專(zhuān)利名稱(chēng)：9－[2－[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯(Adefovir Dipivoxil，簡(jiǎn)稱(chēng)AD)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式為9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤，它對(duì)HIV、HBV、人CMV、HSV-1和HSV-2都具有較強(qiáng)的體外抗病毒活性，且可抑制HSB-2細(xì)胞中人體皰疹病毒6(HHV-6)的復(fù)制，因此可抑制HHV-6-引起的細(xì)胞病變效應(yīng)和HHV-6-特定抗原表達(dá)。體內(nèi)給藥后，該化合物還能明顯地延緩MSV-誘發(fā)的腫瘤形成和小鼠的死亡及明顯抑制FLV-引起的脾腫大。
臨床研究發(fā)現(xiàn)，9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤能有效地治療HIV感染的病人，其毒性較低。除此之外，9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤也可用作慢性肝炎B(HBV)的初步治療或與其它抗HBV藥物結(jié)合用藥。
基于9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的上述廣泛應(yīng)用，人們很需要低成本，使用性能好的9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤。
美國(guó)專(zhuān)利4,724,233和4,808,716，EP 481,214，Starrett等J.Med.Chem(1994)371857-1864等揭示了9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤及其制備方法，其所制備的都為無(wú)定形形式，其物理性能不利于后續(xù)的使用，具有不明確的熔點(diǎn)、流動(dòng)性差、純度低及制備困難。
WO 99/04774(PCT/US98/15304)揭示了含AD結(jié)晶的組合物及其應(yīng)用，其還涉及了合成AD的方法。該對(duì)比文獻(xiàn)中以腺嘌呤為起始物，通過(guò)使用碳酸乙烯酯、溴代三甲基硅烷、氯代甲基新戊酸酯、乙氰及甲苯等反應(yīng)試劑，合成得到含AD的混合液，然后再用選自丙酮、二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和二正丙基醚的混合液，叔丁醇和二正丁基醚的混合液，二氯甲烷和二正丁基醚的混合液，乙醚和二正丙基醚的混合液，四氫呋喃和二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和二正丁基醚的混合液，四氫吡喃和二正丁基醚的混合液，乙酸乙酯和乙醚的混合液，叔丁基·甲基醚，乙醚，二正丁基醚，叔丁醇，甲苯，乙酸異丙酯或乙酸乙酯的溶劑進(jìn)行結(jié)晶，得到AD晶體，結(jié)晶收率低于50％。總收率低于10％。
上述部分試劑和結(jié)晶溶劑或依賴(lài)于國(guó)外進(jìn)口，或其成本昂貴，從而大大提高了9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶體的生產(chǎn)成本，不利于9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的使用，收率低，溶劑消耗量大，部分溶劑毒性高，不利于環(huán)境保護(hù)。
本技術(shù)領(lǐng)域長(zhǎng)期以來(lái)一直致力于開(kāi)發(fā)出生產(chǎn)成本低的9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供所述9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤晶體的制備方法。
本發(fā)明的構(gòu)思是通過(guò)下列技術(shù)方案來(lái)實(shí)施的一種下式(V)9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的制備方法， 該方法包括使下式(III)化合物 與二氯甲烷、氯代三甲基硅烷在催化劑A和/或催化劑B的存在下反應(yīng)，得9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤產(chǎn)物(IV，PMEA)； 然后使化合物(IV)與新戊酸氯甲酯、NMP和三乙胺在催化劑A和/或催化劑B存在下反應(yīng)得所需的9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)。
所述的催化劑A是含溴的無(wú)機(jī)化合物或含溴的有機(jī)化合物，優(yōu)選地選自溴化鈉、溴化鉀、溴化銨、(R1R2R3)NBr，其中R1、R2和R3可相同或不同，各自獨(dú)立地選自C1-16直鏈或支鏈烴基。所述的催化劑B是含碘的無(wú)機(jī)化合物或含碘的有機(jī)化合物，優(yōu)選地選自碘化鈉、碘化鉀、碘化銨或(R1R2R3)NI，其中R1、R2和R3的定義同上。
所述的催化劑A和催化劑B可單獨(dú)使用或組合物使用，對(duì)其混合比例沒(méi)有特別限制。
所述的無(wú)定形9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤是通過(guò)下列反應(yīng)流程制得的 a.Et3N，b.TsCl，c.KOH/NaOH，d.DMF，e.CH3ONa/DMF/CH2Cl2f.Me3SiCl/CH2Cl2/H2O/催化劑A和/或B，g.NMP/催化劑A和/或B具體實(shí)施方式
