專利名稱：藥物組合物的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為1995年10月25日，申請(qǐng)?zhí)枮?5195882.8，發(fā)明名稱為“藥物組合物”的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
本發(fā)明涉及新的草本制劑組合物，特別是其活性成分為難溶的活性劑的新草本制劑組合物，如大環(huán)內(nèi)酯，或尤其是環(huán)聚-N-甲基化十一肽或環(huán)孢菌素類的肽脂-見例如英國(guó)專利公開號(hào)nos.2222770和2257359A以及世界各國(guó)的同族專利文獻(xiàn)。
如上面英國(guó)專利文獻(xiàn)所述，環(huán)孢菌素具有通常與給藥有關(guān)的特定難題，且尤其是草本制劑組合物，特別是包括穩(wěn)定性、藥物生物利用率以及患者間和患者體內(nèi)劑量反應(yīng)的可變性的問題。
為了克服這些相關(guān)問題，在英國(guó)專利文獻(xiàn)no.2222770和2257359A中公開了草本制劑組合物，它包括作為活性成分的環(huán)孢菌素，且其特別以微乳狀液或微乳狀液預(yù)濃縮物的形式使用。這些組合物一般包括1)親水相，2)親油相，和3)表面活性劑。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已驚奇地發(fā)現(xiàn)使用含二甲基異山梨醇的親水相可以得到含有難溶性活性劑的特別穩(wěn)定的微乳狀液或微乳狀液預(yù)濃縮物，它具有特別好的生物利用率特性以及降低的病人間和病人體內(nèi)生物利用率參數(shù)的可變性。
在WO94/05312中已建議將二甲基異山梨醇用于含環(huán)孢菌素的組合物產(chǎn)品中，但僅以復(fù)合組合物的形式存在。這些組合物組分的保護(hù)限定是非常具體的，因此顯然WO94/05312申請(qǐng)人認(rèn)為僅有很少基于二甲基異山梨醇的組合物可以使用。因而WO94/05312的實(shí)施例1、2和6描述了一種含有二甲基異山梨醇的組合物，且包括乳化劑脫水甘露糖醇油醚，(Montanide103)，另一種乳化劑、檸檬酸甘油酯(Axol C62)和脂凝膠羥基硬脂酸鋁鎂(Gilugel MIG)，以及短鏈脂肪酸甘油酯(Miglyol812)或乳薊子油。二甲基異山梨醇僅被公開用作一種溶劑，而沒有提示它可以用作微乳狀液親水相組分。WO94/05312申請(qǐng)?jiān)谶@點(diǎn)上沒有認(rèn)識(shí)到其效用。
根據(jù)本發(fā)明，對(duì)比本領(lǐng)域技術(shù)人員的指導(dǎo)，驚奇地發(fā)現(xiàn)實(shí)踐中實(shí)際上可以制備包括用作親水相組分的二甲基異山梨醇的這些微乳狀液系統(tǒng)。
本發(fā)明一方面提供了一種藥物組合物，它是一種包含難溶性的活性劑和載體介質(zhì)的微乳狀液預(yù)濃縮物，包括1)含二甲基異山梨醇和/或低級(jí)烷基鏈烷酯的親水相，2)親油相，和3)表面活性劑。
本組合物優(yōu)選提供油/水(水包油)型微乳狀液的“微乳狀液預(yù)濃縮物”形式。但是本組合物也可以是還包含水相(優(yōu)選水)的微乳狀液形式。
在本說明書中將“微乳狀液預(yù)濃縮物”解釋為一種在水介質(zhì)中，如水中，以1∶1或1∶10的稀釋度，或口服后在胃液中自發(fā)地形成微乳狀液的組合物。
“微乳狀液”是一種透明的或基本上透明的膠態(tài)分散體，當(dāng)其組分相互接觸時(shí)它便自發(fā)地或?qū)嶋H上自發(fā)地形成。微乳狀液具有熱力學(xué)穩(wěn)定性，且含有大小小于約2000A的分散顆粒。通常微乳狀液包括直徑小于約1500的液滴或顆粒；特別是小于100nm，通常大于10nm，且超過24小時(shí)保持穩(wěn)定。在上述英國(guó)專利文獻(xiàn)2222770中可以發(fā)現(xiàn)它的其它特性，其說明書在此作為參考。
