專利名稱：一種普伐他汀制劑配方的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種普伐他汀制劑配方，可用于治療由高血脂引起的心血管疾病，屬于心血管藥物技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
心血管疾病已是人類死亡主要原因，其發(fā)病率與死亡率都高居所有疾病之首。在上世紀(jì)中葉工業(yè)化國家出現(xiàn)了心血管疾病大流行，心血管疾病死亡人數(shù)占了總死亡人數(shù)的一半。從絕對數(shù)看，我國是心血管病的大國。而且隨著人民生活水平的不斷提高，生活方式與飲食習(xí)慣的改變，使各種心血管疾病的發(fā)生率趨于上升。經(jīng)研究證實(shí)心血管疾病的主要病理基礎(chǔ)為動(dòng)脈粥樣硬化，高血脂癥是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的首要因素，因此降脂藥在減少心血管疾病發(fā)病率方面的重要性已引起人們的關(guān)注。
在眾多類型的降血脂藥物中，上世紀(jì)八十年代初發(fā)展起來了一類羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，即他汀類藥物，由于它們降低膽固醇的高效性，抑制膽固醇合成的高度選擇性以及低毒性，已成為心血管藥物研制中最活躍，發(fā)展最迅速的領(lǐng)域。其中普伐他汀鈉(pravastatin sodium)是近年發(fā)展起來的一種新型他汀類降血脂藥物，由于其高效低毒性，療效顯著，耐受性好等優(yōu)點(diǎn)，被公認(rèn)為該類藥物中最有發(fā)展前途的一種。
普伐他汀鈉的結(jié)構(gòu)式為 普伐他汀在酸性環(huán)境下不穩(wěn)定，容易降解形成各種結(jié)構(gòu)類似物，從而影響其治療效果。因此設(shè)計(jì)合適的制劑配方，增強(qiáng)普伐他汀在儲(chǔ)存條件下的長期穩(wěn)定性具有重要意義。
目前已報(bào)道的普伐他汀制劑配方或者通過加入堿性無機(jī)物，如氧化鎂，使制劑維持堿性環(huán)境，從而提高普伐他汀的穩(wěn)定性，但該制劑通過口服進(jìn)入人體胃部后，在溶解時(shí)會(huì)造成局部pH值過高，大于9，一般為10，從而破壞胃部的自然酸性環(huán)境，可能影響人體的自身機(jī)體功能；或者通過加入環(huán)糊精類物質(zhì)包裹普伐他汀，使其不受酸性環(huán)境的影響，從而提高普伐他汀的穩(wěn)定性，但環(huán)糊精類物質(zhì)會(huì)阻礙普伐他汀在胃部的釋放，而不利于其為人體所吸收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有良好穩(wěn)定性的普伐他汀制劑配方。
為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種具有良好穩(wěn)定性的普伐他汀制劑配方，其特點(diǎn)是在于，普伐他汀制劑配方中包含藥物活性成分普伐他汀鈉，同時(shí)包含一種或多種氨基酸或氨基酸鹽作為穩(wěn)定劑，普伐他汀制劑水懸浮液的pH值為6.0～8.9。
本發(fā)明所述的普伐他汀制劑配方包含以下成分(1).藥物活性成分普伐他汀，其重量百分比可以是1％～60％。
(2).作為穩(wěn)定劑的氨基酸或氨基酸鹽，氨基酸是指涵蓋所有被人們所使用的，可以是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸其中之一或它們的混合物；氨基酸鹽可以是氨基酸鈉、氨基酸鉀、氨基酸鈣、氨基酸鋅、氨基酸鎂、氨基酸鋁、氨基酸銨鹽、氨基酸鹽酸鹽、氨基酸硫酸鹽、氨基酸醋酸鹽、氨基酸磷酸鹽、氨基酸硝酸鹽、氨基酸檸檬酸鹽、氨基酸蘋果酸鹽、氨基酸己二酸鹽、氨基酸富馬酸鹽、氨基酸乳酸鹽、氨基酸馬來酸鹽、氨基酸山梨酸鹽、氨基酸琥珀酸鹽、氨基酸酒石酸鹽、氨基酸丙酮酸鹽其中之一或它們的混合物；氨基酸或氨基酸鹽的重量百分比可以是0.1％～90％。
(3).填充劑，可以是乳糖、蔗糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、木頭纖維素、微晶纖維素、碳酸鈣其中之一或它們的混合物；其重量百分比可以是5％～90％。
(4).粘合劑，可以是微品纖維素、聚乙烯醇、樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯、微晶蠟其中之一或它們的混合物，其重量百分比可以是0.5％～20％。
