；⒈交?、雜環(huán)基、苯硫基和(雜環(huán)基)硫基；其中任何C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、苯基或雜環(huán)基可以未被取代或在碳上被一個或多個G所取代；并且其中如果所說的雜環(huán)基包含-NH-部分時，則氮可以未被取代或被一個選自Q的基團所取代；m是0、1、2、3、4或5；其中R2的值可相同或不同；R1是鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺?；?、C1-3烷基、C2-3鏈烯基、C2-3炔基、C1-3烷氧基、C1-3烷?；?、N-(C1-3烷基)氨基、N，N-(C1-2烷基)2氨基、C1-3烷?；被?、N-(C1-3烷基)氨基甲?；?、N，N-(C1-2烷基)2氨基甲酰基、其中a是0、1或2的C1-3烷基S(O)a、N-(C1-3烷基)氨磺?；騈，N-(C1-3烷基)2氨磺?；黄渲腥魏蜟1-2烷基、C1-3烷基、C2-3鏈烯基或C2-3炔基可以未被取代或在碳上被一個或多個J所取代；n是0、1或2，其中R1的值可相同或不同；環(huán)B是苯基或與一個C5-7環(huán)烷基環(huán)稠合的苯基；R3是鹵素、硝基、氰基、羥基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；?、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或C1-6烷氧基；p是0、1、2、3或4；其中R3的值可相同或不同；R4是A-E-基；其中A選自氫、C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基；其中C1-6烷基、苯基、雜環(huán)基、C3-8環(huán)烷基、苯基C1-6烷基、(雜環(huán)基)C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基C1-6環(huán)烷基可以未被取代或在碳上被一個或多個D所取代；并且如果所說的雜環(huán)基包含-NH-部分，則氮可未被取代或被一個選自R的基團所取代；E是一個直接鍵或-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-N(Ra)C(O)-、-C(O)N(Ra)-、-N(Ra)-、-S(O)r-、-SO2N(Ra)-或-N(Ra)SO2-；其中Ra是氫或未被取代或被一個或多個D所取代的C1-6烷基并且r是0、1或2；D獨立地選自氧代、鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基、羧基、氨基甲?；€基、氨磺酰基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷酰氧基、N-(C1-6烷基)氨基、N，N-(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷?；被?、N-(C1-6烷基)氨基甲酰基、N，N-(C1-6烷基)2氨基甲?；?、其中a是0至2的C1-6烷基S(O)a、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷氧基羰基氨基、芐氧基羰基氨基、N-(C1-6烷基)氨磺?；蚇，N-(C1-6烷基)2氨磺?；黄渲腥魏蜟1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基或苯基可以未被取代或在碳上被一個或多個K所取代；q是0、1或2；其中R4的至可以相同或不同；并且其中p+q≤5；G、J和K獨立地選自鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲氧基，三氟甲基、氨基、羧基、氨基甲酰基、巰基、氨磺?；谆?、乙基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、乙酰氧基、甲基氨基、乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基、N-甲基-N-乙基氨基、乙酰基氨基、N-甲基氨基甲?；-乙基氨基甲?；?、N，N-二甲基氨基甲?；，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、甲硫基，乙硫基、甲基亞磺酰基，乙基亞磺酰基、甲磺?；?、乙基磺?；⒓籽趸驶?、乙氧基羰基、N-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；，N-二甲基氨磺酰基、N，N-二乙基氨磺酰基和N-甲基-N-乙基氨磺?；缓蚎和R獨立地選自C1-4烷基、C1-4烷酰基、C1-4烷基磺酰基、C1-4烷氧基羰基、氨基甲?；-(C1-4烷基)氨基甲?；，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基、芐基、芐氧基羰基、苯甲?；捅交酋；?。
