專利名稱：一種止血噴涂型粘合劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，特別是涉及一種用于制備粘合劑的有機(jī)化合物及含有該化合物的一種粘合劑及該粘合劑的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
在臨床醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，人們一直設(shè)想能在手術(shù)中用膠粘替代縫合，或用膠粘堵難以治愈的瘺管，或栓塞畸形血管，對大面積彌漫性滲血或小血管出血的止血等。由于臨床不斷的需要，便推動了醫(yī)用膠事業(yè)的發(fā)展。如1960年美國Nathan對28種合成樹脂進(jìn)行粘合小血管篩選實(shí)驗(yàn)，結(jié)果證明α-氰基丙烯酸甲酯粘合止血性能最佳，隨后進(jìn)行了大量的動物及臨床試驗(yàn)，證明不可醫(yī)用。至1967年又公開了α-氰基丙烯酸乙、正丁、異丁等烷基酯；但是這類醫(yī)用膠目前仍存在需要低溫保存，僅限用于體表、聚合體硬、脆，聚合熱高等缺點(diǎn)，因而嚴(yán)禁進(jìn)入體內(nèi)使用，在美國和德國異丁酯到90年代就停止生產(chǎn)。而血液制品又存在可能誘發(fā)醫(yī)源性CJD海綿狀腦血管病變、抗病毒感染、丙肝病毒感染等問題，(纖維蛋白由人血、動物血或者組織提煉得到的，該膠是雙組份，需低溫存儲，無粘接強(qiáng)度，使用前還需要加熱到體溫，應(yīng)用麻煩)。508系列醫(yī)用膠(即α-氰基丙烯酸高級烷基脂，含8個碳的烷基脂)，如中國專利公開號CN1082927A所公開的一種噴霧型醫(yī)用膠粘合劑的制備方法，該醫(yī)用膠粘合劑的組成(重量百分比)10-30％的α-氰基丙烯酸正辛酯、0.1-0.5％的鄰苯二甲酸雙十三醇酯和69.0-89.5％的氟里昂。該粘合劑有聚合熱低和擴(kuò)散性好的優(yōu)點(diǎn)；但強(qiáng)度低，只能附著在器官上起到止血作用，但并不能起到吻合、修復(fù)和覆蓋等作用，這是由其配方?jīng)Q定了該膠綜合性質(zhì)欠佳。另外，由于該粘合劑配方中含有氟里昂，對人或環(huán)境污染較大，和在與噴霧器使用時常出現(xiàn)噴霧器堵塞，在手術(shù)中影響實(shí)際使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有醫(yī)用粘合劑需要低溫保存而帶來的使用不方便的缺陷；還在于克服已有膠粘接強(qiáng)度小、聚合慢、氣味大、擴(kuò)散性差的缺點(diǎn)，而僅限于體表使用的局限性；還為了避免使用血液制品而帶來的可能誘發(fā)醫(yī)源性CJD海綿狀腦血管病變、抗病毒感染、丙肝病毒感染和愛滋病的危險；從而提供一種α-氰基丙烯酸烷氧基酯即α-氰基丙烯酸甲氧基酯與其它直鏈高碳烷基酯共混的一種止血噴涂型粘合劑及其制備方法和用途。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明提供了一種具有以下通式(1)的α-氰基丙烯酸正辛酯； 其分子式為C12H19NO3；分子量為209；本發(fā)明提供了一種具有以下通式(2)的α-氰基丙烯酸烷氧基酯化合物； 其分子式為C7H9NO3；分子量為155；本發(fā)明進(jìn)一步提供一種含有α-氰基丙烯酸正辛酯中加入α-氰基丙烯酸正丁酯，經(jīng)共混后得到止血噴涂粘合劑；該止血噴涂粘合劑的按以下組成配比(重量百分?jǐn)?shù))α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％本發(fā)明提供的止血噴涂粘合劑還含有α-氰基丙烯酸正辛酯，其添加量為α-氰基丙烯酸烷氧基酯 1-98wt％。
本發(fā)明提供的止血噴涂粘合劑的制備方法，包括以下步驟一、選用具有以下質(zhì)量的原料(1).單體為α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯(以下簡稱OXYCA)、α-氰基丙烯酸正辛酯(以下簡稱NOCA)和α-氰基丙烯酸正丁酯(以下簡稱NBCA)的含量均高于99％；(2).單體外觀無色或淡黃色透明液體；(3).單體粘度低于3SPS；(4).單體聚合速度0.5-8秒；二、配膠在恒溫恒濕的十萬級潔凈度車間里，將上述各項(xiàng)指標(biāo)均合格的單體按下述配比(A)α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％；α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％稱料，并按順序裝入容器中，然后攪拌30-80分鐘；(B)還包括加入α-氰基丙烯酸烷氧基酯1-98wt％，與α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％、α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％稱料；按順序裝入容器中(如裝入帶有攪拌器的三口燒瓶中)，然后攪拌30-80分鐘；三、過濾將步驟二經(jīng)攪拌所得的產(chǎn)物通過孔徑為0.45μm的醫(yī)用薄膜過濾，再經(jīng)生物學(xué)性能檢測實(shí)驗(yàn)均為陰性，即得到本發(fā)明的止血噴涂粘合劑。
