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注射用茶多酚組合物及其制備方法

文檔序號:843948閱讀:595來源:國知局
專利名稱:注射用茶多酚組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種注射用茶多酚組合物或者稱為茶多酚與水溶性環(huán)糊精衍生物的分子微囊,以及這種茶多酚組合物(或分子微囊)注射液的制備方法。
實現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案是注射用茶多酚組合物,其特征是包含有茶多酚或其組分或茶色素與水溶性環(huán)糊精的衍生物,,摩爾比為1∶0.5~10。推薦摩爾比為1∶1~5。在這種組合物中,新型水溶性環(huán)糊精的衍生物的空腔狀結(jié)構(gòu)與茶多酚形成分子微囊,將茶多酚分子隔離,起到穩(wěn)定、促進溶解作用,從而增加其溶液的澄明度。制成組合物以后,還可減輕藥物對機體的刺激,并提高藥物的生物利用度。這里所說的茶多酚,包括從綠茶中提取、含量為50~99%的各類茶多酚提取物;茶多酚中的各組分,“茶多酚組分”是指兒茶素(+C),表兒茶素(EC),表沒食子兒茶素(EGC),沒食子酰表兒茶素(ECG),表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)等主要兒茶素類成分,茶多酚的氧化產(chǎn)物茶色素等;茶多酚和茶色素的混合物。這里的水溶性環(huán)糊精的衍生物可以是羥丙基環(huán)糊精(HP-β-CD)或磺丁醚環(huán)糊精(SBE-β-CD)。從微觀上看,也可以將這種組合物看成是一種茶多酚分子微囊,茶多酚的分子被水溶性環(huán)糊精衍生物的空腔狀分子包裹,形成分子微囊,對茶多酚分子起到保護作用。這種組合物的成分中可以包括有茶多酚或其組分或茶色素的分子、新型水溶性環(huán)糊精的衍生物的分子、兩者的分子形成的微囊,以及以上各成分的混合物。
制備該組合物的工藝包括以下步驟1、將茶多酚提取物溶解在適量乙醇或注射用水中,2、采用離子交換、吸附、超濾、濃縮等方法精制成針用原料液;或經(jīng)噴干或凍干精制成符合要求的針用原料,3、將茶多酚針用原料或茶多酚針用原料液與羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精并添加適當(dāng)藥用輔料,通過飽和溶液法,攪拌或超聲或震蕩或采用研磨法等處理,噴霧干燥或冷凍干燥制備注射用組合物,
4、按規(guī)定含量配制,通過過濾,備用,5、灌裝熔封后,滅菌,制成水針劑;或者,經(jīng)無菌過濾后,灌裝,凍干或噴干,制成粉針劑。
制備水針劑或粉針劑時,將上述液體加入的輔料可以是以下成分中的一種或幾種吐溫-80,羧甲基纖維素鈉,聚乙烯吡咯烷酮(PVP),聚乙二醇(PEG),聚乙烯醇(PVA),氯化鈉,羥丙甲基纖維素(HPMC),甘露醇,乳糖。
上述方法的優(yōu)化方案有第一步驟中茶多酚溶解入50~70%乙醇時,可以微加熱并攪拌。
第二步驟中采用大孔吸附樹脂柱分離、超濾膜(5K)過濾、減壓濃縮至比重為1.02~1.04的針用原料液。
第三步驟中采用茶多酚羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精摩爾比為1∶1,或?qū)⒉瓒喾俞樣迷弦号c的重量比為1∶3.5;藥用輔料推薦用聚乙烯吡咯烷酮,氯化鈉,甘露醇;工藝推薦用飽和溶液法(兩種溶液混合后的攪拌或震蕩的時間,推薦0~70℃1~3個小時,0~70℃超聲60~90分鐘。),研磨法(采用膠體磨或球磨機操作),噴霧干燥或冷凍干燥推薦一次升華法預(yù)凍-34~-38°,在升溫干燥過程中-38°至-17℃升溫真空干燥14~20小時,在10至15℃再真空干燥8~10小時。升溫冷凍干燥,真空度>0.1mmHg。
第四步驟中粗濾,精濾采用中號砂濾棒,4號或6號垂熔濾器,0.8um微孔濾膜。
第五步驟中滅菌為100℃流通蒸汽滅菌30分鐘。
本發(fā)明的茶多酚的水溶性組合物,利用物理、化學(xué)方法促使兒茶素分子與環(huán)糊精衍生物形成超分子包合物,兒茶素的分子或其基團進入水溶性環(huán)糊精衍生物的環(huán)狀空腔內(nèi),并通過各種化學(xué)鍵形成超分子體,使兒茶素穩(wěn)定性明顯增強,由于環(huán)糊精衍生物內(nèi)疏水、外親水的結(jié)果特點,使超分子體的水溶性顯著提高,本方案同時解決了TP的不穩(wěn)定易氧化變色的問題、增強其水溶性的問題、減輕藥物對機體刺激的問題以及提高藥物的生物利用度的問題。在本發(fā)明的組合物中,茶多酚的有效成分十分穩(wěn)定,并易溶解,在此基礎(chǔ)上制備的水針或粉針形式的茶多酚注射液使用十分方便。本發(fā)明提供的組合物制備方法,完成了該新產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝的設(shè)計,簡單實用,易于推廣。
具體實施例方式