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的無(wú)定形9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤是按照下列步驟來(lái)制備的(1)向反應(yīng)容器中加入亞磷酸二乙酯、多聚甲醛，0℃以下加入磺酰氯，三乙胺，反應(yīng)完成，得到反應(yīng)產(chǎn)物(I)；(2)向反應(yīng)容器中加入由碳酸二乙酯、乙二醇及N，N-二甲基甲酰胺(DMF)組成的混合液反應(yīng)后，再加入氫氧化鈉和腺嘌呤，直至腺嘌呤含量≤0.3％。加入醋酸異丙酯，得到反應(yīng)產(chǎn)物(II)；
(3)依次加入步驟(2)得到的反應(yīng)產(chǎn)物(II)、DMF、CH3ONa，攪拌后加入由步驟(1)得到的反應(yīng)產(chǎn)物(I)及DMF組成的混合液，攪拌后加入二氯甲烷，回流，再常溫?cái)嚢?，得淺褐色固體(III)即9-[2-(二乙基磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤；(4)向反應(yīng)容器中依次加入(III)，二氯甲烷，氯代三甲基硅烷，加催化劑A和/或催化劑B，攪拌至反應(yīng)完全，調(diào)pH3.0～3.5得9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤產(chǎn)物(IV，PMEA)；(5)向(IV)中加入新戊酸氯甲酯，NMP和三乙胺，加催化劑A和/或催化劑B，攪拌至反應(yīng)完全，再加入醋酸異丙酯攪拌后濾除固體，蒸去溶劑，加入丙酮和正丁醚，攪拌得粗品9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)。
下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)闡述本發(fā)明的9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的制備方法。
實(shí)施例1二乙基磺酸氧甲磷酸酯(I)的合成往N2保護(hù)的反應(yīng)釜中依次加入亞磷酸二乙酯(購(gòu)自浙江蘭溪嘉華化工有限公司)1.0Kg(7.24摩爾)、多聚甲醛(購(gòu)自上海溶劑廠，ACS3525-89-4)0.28kg(8.77摩爾)，攪拌反應(yīng)2小時(shí)，0℃以下加入磺酰氯1.25kg(6.57摩爾)，三乙胺1kg(9.88摩爾)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8～10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)完成。過(guò)濾，用溶劑2×250ml洗滌，合并濾液水洗，活性碳脫色干燥，減壓蒸餾除至溶劑含量小于1％(GC)，得油狀物，冷卻后呈糖漿狀，得(I)。收率75～80％，含量≥85％(HPLC)。
實(shí)施例29-(2-羥乙基)腺嘌呤(II)的合成干燥反應(yīng)釜N2保護(hù)，依次投入碳酸二乙酯(購(gòu)自上海試劑總廠)0.75kg(6.35摩爾)、乙二醇(購(gòu)自上海試劑總廠)0.4Kg(6.45摩爾及DMF 1kg組成的混合液，保溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完成，在投入氫氧化鈉0.005kg(0.125摩爾，碾細(xì))，腺嘌呤(購(gòu)自浙江誠(chéng)意藥業(yè)有限公司)1kg(USP24)(7.40摩爾)，保溫?cái)嚢鐷PLC監(jiān)測(cè)腺嘌呤含量≤0.3％，反應(yīng)結(jié)束，加入4.0kg醋酸異丙酯攪拌2小時(shí)，濾出固體，用醋酸異內(nèi)酯洗滌，真空干燥，得粉末狀固體(II)，收率90％～95％，含量≥90％(HPLC)。
實(shí)施例39-[2-(二乙基磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(III)的合成干燥反應(yīng)釜N2保護(hù)，依次加入(II)1.0kg(5.58摩爾)，DMF 4.8kg，CH3ONa1.0kg，(I)2.25kg(6.98摩爾)，攪拌8～10小時(shí)，HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完成，用冰醋酸中和后加入二氯甲烷16kg攪拌，濾出固體，用2×1.5kg二氯甲烷洗滌，合并濾液，水2×0.8kg洗滌，二氯甲烷2×1.5kg提取水相，合并有機(jī)相，回收二氯甲烷后加入環(huán)己烷3kg，攪拌得固體，真空干燥2天，得淺褐色固體(III)，收率50～65％，含量≥90％(HPLC)，mp136～138℃。
實(shí)施例49-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成干燥反應(yīng)釜N2保護(hù)，依次加入(III)1.0kg(3.03摩爾)，二氯甲烷5kg，氯代三甲基硅烷1.65kg(15.20摩爾)，攪拌反應(yīng)2天，薄板監(jiān)測(cè)未見(jiàn)產(chǎn)物斑點(diǎn)。
實(shí)施例59-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成干燥反應(yīng)釜N2保護(hù)，依次加入(III)1.0kg(3.03摩爾)，二氯甲烷5kg，溴代三甲基硅烷1.65kg(10.78摩爾)，攪拌至反應(yīng)完成，蒸出二氯甲烷后加入水3kg過(guò)濾，溶于堿后濾去除不溶物，濾液酸化得固體，真空干燥2天，粉碎，得白色固體(IV)，收率50～55％，含量≥96％(HPLC)，mp≥260℃(汽化)。