本發(fā)明所使用的三種單體中，均有氰基與羰基兩個吸電子基團(tuán)，在微量陰離子(血液或體液中的-OH、-NH2)作用下，可使三種單體迅速共聚成膜，同時將相接觸的組織粘合在一起，其強(qiáng)度遠(yuǎn)大于傷口的張力；固化膜使紅血球不易通過，既可迅速止血，又可避免暴露創(chuàng)面在干燥脫水過程中疼痛，由于減少滲出，還可防止細(xì)菌感染，加速愈合。而經(jīng)多種單體共混優(yōu)化的膠的穩(wěn)定性能大大提高，通過α-氰基丙烯酸正辛酯的作用，可控制適當(dāng)?shù)木酆纤俣?。既增加粘合?qiáng)度，又提高擴(kuò)散性能，還使膠膜薄，提高了韌性及組織相容性。利用體內(nèi)降解，聚合熱低，無毒無三致。
本發(fā)明的含有α-氰基丙烯酸烷氧基酯的止血噴涂粘合劑適合用于人體內(nèi)外手術(shù)中包括普外肝膽胰脾胃腸、心胸、泌尿外、神經(jīng)外、腫瘤、婦產(chǎn)、燒傷整形、骨外、口腔、耳鼻喉等手術(shù)中用于止血、粘合、覆蓋、堵漏，硬組織固定等。該粘合劑應(yīng)用于上述手術(shù)中都取得了滿意的醫(yī)療效果，其具體應(yīng)用方法如下1.用吸膠瓶從玻璃瓶中吸出膠體注入噴膠瓶中，擰緊閥頭；2.充分暴露滲血創(chuàng)面，遮蓋不需要噴膠的部位；3.結(jié)扎明顯的出血點(diǎn)，沾干血液及水份，并用鹽水紗布壓迫數(shù)分鐘4.移去紗布的同時迅速將噴口對準(zhǔn)創(chuàng)面(傾角60-90度)，距離15cm，勻速噴膠，形成膠膜面積約50cm2/次，每支膠可噴10次左右；3-5秒聚合成膜，可以立即止血。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是α-氰基丙烯酸甲氧基酯與其它直鏈高碳烷基酯共混的止血噴涂粘合劑具有聚合速度快、粘接強(qiáng)度大、擴(kuò)散性好、氣味小、皮內(nèi)反應(yīng)小、使用方便、安全可靠、只需在常溫下保存，可用于體內(nèi)粘接。該止血噴涂粘合劑具有體內(nèi)降解的優(yōu)點(diǎn)，體表應(yīng)用本品，6-10天隨角化皮膚脫落，體內(nèi)噴涂薄膜降解時間為14-28天，由高分子降解成低分子后隨糞便排除體外。
本發(fā)明的止血噴涂粘合劑制備方法簡單，易于操作。
具體的實(shí)施方式實(shí)施例1按以下配方配置本發(fā)明的止血噴涂粘合劑

具體制備方法如下一.用具有以下質(zhì)量的原料(1).取單體為α-氰基丙烯酸正辛酯20克；和α-氰基丙烯酸正丁酯80克；其兩種單體的含量均高于99％；(2).單體外觀無色或淡黃色透明液體；(3).單體粘度低于3SPS；(4).單體聚合速度0.5-8秒；二、配膠在恒溫恒濕的十萬級潔凈度車間里，將上述各項(xiàng)指標(biāo)均合格的單體上述表中的配比稱料α-氰基丙烯酸正辛酯20克；α-氰基丙烯酸正丁酯80克；并按α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯順序裝入容器中(例如裝入帶有攪拌器的三口燒瓶中)，然后攪拌50分鐘；三、過濾將步驟二經(jīng)攪拌所得的產(chǎn)物通過孔徑為0.45μm的醫(yī)用薄膜過濾，再經(jīng)生物學(xué)性能檢測實(shí)驗(yàn)均為陰性，即得到本發(fā)明的止血噴涂粘合劑。
實(shí)施例2
按以下配方配置本發(fā)明的止血噴涂粘合劑

具體制備方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3按以下配方配置本發(fā)明的止血噴涂粘合劑