實施例1處方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括兒茶素,黃酮及黃酮醇類,花白素及花青素,酚類和縮酚酸類),70%醇溶解,過濾,濃縮,加入10升純水中,攪拌均勻,過濾,通過大孔吸附樹脂柱,PH4.8醋酸液洗脫,微孔濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時,10~20℃攪拌3小時后,按規(guī)定含量配液,G3號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例2處方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g聚乙烯吡咯烷酮(PVP),5.7g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料,70%乙醇溶解,過濾,濃縮,加入10升純水中,攪拌均勻,過濾,通過大孔吸附樹脂柱,PH4.8醋酸液洗脫,微孔濾膜過濾,10K超濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)HP-b-CD溶液與聚乙烯吡咯烷酮(PVP),60℃攪拌1小時,10~20℃攪拌3小時后,按規(guī)定含量配液,G3號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例3處方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料,70%乙醇溶解,過濾,濃縮,加入10升純水中,攪拌均勻,過濾,通過大孔吸附樹脂柱,PH4.8醋酸液洗脫,微孔濾膜過濾,10K超濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時,10-20℃攪拌3小時后,按規(guī)定含量配液,G3號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝,灌裝。冷凍干燥28小時,壓塞,封口即得。
實施例4處方茶多酚 14gSBE7-β-CD 100g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料,30%醇溶解,過濾,濃縮,加入8升純水中,攪拌均勻,過濾,通過陽離子交換樹脂柱,0.8um微孔濾膜過濾,10K超濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)SBE-b-CD溶液,60-80℃超聲處0.5小時,10-20℃超聲處理2小時后,加入甘露醇,按規(guī)定含量配液,G6號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝。冷凍干燥,壓塞,封口即得。
實施例5處方茶多酚 20gHP2-β-CD 120g羥丙甲基纖維素HPMCk156g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料,70%乙醇溶解,過濾,濃縮,加入10升純水中,攪拌均勻,過濾,通過大孔吸附樹脂柱,PH4.8醋酸液洗脫,0.8um微孔濾膜過濾,5K超濾膜過濾,噴霧干燥。
取HP2-β-CD,加入5倍量水,置膠體磨中,并加入茶多酚和其它輔料,充分碾磨混合,機器內(nèi)部殘留部分用水少量多次清洗,洗液并入糊狀物,減壓抽濾,得白色粉體。用注射用水按規(guī)定配液后,G6號垂熔玻璃濾球無菌過濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝。冷凍干燥28小時,壓塞,封口即得。
實施例6處方茶多酚 20gSBE7-β-CD 150gPVPK305g氯化鈉 4.3g吐溫-80 1.5注射用水 加至1000ml取茶多酚原料,70%醇溶解,過濾,濃縮,加入15升純水中,攪拌均勻,過濾,通過大孔吸附樹脂柱,PH5.4醋酸緩沖液洗脫,0.8um微孔濾膜過濾,10K超濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.02(50℃)。加入30%(w/v)SBE-b-CD溶液和PVPK30,60℃震搖25min,停止加熱,繼續(xù)震搖至室溫,10-20℃震搖4小時后,加入其它輔料,用注射用水按規(guī)定配液后,G3號垂熔玻璃濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。熱壓滅菌90-115℃,6.86×104P,30分鐘,即得。
實施例7處方茶多酚 20gHP2-β-CD 120g羥丙甲基纖維素HPMCk4m6.4g乳糖 9.2g氯化鈉 3.5g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料,70%乙醇溶解,過濾,濃縮,通過硅膠層析柱,PH4.8醋酸液-30%乙醇洗脫,洗脫液0.8um微孔濾膜過濾,,50℃減壓濃縮至比重1.02(50℃)。加入30%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時后,熱處理15min(115℃,6.86×104P),停止加熱,繼續(xù)攪拌至室溫,10-20℃攪拌4小時后,用注射用水按規(guī)定配液后,G6號垂熔玻璃濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。5K超濾膜過濾,灌裝。冷凍干燥28小時,壓塞,封口即得。
