專利名稱：一種治療周圍血管血栓性疾病的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種治療周圍血管血栓性疾病的藥物，特別涉及一種用中藥治療周圍血管血栓性疾病的藥物。
本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明公開了一種治療周圍血管血栓性疾病的藥物，是由下述重量配比的原料制成的藥劑黃芪200-400 地龍200-400 土鱉蟲200-400蜈蚣50-150全蝎50-150較優(yōu)選的配比為黃芪300-400 地龍300-400 土鱉蟲300-400蜈蚣80-120全蝎80-120本發(fā)明的藥物，為了增加治療效果，公開了另一種由下述重量配比的原料制成的藥劑黃芪200-400 地龍200-400 土鱉蟲200-400蜈蚣50-150全蝎50-150丹參100-300 當歸100-300 川牛膝100-300較優(yōu)選的重量配比為黃芪300-400 地龍300-400 土鱉蟲300-400
蜈蚣80-120全蝎80-120丹參120-240 當歸120-240川牛膝120-240更優(yōu)選的重量配比為黃芪320-380地龍320-360 土鱉蟲320-370蜈蚣90-120 全蝎90-120丹參150-200 當歸150-200川牛膝150-200最優(yōu)選的重量配比為；黃芪380 地龍360 土鱉蟲320蜈蚣120 全蝎120丹參170 當歸170 川牛膝170本發(fā)明的藥物可以情況制成膠囊、丸劑或其它中藥劑型。1本發(fā)明藥物各組分的主要成分及生產(chǎn)工藝1.1工藝設(shè)計的依據(jù)及總體思路本提取工藝的設(shè)計是根據(jù)處方8味藥物所含有效成分和主要成分的理化性質(zhì)及膠囊劑型的具體要求，參考相同藥物在其它中成藥制劑中的提取方法及傳統(tǒng)用藥習慣，將處方8味藥物分為水煎煮、乙醇提取和粉碎后直接入藥三大部分。1.2水煎煮提取藥物的確定處方中的黃芪主要含甲苷、黃芪多糖等多種水溶性成分，黃芪中以2種主要水溶性成分為黃芪的主要有效成分。地龍、土鱉蟲2味藥物均為動物藥，地龍主要含蚯蚓解熱堿(lumbrofebrine)、蚯蚓素(lumbritin)、蚯蚓毒素(lumbrolgsin)、血栓溶毒素及亮氨酸、谷氨酸等多種氨基酸，體外抗血栓試驗表明，1∶1的地龍水液具有明顯的溶血栓作用和明顯的纖溶活性，動物抗血栓試驗表明地龍水提取液具有明顯抑血栓形成的作用，土鱉蟲主要含有易溶于水的蛋白質(zhì)、多肽、多種氨基酸等成分，藥理試驗表明其水煎液具有明顯的抗血栓作用，根據(jù)以上三味藥物主要含水溶性有效成分的性質(zhì)，故對三者采用水煎煮法提取藥物的有效成分。并對影響提取效率的加水量、煎煮時間、煎煮次數(shù)進行了三因素三水平的正交優(yōu)選試驗，確定加入10倍量的水，煎煮2次，每次2h為適宜的水煎煮條件。1.3醇提取藥物的確定處方中的丹參既含有抗菌消炎作用于的丹參酮HA、隱丹參酮等丹參酮系列的脂溶性成分，又含有活血化瘀，改善微循環(huán)和血液流變學(xué)的丹參素、原幾茶醛及丹參酚、丹參醇等多種水溶性成分。當歸中含有蒿苯內(nèi)酯(liguslilide)等多種揮發(fā)性成分和阿魏酸、萜醇、葉酸、丁酸、尿嘧啶和腺嘌呤等多種水溶性成分。川牛膝中主要含懷莧甾醇、異懷莧甾酮、莧甾酮A、B等甾醇類化合物和蛻皮激素等，這些成分均易溶于乙醇中。根據(jù)以上三味藥所含主要成分的性質(zhì)，故在提取工藝中采用對兩類成分都具有良好溶解度的乙醇加熱回流提取，并對影響醇提取效率的乙醇濃度、加醇量和提取次數(shù)(即時間)進行了三因素三水平的優(yōu)選試驗，確定采用75％乙醇，加入8倍量，回流提取3次(2，1.5，1.5h)為醇提取的最適宜條件。