具體制備方法如下一.具有以下質(zhì)量的原料(1).取單體為α-氰基丙烯酸正辛酯30克；和α-氰基丙烯酸正丁酯30克；α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯40克；其三種單體的含量均高于99％；(2).單體外觀無色或淡黃色透明液體；(3).單體粘度低于3SPS；(4).單體聚合速度0.5-8秒；二、配膠在恒溫恒濕的十萬級潔凈度車間里，將上述各項(xiàng)指標(biāo)均合格的單體按上述表中的配比稱料α-氰基丙烯酸正辛酯30克；α-氰基丙烯酸正丁酯30克；和α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯40克；并按α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯順序裝入容器中(例如裝入帶有攪拌器的三口燒瓶中)，然后攪拌70分鐘；三、過濾將步驟二經(jīng)攪拌所得的產(chǎn)物通過孔徑為0.45μm的醫(yī)用薄膜過濾，再經(jīng)生物學(xué)性能檢測實(shí)驗(yàn)均為陰性，即得到本發(fā)明的止血噴涂粘合劑。該止血噴涂粘合劑粘合時間＜1秒。
實(shí)施例4按以下配方配置本發(fā)明的止血噴涂粘合劑

一.具有以下質(zhì)量的原料(1).取單體為α-氰基丙烯酸正辛酯20克；和α-氰基丙烯酸正丁酯79克；α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯1克；其三種單體的含量均高于99％；(2).單體外觀無色或淡黃色透明液體；(3).單體粘度低于3SPS；(4).單體聚合速度0.5-8秒；二、配膠在恒溫恒濕的十萬級潔凈度車間里，將上述各項(xiàng)指標(biāo)均合格的單體按上述表中的配比稱料α-氰基丙烯酸正辛酯20克；α-氰基丙烯酸正丁酯79克；α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯1克；并按α-氰基丙烯酸正辛酯、α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯順序裝入容器中(例如裝入帶有攪拌器的三口燒瓶中)，然后攪拌60分鐘；三、過濾將步驟二經(jīng)攪拌所得的產(chǎn)物通過孔徑為0.45μm的醫(yī)用薄膜過濾，再經(jīng)生物學(xué)性能檢測實(shí)驗(yàn)均為陰性，即得到本發(fā)明的止血噴涂粘合劑。該止血噴涂粘合劑粘合時間1-3秒實(shí)施例5按以下配方配制本發(fā)明的止血噴涂粘合劑

制備方法按如下步驟操作1.操作環(huán)境要求在十萬級的操作室內(nèi)進(jìn)行，溫度為24℃，濕度為60％。
2.器安裝在裝有攪拌器、滴液漏斗、溫度計的500ml三口瓶；按以下α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯80克、α-氰基丙烯酸正辛酯60克和α-氰基丙烯酸正丁酯60克順序(已經(jīng)檢測含量、外觀用目測、粘度用旋轉(zhuǎn)式粘度計測試合格的單體)加入到帶有攪拌器的三口瓶中；3.動攪拌器，控制攪拌速度在60轉(zhuǎn)/分，攪拌時間為60分鐘；4.過濾采用孔徑為0.45μm的薄膜將膠過濾。再經(jīng)生物學(xué)性能檢測實(shí)驗(yàn)均為陰性，即得到本發(fā)明的止血噴涂粘合劑。
該止血噴涂粘合劑粘合時間1-3秒。
生物學(xué)性能檢測實(shí)驗(yàn)取上面濾液，進(jìn)行以下實(shí)驗(yàn)1.急性毒性實(shí)驗(yàn)； 2.致敏實(shí)驗(yàn)； 3.皮內(nèi)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)； 4.溶血實(shí)驗(yàn)5.細(xì)胞毒性； 6.細(xì)菌； 7.植入； 8.Ames；9.熱源； 10.致癌； 11.致畸； 12.抑菌。
對以下11種細(xì)菌形成抑菌帶金黃色和白色葡萄球菌、四聯(lián)球菌、枯草桿菌、溶血性鏈球菌、甲性鏈球菌、肺炎雙球菌、綠膿桿菌、大腸桿菌、變型桿菌、酵母等實(shí)驗(yàn)，均為陰性。
生物學(xué)檢測對上述實(shí)施例1-5分別通過以下檢測項(xiàng)目

動物實(shí)驗(yàn)對實(shí)施例1-5的止血噴涂粘合劑，進(jìn)行以下生物學(xué)實(shí)驗(yàn)。
l/急性毒性實(shí)驗(yàn)材料和試劑本發(fā)明實(shí)施例1-7醫(yī)用膠，50mg/ml成巴比妥納(大日本株式會社產(chǎn)品)，生理鹽水，消毒手術(shù)器械，酒精棉球。
實(shí)驗(yàn)動物清潔級昆明km小鼠共20只。雌雄各半，體重18-22g，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動物研究所繁育場。
方法50mg/ml戊巴比妥納以生理鹽水稀釋后，按照20mg/kg的劑量腹腔注射麻醉小鼠，在麻醉小鼠腹部正中縱行剪1cm切口，將醫(yī)用膠噴入腹腔，劑量為0.05g，相當(dāng)于體重60kg的人體用量達(dá)136g，縫合腹部切口，動物連續(xù)觀察7天。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果動物全部成活，未見不良反應(yīng)。