實(shí)施例69[2(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤(IV，PMEA)的合成干燥反應(yīng)釜N2保護(hù)，依次加入(III)1.0kg(3.03摩爾)，二氯甲烷5kg，氯代三甲基硅烷1.65kg(15.20摩爾)，催化劑B(NaI，2摩爾％，相對(duì)于III)，攪拌3～5小時(shí)，TLC檢測(cè)(III)反應(yīng)完全，蒸出二氯甲烷后加入水3kg，過(guò)濾，溶于堿后濾去除不溶物，濾液酸化得固體，真空干燥2天，粉碎，得白色固體(IV)，收率85～90％，含量≥98％(HPLC)，mp≥278℃(汽化)。
實(shí)施例79-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)的合成干燥反應(yīng)釜N2保護(hù)，依次加入(IV)1.0kg(3.66摩爾)，氯甲基新戊酸酯2.5kg(16.60摩爾)，NMP 4kg，三乙胺1kg(9.88摩爾)，攪拌6～10小時(shí)，加入醋酸異丙酯12kg，攪拌，濾除固體，有機(jī)相減壓蒸去溶劑，殘留油狀物中加入丙酮1kg及正己烷6kg，攪拌得固體，真空干燥，得粗品(V)。收率40～50％，含量≥97％(HPLC)。
實(shí)施例89-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)的合成干燥反應(yīng)釜N2保護(hù)，依次加入(IV)1.0kg(3.66摩爾)，氯甲基新戊酸酯2.5kg(16.60摩爾)，NMP 4kg，三乙胺1kg(9.88摩爾)，催化劑A(NH4Br，2摩爾％，相對(duì)于IV)，攪拌2～3小時(shí)，加入醋酸異丙酯12kg，攪拌濾除固體，有機(jī)相減壓蒸去溶劑，殘留油狀物中加入丙酮1kg及正己烷6kg，攪拌濾得固體，真空干燥，得粗品(V)。收率70～75％，含量≥97％(HPLC)。
元素分析(C2OH32N5O8P)計(jì)算值％C 47.90；H 6.43；N 13.97；P 6.18。
測(cè)定值％C 48.01；H 6.45；N 13.86；P 6.12。
IR(KBr，cm-1)3367.16，3275.97，3122.44，2981.10，2935.17，2875.39，1759.15，1683.62，1605.43，1573.65，1480.43，1263.00，1137.26，1029.64，967.08。
1H NMR(CDCl3)δ8.332(s，1H)，7.943(s，1H)，6.552(brs，2H)，5.709-5.653(m，4H)，4.407(t，J＝5.2Hz，2H)，3.964(t，J＝5.2Hz，2H)，3.877(d，J＝7.6Hz，2H)，1.212(s，18H)。
13C NMR(CDCl3)δ152.739(1個(gè)CH)，149.713(1個(gè)季碳)，119.245(1個(gè)季碳)，155.734(1個(gè)季碳)，141.079(1個(gè)CH)43.166(1個(gè)CH2)，71.217(d，J＝9.5Hz，1個(gè)CH2)65.392(d，J＝165.7Hz，1個(gè)CH2)，81.545(d，J＝6.4Hz，2個(gè)CH2)176.570(2個(gè)季碳)，38.525(2個(gè)季碳)，26.641(6個(gè)CH3)
31P NMR(CDCl3)δ21.745(1個(gè)P)。
MS(EI，M+)501；MS(ESI)，[M+1]+502，[M+K]+540，[2M+1]+1003，[2M+Na]+1025，[2M+K]+1041。
上述結(jié)果證明實(shí)施例8確實(shí)合成得到了式(V)的9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤。
本發(fā)明由于采用了低成本的Me3SiCl試劑替代現(xiàn)有技術(shù)中的進(jìn)口試劑Me3SiBr，并加入催化劑A和/或催化劑B，故9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的合成成本大為下降。
權(quán)利要求
1.一種制備無(wú)定形下式(V)9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤的方法， 包括使下式(III)化合物 與二氯甲烷、氯代三甲基硅烷在催化劑A和/或催化劑B的存在下反應(yīng)，得9-[2-(磷酸甲氧基)乙基]腺嘌呤產(chǎn)物(IV)； 然后使化合物(IV)與新戊酸氯甲酯、NMP和三乙胺在催化劑A和/或催化劑B存在下反應(yīng)得所需的9-[2-[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]-乙基]腺嘌呤(V)，所述的催化劑A是含溴的無(wú)機(jī)化合物或含溴的有機(jī)化合物，所述的催化劑B是含碘的無(wú)機(jī)化合物或含碘的有機(jī)化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的催化劑A選自溴化鈉、溴化鉀、溴化銨、(R1R2R3)NBr，其中R1、R2和R3可相同或不同，各自獨(dú)立地選自C1- 16直鏈或支鏈烴基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其中所述的催化劑B選自碘化鈉、碘化鉀、碘化銨或(R1R2R3)NI，其中R1、R2和R3可相同或不同，各自獨(dú)立地選自C1-16直鏈或支鏈烴基。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備無(wú)定型的9－[2－[[[雙(三甲基乙酰氧)甲基]氧磷基]甲氧基]－乙基]腺嘌呤的方法。本發(fā)明由于采用了低成本的Me
文檔編號(hào)A61P31/12GK1421450SQ0215103
公開(kāi)日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2002年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月4日
發(fā)明者李科, 汪元璋, 李庭華, 李啟升 申請(qǐng)人:上海瑞廣生化科技開(kāi)發(fā)有限公司, 李啟升