1.4直接粉碎加入藥物的確定對處方中的蜈蚣、全蝎2味較貴重的動物藥，根據(jù)傳統(tǒng)用藥習慣及本品為膠囊劑的特點，故將2味烘干粉碎后，代替輔料直接加入提取浸膏中，使提取浸膏易于烘干、粉碎，且可減輕藥物的吸潮性，既充分保留了2味藥物的有效成分，又節(jié)約了輔料，降低了成本。1.5成型工藝及劑型在確定以上各藥物提取工藝的基礎(chǔ)上，對膠囊制備的成型工藝進行了研究，通過將提取水煎膏和乙醇提取膏合并，用蜈蚣、作蝎細粉代替輔料加入后，烘干，粉碎及裝入膠囊，試驗結(jié)果表明，其總干膏粉得量和服用量都是適宜的。
當然，本發(fā)明的藥物也可以作成丸形或其它中藥劑型。2.本發(fā)明的藥物藥效學(xué)實驗研究2.1大鼠肢體缺血局部側(cè)支循環(huán)及血液流變學(xué)的試驗結(jié)果①本發(fā)明的藥物可改善股動脈結(jié)扎模型大鼠的一般情況，即體重增長速度快于模型對照組大鼠，患肢皮膚溫度及顏色的恢復(fù)均強于模型對照組，說明本發(fā)明的藥物可加速股動脈結(jié)扎模型大鼠局部缺血側(cè)支循環(huán)的形成；②本發(fā)明的藥物對股動脈結(jié)扎模型大鼠血液流變性和血小板聚集的升高在一定抑制作用或改善趨勢；③動脈造影和組織切片結(jié)果表明，用本發(fā)明的藥物可建立側(cè)支循環(huán)，且隨用藥劑量而增大，由髂內(nèi)動脈形成的側(cè)支循環(huán)血管面積越大。大劑量組為0.693±0.026(P＜0.01)，中劑量組為0.533±0.239(P＜0.01)，小劑量組為0.354±0.237(P＞0.05)，結(jié)扎側(cè)脛內(nèi)動脈終止端至踝關(guān)節(jié)長度隨用藥劑量增大，距離也越縮短，本發(fā)明的藥物大劑量組為1.04±0.46(P＜0.01)，中劑量級為1.025±0.27(P＜0.01)，小劑量組為2.16±0.79(P＞0.05)，本發(fā)明的藥物對大鼠肢體缺血局部側(cè)支循環(huán)確有明顯的改善作用。
通過下肢組織切片圖象分析可看出造模后使血管密度降低，用本發(fā)明的藥物后血管密度增大，結(jié)扎肢減健肢差值為大劑量組為102.37±45.38(P＜0.01)，中劑量組為90.66±39.34(P＜0.05)小劑量組為58.66±58.79(P＜0.05)；肌纖維數(shù)與血管比值大劑量組為-3.155±3.642(P＜0.01)，中劑量組為-1.397±3.317(P＜0.05)，小劑量組為-0.807±2.238(P＜0.01)；每個血管支配的肌纖維面積大劑量組為65.00±22.21(P＜0.01)，中劑量組為92.00±30.77(P＜0.01)，小劑量組為40.00±15.65(P＜0.05)，說明本發(fā)明的藥物形成側(cè)支循環(huán)，增加血管密度，改善循環(huán)缺血狀態(tài)，為臨床治療奠定了藥理學(xué)基礎(chǔ)。2.2本發(fā)明的藥物對大鼠足墊微循環(huán)的影響試驗結(jié)果一定劑量范圍的本發(fā)明的藥物可明顯抑制高分子右旋糖酐所誘導(dǎo)的大鼠血流量減少，從而使微循環(huán)得以改善。2.3抗炎鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果一定劑量的本發(fā)明的藥物對動物有確切的抗炎、鎮(zhèn)痛作用。即①本發(fā)明的藥物能明顯抑制慢性肉芽的增生，對抗角夾菜膠引起的大鼠足跖腫脹，改善二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹。其所顯示的抗炎效果與通塞脈片0.7g/kg相當，證明其較好的抗炎作用；②本發(fā)明的藥物可使酒石酸銻鉀所致小鼠的平均扭體次數(shù)明顯減少、潛伏期顯著延長和熱板實驗小鼠的痛閾值提高，其鎮(zhèn)痛強度與通塞脈片0.7g/kg相當；③本發(fā)明的藥物可明顯抑制醋酸所致的腹腔毛細血管通透性增加。2.4體內(nèi)外抑菌試驗①采用瓊脂二倍稀釋法測定了本發(fā)明的藥物對臨床分離的105株革蘭氏陽性及革蘭氏陰性菌的休外抗菌活性。結(jié)果表明對臨床常見的革蘭氏陽性菌具有殺滅或抑菌作用，而對革蘭氏陰性桿菌抗菌活性較弱；②選擇金黃色葡萄球菌、大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌及糞腸球菌四種臨床常見的革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌，做小鼠體內(nèi)細菌感染的保護試驗，結(jié)果表明本發(fā)明的藥物對金黃色葡萄球菌、糞腸球菌有一定的體內(nèi)保護作用，對大腸埃希氏菌、銅綠假單胞菌的體內(nèi)保護作用較弱。2.5對小鼠免疫功能試驗的測定結(jié)果表明；①本發(fā)明的藥物可顯著提高正常小鼠的吞噬率，并可對抗CY所引起的免疫功能低下小鼠吞噬功能的減弱，使其恢復(fù)至正常；②本發(fā)明的藥物對正常小鼠或CY所引起的免疫功能低下小鼠溶血素的產(chǎn)生有明顯的增效效應(yīng)；③本發(fā)明的藥物對ConA刺激的正常小鼠脾淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力有明顯的增效效應(yīng)，也可對抗CY所引起的免疫功能低下小鼠脾淋巴細胞轉(zhuǎn)化能力的降低。
由于本發(fā)明的藥物以上的綜合藥效作用表現(xiàn)，故而奠定了其臨床用于治療周圍血管疾病的藥效學(xué)基礎(chǔ)。3.急性毒性試驗實驗期間，各組動物無一死亡。小鼠外觀、活動度、反應(yīng)情況、攝食飲水、糞便及顏色均無異常發(fā)現(xiàn)。毛色光澤，眼、口腔無異常分泌物。體重增長及攝食量無明顯異常。結(jié)論本發(fā)明的藥物小鼠ig最大給藥量為140.72g/kg。4.長期毒性試驗本試驗觀察了本發(fā)明的藥物連續(xù)用藥26周，大鼠的長期毒性反應(yīng)。取健康5周齡大鼠160只，♀♂各半，隨機分為對照組、低劑量組、中劑量組、高劑量組。每組動物灌胃給藥，每周6天，連續(xù)26周。給藥結(jié)束后繼續(xù)觀察4周。每天觀察實驗動物的一般行為表現(xiàn)，記錄動物的食量體重。于用藥7、13、26周及30周時抽血檢測血液學(xué)、血液生化學(xué)指標，并于用藥13周時每組隨機處死10只動物，于26周時每組隨機處死20只動物，30周時處死剩余動物。將動物剖檢，取臟器稱重并進行組織病理學(xué)檢查。實驗結(jié)果如下①本發(fā)明的藥物4.4g/kg連續(xù)灌胃給藥26周，動物一般行為、體重增長、食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)、病理組織學(xué)檢查未見與本發(fā)明的藥物用藥有關(guān)的毒性反應(yīng)，除部分動物肺臟出現(xiàn)散在分布的間質(zhì)性炎癥外，各項指標均無異常。
②本發(fā)明的藥物8.8g/kg連續(xù)灌胃給藥26周，動物一般行為、體重增長、食量、血液學(xué)、血液生化學(xué)、病理組織學(xué)檢查未見與本發(fā)明的藥物用藥有關(guān)的毒性反應(yīng)，除部分動物肺臟出現(xiàn)散在分布的間質(zhì)性炎癥外，各項指標均無異常。