實施例8處方茶多酚茶色素混合物 20gHP2-β-CD 120g羥丙甲基纖維素HPMCk4m6.4g氯化鈉 3.5g注射用水 加至1000ml取原料,70%乙醇溶解,過濾,濃縮,通過離子交換柱,洗脫液0.8um微孔濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.02(50℃)。加入30%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時后,熱處理15min(115℃,6.86×104P),停止加熱,繼續(xù)攪拌至室溫,10-20℃攪拌4小時后,用注射用水按規(guī)定配液后,G6號垂熔玻璃濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。5K超濾膜過濾,噴霧干燥,分裝,壓塞,封口即得。
實施例9處方茶色素混合物 33gHP2-β-CD 80gSBE7-β-CD 100g羥丙甲基纖維素HPMCk4m6.4g氯化鈉 3.5g注射用水 加至1000ml取原料,70%乙醇溶解,過濾,濃縮,通過離子交換柱,洗脫液0.8um微孔濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.02(50℃)。加入30%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時后,熱處理15min(115℃,6.86×104P),停止加熱,繼續(xù)攪拌至室溫,10-20℃攪拌4小時后,用注射用水按規(guī)定配液后,G6號垂熔玻璃濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。5K超濾膜過濾,噴霧干燥,分裝,壓塞,封口即得。
實施例10處方茶多酚 20gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括兒茶素,黃酮及黃酮醇類,花白素及花青素,酚類和縮酚酸類),70%乙醇溶解,過濾,濃縮,加入10升純水中,攪拌均勻,過濾,通過大孔吸附樹脂柱,PH4.8醋酸液洗脫,微孔濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時,10-20℃攪拌3小時后,按規(guī)定含量配液,G3號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例11處方茶多酚 20gSBE-β-CD100g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括兒茶素,黃酮及黃酮醇類,花白素及花青素,酚類和縮酚酸類),70%醇溶解,過濾,濃縮,加入10升純水中,攪拌均勻,過濾,通過大孔吸附樹脂柱,PH4.8醋酸液洗脫,微孔濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時,10-20℃攪拌3小時后,按規(guī)定含量配液,G3號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例13處方茶多酚 20gSBE-β-CD100g聚乙二醇(PEG)3.9g氯化鈉 4.3g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料(包括兒茶素,黃酮及黃酮醇類,花白素及花青素,酚類和縮酚酸類),70%乙醇溶解,過濾,濃縮,加入10升純水中,攪拌均勻,過濾,通過大孔吸附樹脂柱,PH4.8醋酸液洗脫,微孔濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時,10-20℃攪拌3小時后,按規(guī)定含量配液,G3號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝熔封。100℃流通蒸汽滅菌30分鐘即得。
實施例14處方茶多酚、茶色素混合物 14gSBE7-β-CD 100g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml
取茶多酚原料,30%醇溶解,過濾,濃縮,加入8升純水中,攪拌均勻,過濾,通過陽離子交換樹脂柱,0.8um微孔濾膜過濾,10K超濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)SBE-b-CD溶液,60-80℃超聲處理0.5小時,10-20℃超聲處理2小時后,加入甘露醇,按規(guī)定含量配液,G6號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝。冷凍干燥,壓塞,封口即得。
實施例15處方表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG) 0.2gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取原料,乙醇溶解,加入純水中,攪拌均勻,過濾,加入20%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時,10-20℃攪拌3小時后,按規(guī)定含量配液,G3號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。10K超濾膜過濾,灌裝。冷凍干燥28小時,壓塞,封口即得。
實施例16處方表兒茶素(EC),表沒食子兒茶素(EGC),沒食子酰表兒茶素(ECG),表沒食子兒荼素沒食子酸酯(EGCG)等5種主要的兒茶素混合物 0.2gHP2-β-CD 80g氯化鈉 4.3g甘露醇 3.9g注射用水 加至1000ml取原料,70%乙醇溶解,加入純水中,攪拌均勻,加入20%(w/v)HP-b-CD溶液與其它輔料,60℃攪拌1小時,10-20℃攪拌3小時后,按規(guī)定含量配液,G3號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。10K超濾膜過濾,灌裝。冷凍干燥28小時,壓塞,封口即得。