(5).崩解劑，可以是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸納、玉米淀粉、微晶纖維素、鎂鋁硅酸鹽其中之一或它們的混合物，其重量百分比可以是0.5％～10％。
(6).潤滑劑，可以是硬脂酸鎂、棕櫚酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化植物油、滑石、二氧化硅其中之一或它們的混合物，其重量百分比可以是0.5％～2％。
本發(fā)明所述的普伐他汀制劑配方可通過如下方法制備將作為穩(wěn)定劑的氨基酸或氨基酸鹽溶解于適量水中，調(diào)節(jié)pH值為6.0～8.9，加入普伐他汀鈉攪拌溶解，加入粘合劑，如聚乙烯吡咯烷酮，攪拌溶解，加入填充劑，如乳糖、微晶纖維素，攪拌混勻，使成濕顆粒狀，上述濕顆粒過24目篩，然后在50℃氣流烘箱干燥3小時(shí)，干燥后顆粒過30目篩，加入崩解劑，如淀粉乙醇酸納，和潤滑劑，如硬脂酸鎂，攪拌混勻，然后沖壓成片劑。普伐他汀在所述片劑中的穩(wěn)定性可通過加速穩(wěn)定性試驗(yàn)進(jìn)行檢測。普伐他汀片劑在60℃條件下或40℃/75％相對濕度條件下儲(chǔ)存一段時(shí)間后，用HPLC方法分析普伐他汀含量和純度。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是普伐他汀在所述制劑配方中具有良好穩(wěn)定性，做為穩(wěn)定劑的氨基酸或氨基酸鹽是人體所需的天然化合物，安全可靠，制劑水懸浮液的pH值接近中性，不影響人體自身機(jī)體功能。
具體實(shí)施例方式下面對本發(fā)明提出的一種具有良好穩(wěn)定性的普伐他汀制劑配方的實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)描述。
實(shí)施例1按照如下配方制備普伐他汀制劑成分重量百分比(％)普伐他汀鈉 5谷氨酸鈉1乳糖74微晶纖維素 15
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2.5聚乙烯吡咯烷酮 1.5硬脂酸鎂 1稱取2克谷氨酸鈉溶解于適量水中，調(diào)節(jié)pH值為8.8，加入10克普伐他汀鈉攪拌溶解，加入3克聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，加入148克乳糖，30克微晶纖維素?cái)嚢杌靹颍钩蓾耦w粒狀，上述濕顆粒過24目篩，然后在50℃氣流烘箱干燥3小時(shí)，干燥后顆粒過30目篩，加入5克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和2克硬脂酸鎂，攪拌混勻，然后沖壓成片劑。
上述片劑在40℃/75％相對濕度的條件下儲(chǔ)存2個(gè)月后，檢測普伐他汀的穩(wěn)定性，結(jié)果如下起始2個(gè)月普伐他汀含量(％)99.9599.35有關(guān)物質(zhì)(％)0.63 1.15水懸浮液pH 8.58 8.52結(jié)果顯示，普伐他汀片劑具有良好的穩(wěn)定性。
實(shí)施例2按照如下配方制備普伐他汀制劑成分重量百分比(％)普伐他汀鈉 5賴氨酸鹽酸鹽 5乳糖 70微晶纖維素 15交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 2聚乙烯吡咯烷酮 1.5硬脂酸鎂 1.5稱取10克賴氨酸鹽酸鹽溶解于適量水中，調(diào)節(jié)pH值為8.8，加入10克普伐他汀鈉攪拌溶解，加入3克聚乙烯吡咯烷酮攪拌溶解，加入140克乳糖，30克微晶纖維素?cái)嚢杌靹颍钩蓾耦w粒狀，上述濕顆粒過24目篩，然后在50℃氣流烘箱干燥3小時(shí)，干燥后顆粒過30目篩，加入4克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和3克硬脂酸鎂，攪拌混勻，然后沖壓成片劑。
上述片劑在40℃/75％相對濕度的條件下儲(chǔ)存2個(gè)月后，檢測普伐他汀的穩(wěn)定性，結(jié)果如下起始2個(gè)月普伐他汀含量(％)101.8 99.92有關(guān)物質(zhì)(％)0.571.05水懸浮液pH 8.468.42結(jié)果顯示，普伐他汀片劑具有良好的穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.一種普伐他汀制劑配方，包含一種或多種填充劑，一種或多種粘合劑，一種或多種崩解劑，一種或多種潤滑劑，其特征在于，配方中還包含藥物活性成分普伐他汀鈉，同時(shí)包含一種或多種氨基酸或氨基酸鹽作為穩(wěn)定劑，普伐他汀制劑水懸浮液的pH值為6.0～8.9。