③本發(fā)明的藥物17.6g/kg組，連續(xù)灌胃給藥26周，血液學(xué)、血液生化學(xué)，各項指標均無明顯異常。其中雄性大鼠10至26周食量/100克體重較其它各組低，21周之后平均體重減輕，實驗動物煩躁、灌胃困難，期間有4只動物死亡。雌性動物一般行為、體重增長、食量無明顯異常。病理組織學(xué)檢查13周時，部分動物肺臟出現(xiàn)散在分布的間質(zhì)性炎癥外，4/10只動物肝臟出現(xiàn)散在的小灶狀的炎細胞浸潤，肝細胞未見明顯的細胞水腫、脂肪變性等改變。26周時未見肝腎組織細胞的明顯異常，部分動物肺臟出現(xiàn)散在分布的間質(zhì)性炎癥。期間4只動物死亡，一只動物死于肺出血，一只動物死于心肌出血，一只動物死于肺炎，一只動物死于心肌炎，恢復(fù)期動物食量、體重增加，血液學(xué)、血液生化學(xué)無明顯異常，病理組織學(xué)檢查，除少數(shù)動物肺臟出現(xiàn)散在分布的間質(zhì)性炎癥外，無明顯異常。提示本發(fā)明的藥物17.6g/kg連續(xù)用藥26周具有一定的毒性，臨床應(yīng)用時應(yīng)予重視。5.臨床研究自1997年6月至1999年3月，用本發(fā)明的藥物對32例閉塞性動脈粥樣硬化患者進行了治療，進行彩色多普勒超聲檢查共有51條動脈有病變。男性23例，女性9例，年齡42～79歲，病程3個月～9年，治療62～163天。一期患者7例12條動脈，二期患者13例19條動脈，三期1級患者10例16條動脈，三期2級患者2例4條動脈。
用法本發(fā)明的藥物每次4～6粒，每日3次，1個月為1療程，根據(jù)中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會周圍血管疾病專業(yè)委員會1995年制定的診斷療效標準評定。32例患者中臨床治愈10例(32.25％)，顯著好轉(zhuǎn)17例(53.13％)，進步3例(9.37％)，總有效率為93.75％；2例施行截肢手術(shù)，刀口均一期愈合。治療后有28條動脈的狹窄度降低，血液速度大部分又增加。
在治療過程中，沒有發(fā)生過敏反應(yīng)，肝功能、腎功能和三大常規(guī)均未發(fā)現(xiàn)異常。
因此，本發(fā)明的藥物具有使用方便，療效可靠，無毒副作用的優(yōu)點。
具體實施方式
1.實施例1稱取黃芪240g，地龍400g，土鱉蟲260g，混合后，加入十倍量的水，煎煮2小時，過濾，按同樣的工藝再煎煮一次，合并兩次濾液。減壓濃縮到比重為1.30-1.35，得水煎膏。
稱取蜈蚣150g，全蝎50g，烘干粉碎，過80-90目篩，得細粉。
將水煎膏及細粉進行攪拌混合均勻，在60-65℃干燥，粉碎，過60目篩，滅菌后得到380g藥品，按每個膠囊0.5g裝入膠囊，即得成品。
本藥物按每次4～6粒，每日3次，1個月為1療程，進行服用。2.實施例2稱取黃芪400g，地龍260g，土鱉蟲400g，蜈蚣50g，全蝎150g，按例1的方法及普通丸劑的生產(chǎn)工工藝，可制得丸劑。3.實施例3稱取黃芪320g，地龍360g，土鱉蟲320g，蜈蚣120g，全蝎110g，按例1的方法，可制成膠囊。4.實施例4稱取黃芪450g，地龍260g，土鱉蟲400g，混合后，加入十倍量的水，煎煮2小時，過濾，按同樣的工藝再煎煮一次，合并兩次濾液。減壓濃縮到比重為1.30-1.35，得水煎膏。
稱取丹參100g，當歸150g，川牛膝300g，加入8倍量的75％的乙醇，回流提取2小時，再用同樣的方法回流各提取1.5小時兩次，合并三次提取液，減壓濃縮提取液至比重為1.30-1.35，得醇取膏。
稱取蜈蚣90g，全蝎110g，烘干粉碎，過80-90目篩，得細粉。