2.如權利要求1所述的應用，其中所說的疾病選自癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型額顳性癡呆、Gaum帕金森性癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結性病變有關的疾病、肌萎縮性側索硬化、皮層基質的變性、拳擊員癡呆、Down′s綜合征、亨廷頓氏疾病、腦炎后的帕金森神經(jīng)功能障礙、漸進性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中風、頭部損傷、雙陽性精神障礙、情感病癥、抑郁、精神分裂癥、感知性病癥、I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病、脫發(fā)和避孕藥物治療。
3.如權利要求2所說的應用，其中所說的疾病是癡呆或阿耳茨海默氏病。
4.化合物選自如下化合物或其可藥用的鹽2-(4-氟-3-甲基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氯苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-苯胺基-4-(2-甲基咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(嘧啶-2-基氨基磺?；?苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-氨基甲?；桨坊?-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-氰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3，5-二氟苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(3-氯苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-[4-(N，N-二甲基-氨基甲?；?苯胺基]-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，2-(4-甲磺?；桨坊?-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶，和2-(3-氨磺酰基苯胺基)-4-(咪唑并[1，2a]吡啶-3-基)嘧啶。
5.如權利要求4所述的化合物在制備治療和/或預防與糖原合酶激酶-3抑制有關的疾病的藥物中的應用。
6.一種用于治療和/或預防與糖原合酶激酶-3抑制有關的疾病的藥物制劑，其包含治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)的化合物或其可藥用的鹽以及常規(guī)賦形劑。
7.如權利要求6所述的用于治療和/或預防癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型額顳性癡呆、Gaum的帕金森性癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結性病變有關的疾病、肌萎縮性側索硬化、皮層基質的變性、拳擊員癡呆、Down′s綜合征、亨廷頓氏疾病、腦炎后的帕金森神經(jīng)功能障礙、漸進性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中風、頭部損傷、雙陽性精神障礙、情感病癥、抑郁、精神分裂癥、感知性病癥、I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病、脫發(fā)或避孕藥物治療的藥物制劑。
8.如權利要求6所述的用于治療和/或預防癡呆或阿耳茨海默氏疾病的藥物制劑。
9.如權利要求7-8中任意一項所述的藥物制劑，其中所說的化合物是如權利要求4所定義的化合物。
10.一種治療和/或預防與糖原合酶激酶-3抑制有關疾病的方法，該方法包括給需要進行該類治療和/或預防的包括人在內的哺乳動物使用治療有效量的如權利要求1所定義的式(I)的化合物或其可藥用的鹽。
11.如權利要求10所述的方法，其中所說疾病選自癡呆、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、帕金森型額顳性癡呆、Gaum的帕金森性癡呆綜合征、HIV癡呆、與神經(jīng)原纖維纏結性病變有關的疾病、肌萎縮性側索硬化、皮層基質的變性、拳擊員癡呆、Down′s綜合征、亨廷頓氏疾病、腦炎后的帕金森神經(jīng)功能障礙，漸進性的核麻痹、Pick′s疾病、Niemann-Pick′s疾病、中風、頭部損傷、雙陽性精神障礙、情感病癥、抑郁、精神分裂癥、感知性病癥、I型和II型糖尿病和糖尿病性神經(jīng)病、脫發(fā)和避孕藥物治療。
12.如權利要求10所述的方法，其中所說疾病是癡呆和阿耳茨海默氏病。
13.如權利要求10至12中任何一項所述的方法，其中所說的化合物是如權利要求4所定義的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種游離堿或其可藥用鹽形式的式(I)的化合物在制備治療和/或預防與糖原合酶激酶－3有關疾病的藥物中的新應用。本發(fā)明還涉及一種治療和/或預防與糖原合酶激酶－3有關疾病的方法，該方法包括給需要進行該類治療和/或預防的包括人在內的哺乳動物使用治療有效量的所說的嘧啶衍生物以及用于所說的應用的藥物制劑。此外，本發(fā)明還涉及適于抑制糖原合酶激酶－3的新化合物。
文檔編號A61K31/727GK1823064SQ02805252
公開日2006年8月23日 申請日期2002年2月18日 優(yōu)先權日2001年2月20日
發(fā)明者S·貝里, R·巴特, S·赫爾貝里 申請人:阿斯特拉曾尼卡有限公司