2/皮膚刺激實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動物普通級豚鼠3只，體重185-215kg，購自中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物研究所繁育場。
方法將豚鼠背部兩側(cè)毛小心剪去，面積各為2cm×2cm，在豚鼠背部右側(cè)去毛涂本發(fā)明的醫(yī)用膠0.5ml，左側(cè)涂生理鹽水0.5ml，然后用紗布包扎固定，動物連續(xù)觀察72小時。
結(jié)果皮膚涂抹膠后，觀察72小時，3只豚鼠右側(cè)去毛皮膚未見紅、腫等異常變化，與左側(cè)對照相比較未見異常。
3/皮內(nèi)反應(yīng)實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)動物體重為2kg新西蘭純種白兔，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物研究所繁育場購買。
實(shí)驗(yàn)方法將白兔背部毛發(fā)剪去，左側(cè)注入5個點(diǎn)，每個點(diǎn)注入本發(fā)明的醫(yī)用膠聚合體得浸體液0.2ml，右側(cè)注入5個點(diǎn)，每個點(diǎn)注入生理鹽水0.2ml。
結(jié)果皮內(nèi)反應(yīng)不大于1級。
權(quán)利要求
1.一種用于制備止血噴涂粘合劑的有機(jī)化合物，其特征在于具有以下通式(1)的α-氰基丙烯酸正辛酯化合物 其分子式為C12H19NO3；分子量為209；
2.一種用于制備止血噴涂粘合劑的有機(jī)化合物，其特征在于具有以下通式(1)的α-氰基丙烯酸烷氧基酯化合物 其分子式為C7H9NO3；分子量為155；
3.一種止血噴涂粘合劑，其特征在于包括α-氰基丙烯酸正辛酯中加入α-氰基丙烯酸正丁酯；其配比為α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％
4.按權(quán)利要求3所述的止血噴涂粘合劑，其特征在于還包括加入α-氰基丙烯酸烷氧基酯1-98wt％。
5.一種權(quán)利要求3或4所述的止血噴涂粘合劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟一.選用單體為α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯、α-氰基丙烯酸正辛酯和α氰基丙烯酸正丁酯作為原料二、配膠在恒溫恒濕的十萬級潔凈度車間里，將上述各項(xiàng)指標(biāo)均合格的單體按上述配比α-氰基丙烯酸正辛酯1-50wt％；α-氰基丙烯酸正丁酯1-80wt％稱料；并按α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯順序裝入容器中，然后攪拌30-80分鐘；三、過濾將步驟二經(jīng)攪拌所得的產(chǎn)物通過孔徑為0.45μm的醫(yī)用薄膜過濾，再經(jīng)生物學(xué)性能檢測實(shí)驗(yàn)均為陰性，即得到本發(fā)明的止血噴涂粘合劑。
6.按權(quán)利要求1所述的止血噴涂粘合劑的制備方法，其特征在于所述的單體是具有以下質(zhì)量的原料(1).單體為α-氰基丙烯酸甲氧基乙酯、α-氰基丙烯酸正辛酯和α-氰基丙烯酸正丁酯的含量均高于99％；(2).單體外觀無色或淡黃色透明液體；(3).粘度低于3SPS；(4).聚合速度0.5-8秒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備粘合劑的有機(jī)化合物及含有該化合物的一種粘合劑及該粘合劑的制備方法和用途。該止血噴涂型粘合劑包括α－氰基丙烯酸正辛酯1－50wt％與α－氰基丙烯酸正丁酯1－80wt％共混。該制備方法包括在恒溫恒濕的十萬級潔凈度車間里，將上述各項(xiàng)指標(biāo)均合格的單體按上述配比稱料；并按α－氰基丙烯酸正辛酯和α－氰基丙烯酸正丁酯順序裝入容器中，然后攪拌30－80分鐘；將經(jīng)攪拌所得的產(chǎn)物通過孔徑為0.45μm的醫(yī)用薄膜過濾，再經(jīng)生物學(xué)性能檢測實(shí)驗(yàn)均為陰性，即得到本發(fā)明的止血噴涂粘合劑。該粘合劑具有聚合速度快、粘接強(qiáng)度大、擴(kuò)散性好、氣味小、皮內(nèi)反應(yīng)小、使用方便、安全可靠、只需在常溫下保存，可用于體內(nèi)粘接。
文檔編號A61L24/04GK1509769SQ0215798
公開日2004年7月7日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月20日
發(fā)明者田霞, 盧永順, 田 霞 申請人:北京福愛樂科技發(fā)展有限公司