實施例17處方茶多酚 14gSBE7-β-CD 60gHP2-β-CD 50g甘露醇 3.6g注射用水 加至1000ml取茶多酚原料,30%醇溶解,過濾,濃縮,加入8升純水中,攪拌均勻,過濾,通過陽離子交換樹脂柱,0.8um微孔濾膜過濾,10K超濾膜過濾,50℃減壓濃縮至比重1.03,加入20%(w/v)SBE-b-CD溶液,60-80℃超聲處理0.5小時,10-20℃超聲處理2小時后,加入甘露醇,按規(guī)定含量配液,G6號垂熔濾球粗濾,0.8um微孔濾膜精濾。灌裝。冷凍干燥,壓塞,封口即得。
權(quán)利要求
1.一種注射用荼多酚組合物,其特征是包含有茶多酚或其組分或茶色素與水溶性環(huán)糊精的衍生物,摩爾比為1∶0.5~10。
2.按照權(quán)利要求1所述的注射用茶多酚組合物,其特征是所說的水溶性環(huán)糊精的衍生物為羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的注射用茶多酚組合物,其特征是兩組分的摩爾比為1∶1~5。
4.按照權(quán)利要求3所述的注射用茶多酚組合物,其特征是兩組分的摩爾比為1∶1。
5.一種權(quán)利要求1~3之一所述注射用茶多酚組合物的制備方法,包括以下步驟將茶多酚提取物溶解在適量乙醇或注射用水中,采用離子交換、吸附、超濾、濃縮等方法精制成針用原料液;或經(jīng)噴干或凍干精制成符合要求的針用原料,將茶多酚針用原料或茶多酚針用原料液與羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精并添加適當(dāng)藥用輔料,通過飽和溶液法,攪拌或超聲或震蕩或采用研磨法等處理,噴霧干燥或冷凍干燥制備注射用組合物,按規(guī)定含量配制,通過過濾,備用,灌裝熔封后,滅菌,制成水針劑;或者,經(jīng)無菌過濾后,灌裝,凍干或噴干,制成粉針劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的注射用茶多酚組合物的制備方法,其特征是第一步驟中茶多酚溶解入50~70%乙醇時,微加熱并攪拌。
7.按照權(quán)利要求5或6所述的注射用茶多酚組合物的制備方法,其特征是第二步驟中采用大孔吸附樹脂柱分離、超濾膜過濾、減壓濃縮至比重為1.02~1.04的針用原料液。
8.按照權(quán)利要求5或6所述的注射用茶多酚組合物的制備方法,其特征是第三步驟中采用茶多酚∶羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精摩爾比為1∶1,或?qū)⒉瓒喾俞樣迷弦号c的重量比為1∶3.5;藥用輔料為聚乙烯吡咯烷酮,氯化鈉,甘露醇;工藝采用飽和溶液法,兩種溶液混合后的攪拌或震蕩,在0~70℃,或0~70℃超聲60-90分鐘,或研磨法操作,噴霧干燥或冷凍干燥采用一次升華法預(yù)凍-34~-38°,在升溫干燥過程中-38°至-17℃升溫真空干燥,在10至15℃再真空干燥,冷凍干燥。
9.按照權(quán)利要求7所述的注射用茶多酚組合物的制備方法,其特征是第三步驟中采用茶多酚∶羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精摩爾比為1∶1,或?qū)⒉瓒喾俞樣迷弦号c的重量比為1∶3.5;藥用輔料為聚乙烯吡咯烷酮,氯化鈉,甘露醇;工藝采用飽和溶液法,兩種溶液混合后的攪拌或震蕩,在0~70℃,或0~70℃超聲60-90分鐘,或研磨法操作,噴霧干燥或冷凍干燥采用一次升華法預(yù)凍-34~-38°,在升溫干燥過程中-38°至-17℃升溫真空干燥,在10至15℃再真空干燥,冷凍干燥。
10.按照權(quán)利要求9所述的注射用茶多酚組合物的制備方法,其特征是在攪拌等處理前,加入高分子輔料羧甲基纖維素鈉,聚乙烯吡咯烷酮PVP,聚乙二醇PEG,聚乙烯醇PVA,氯化鈉,羥丙甲基纖維素HPMC,或同時采取加熱、加壓處理。
全文摘要
注射用茶多酚組合物,包含水溶性環(huán)糊精的衍生物與茶多酚或其組分或茶色素。環(huán)糊精衍生物為羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精。本發(fā)明適用于含量為50-99%的各類茶多酚提取物;茶多酚中的各類成分;茶多酚的氧化產(chǎn)物茶色素等;茶多酚和茶色素的混合物。從微觀上看,茶多酚的分子被水溶性環(huán)糊精衍生物的杯狀分子包裹,形成分子微囊,對茶多酚分子起到保護作用。其制備方法,包括將茶多酚提取物采用離子交換等方法精制成針用原料;將茶多酚針用原料與羥丙基環(huán)糊精或磺丁醚環(huán)糊精并添加輔料,通過飽和溶液法,研磨法,噴霧干燥或冷凍干燥制備注射用組合物;通過過濾;灌裝熔封,滅菌,制備水針劑;或者經(jīng)無菌過濾后,噴干或凍干,制備粉針劑。
文檔編號A61P29/00GK1395922SQ0213781
公開日2003年2月12日 申請日期2002年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月21日
發(fā)明者楊星昊, 任勇, 龔祝南 申請人:南京師范大學(xué)
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