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的普伐他汀鈉重量百分比可以是1％～60％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的氨基酸是指涵蓋所有被人們所使用的，可以是丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、甘氨酸、組氨酸、異亮氨酸、亮氨酸、賴氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、色氨酸、酪氨酸、纈氨酸其中之一或它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的氨基酸鹽是指涵蓋所有被人們所使用的，可以是氨基酸鈉、氨基酸鉀、氨基酸鈣、氨基酸鋅、氨基酸鎂、氨基酸鋁、氨基酸銨鹽、氨基酸鹽酸鹽、氨基酸硫酸鹽、氨基酸醋酸鹽、氨基酸磷酸鹽、氨基酸硝酸鹽、氨基酸檸檬酸鹽、氨基酸蘋果酸鹽、氨基酸己二酸鹽、氨基酸富馬酸鹽、氨基酸乳酸鹽、氨基酸馬來酸鹽、氨基酸山梨酸鹽、氨基酸琥珀酸鹽、氨基酸酒石酸鹽、氨基酸丙酮酸鹽其中之一或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述氨基酸或氨基酸鹽的重量百分比可以是0.1％～90％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的填充劑可以是乳糖、蔗糖、玉米淀粉、甘露醇、山梨醇、木頭纖維素、微晶纖維素、碳酸鈣其中之一或它們的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的填充劑重量百分比可以是5％～90％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的粘合劑可以是微晶纖維素、聚乙烯醇、樹膠、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、蔗糖、玉米淀粉、巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯、微晶蠟其中之一或它們的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的粘合劑重量百分比可以是0.5％～20％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的崩解劑可以是交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸納、玉米淀粉、微晶纖維素、鎂鋁硅酸鹽其中之一或它們的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的崩解劑重量百分比可以是0.5％～10％。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的潤滑劑可以是硬脂酸鎂、棕櫚酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、氫化植物油、滑石、二氧化硅其中之一或它們的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的普伐他汀制劑配方，其特征在于，所述的潤滑劑重量百分比可以是0.5％～2％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種普伐他汀制劑配方，可用于治療由高血脂引起的心血管疾病，其特點(diǎn)在于，普伐他汀制劑配方中包含藥物活性成分普伐他汀鈉，同時(shí)包含一種或多種氨基酸或氨基酸鹽作為穩(wěn)定劑，普伐他汀制劑水懸浮液的pH值為6.0～8.9。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是普伐他汀在所述制劑配方中具有良好穩(wěn)定性，做為穩(wěn)定劑的氨基酸或氨基酸鹽是人體所需的天然化合物，安全可靠，制劑水懸浮液的pH值接近中性，不影響人體自身機(jī)體功能。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1507859SQ02151239
公開日2004年6月30日 申請日期2002年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月17日
發(fā)明者梅民權(quán), 季曉銘, 李嚴(yán), 姚勇, 卓忠浩 申請人:上海天偉生物制藥有限公司