將水煎膏，醇提膏及細粉進行攪拌混合均勻，在60-65℃干燥，粉碎，過60目篩。滅菌后得到460g藥品，按每個膠囊0.8g裝入膠囊，即得成品。
本藥物按每次4～6粒，每日3次，1個月為1療程，進行服用。5.實施例5分別稱取黃芪240g，地龍300g，土鱉蟲380g，丹參120g，當歸180g，川牛膝150g，蜈蚣60g，全蝎130g，按例4的工藝及普通糖衣片劑的生產(chǎn)工藝，可制得糖衣片劑。6.實施例6分別稱取黃芪380g，地龍260g，土鱉蟲250g，丹參240g，當歸120g，川牛膝180g，蜈蚣150g，全蝎50g，按例4的工藝及普通丸劑的生產(chǎn)工藝，制得丸劑。7.實施例7分別稱取黃芪380g，地龍360g，土鱉蟲320g，丹參170g，當歸170g，川牛膝170g，蜈蚣120g，全蝎120g，按例4的工藝，制得膠囊。
權(quán)利要求
1.一種治療周圍血管血栓性疾病的藥物，其特征在于是由下述重量配比的原料制成的藥劑黃芪200-400 地龍200-400 土鱉蟲200-400蜈蚣50-150全蝎50-150
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療周圍血管血栓性疾病的藥物，其中各原料的重量配比是黃芪300-400 地龍300-400 土鱉蟲300-400蜈蚣80-120全蝎80-120
3.一種權(quán)利要求1所述的治療周圍血管血栓性疾病的藥物，其特征在于是由下述重量配比的原料制成的藥劑黃芪200-400 地龍200-400 土鱉蟲200-400蜈蚣50-150全蝎50-150丹參100-300 當歸100-300川牛膝100-300
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療周圍血管血栓性疾病的藥物，其中各原料的重量配比是黃芪300-400 地龍300-400 土鱉蟲300-400蜈蚣80-120全蝎80-120丹參120-240 當歸120-240 川牛膝120-240
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療周圍血管血栓性疾病的藥物，其中各原料的重量配比是黃芪320-380 地龍320-360 土鱉蟲320-370蜈蚣90-120全蝎90-120丹參150-200 當歸150-200 川牛膝150-200
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的治療周圍血管血栓性疾病的藥物，其中各原料的重量配比是黃芪380 地龍360 土鱉蟲320蜈蚣120 全蝎120丹參170 當歸170 川牛膝170
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療周圍血管血栓性疾病的藥物，其特征在于可以制成膠囊、丸劑或其它中藥劑型。
全文摘要
本發(fā)明屬于一種治療周圍血管血栓性疾病的藥物，特別涉及一種用中藥治療周圍血管血栓性疾病的藥物。本發(fā)明公開了一種治療周圍血管血栓性疾病的藥物，是由下述重量配比的原料制成的藥劑黃芪200－400；地龍200－400；土鱉蟲200－400；蜈蚣50－150；全蝎50－150。本發(fā)明的藥物具有使用方便，療效可靠，無毒副作用的優(yōu)點。
文檔編號A61P7/02GK1424083SQ0215150
公開日2003年6月18日 申請日期2002年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月26日
發(fā)明者秦紅松, 鄧華亮, 周黎麗, 牛余珍, 王世軍 申請人:山東中醫(yī)藥大學(xué)