親油相可以包括5-85％重量份的載體介質(zhì)，如10-85％；優(yōu)選15-70％重量份，更好的優(yōu)選20-60％重量份，最佳優(yōu)選約25％重量份。
表面活性劑可以包括5-80％重量份載體介質(zhì)；優(yōu)選10-70％重量份，更好的優(yōu)選20-60％重量份，最佳優(yōu)選約40％重量份。
親水相可以包括5-50％重量份載體介質(zhì)，如10-50％；優(yōu)選15-40％重量份，較好優(yōu)選20-35％重量份。
組合物中可以含有的活性劑的重量最高可達(dá)約20％重量份。組合物中可含的活性劑的量?jī)?yōu)選1-15％重量份，例如約2-10％。
難溶性的活性劑優(yōu)選親油藥物，如環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯。這里所用術(shù)語“難溶”一詞是指20℃時(shí)在水中的溶解度小于0.01％重量/體積。
本發(fā)明所使用的環(huán)孢菌素是指本領(lǐng)域中已知并記載的任何具有藥物效用的這類物質(zhì)，如作為免疫抑制劑，抗寄生蟲劑和多種藥物耐受性的恢復(fù)劑，特別是環(huán)孢菌素A(也是已知且以下稱為環(huán)孢素)，環(huán)孢菌素G，[O-(2-羥乙基)-(D)絲氨酸]8-環(huán)孢菌素A，和[3′-脫羥-3′-酮-MeBmt]1-[纈氨酸]2-環(huán)孢菌素A。優(yōu)選環(huán)孢菌素A。
本文所用術(shù)語“大環(huán)內(nèi)酯”一詞是指大環(huán)的內(nèi)酯，例如含有12個(gè)或更大內(nèi)酯環(huán)的化合物。其中尤其有意義的是“內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯”，即，除內(nèi)酯(酯)鍵外在大環(huán)中還有內(nèi)酰胺(酰胺)鍵的大環(huán)化合物，例如由鏈霉菌屬的微生物如雷帕霉素、子囊霉素、和FK-506而得到的內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯，以及它們的許多衍生物和類似物。已知這些內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯具有有意義的藥物特性，特別是免疫抑制特性和抗炎性。
雷帕霉素是一種由鏈霉菌屬吸水菌素制成的免疫抑制性內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯。雷帕霉素的結(jié)構(gòu)在Kesseler，H.，等人；1993；Helv.Chim.Acta；76117中有記載。此結(jié)構(gòu)由式A表示 參見如McAlpine，J.B.，et al.，J.Antibiotics(1991)44688；Schreiber，S.L.，et al.，J.Am.Chem.Soc.(1991)1137433；美國(guó)專利號(hào)No.3929992。(雷帕霉素有各種號(hào)碼表。為了避免混淆，當(dāng)此處對(duì)特殊的雷帕霉素衍生物命名時(shí)，根據(jù)使用式A的號(hào)碼表的雷帕霉素給予命名。)雷帕霉素是一種極有潛力的免疫抑制劑，并已知具有抗腫瘤和抗真菌活性。但是，它作為藥物的效用因其很低且可變的生物利用率以及毒性大而受到限制。而且，雷帕霉素極不易溶解，這就使得它難以形成穩(wěn)定的草本制劑組合物。已知雷帕霉素的許多衍生物。在WO94/02136中公開了某種16-氧-取代的雷帕霉素，其內(nèi)容在此引作參考。在US5258389和WO 94/09010(氧-芳基和氧-烷基雷帕霉素)中記載了40-氧-取代的雷帕霉素；WO92/05179(羧酸酯)，US5118677(酰胺酯)，US5118678(氨基甲酸酯)，US5100883(氟化酯)，US5151413(乙縮醛)，US5120842(甲硅烷基醚)，WO93/11130(亞甲基雷帕霉素及衍生物)，WO94/02136(甲氧基衍生物)，WO94/02385和WO95/14023(鏈烯基衍生物)所有這些在此均引作參考。US5256790中記載了32-氧-二氫或取代的雷帕霉素，在此作為參考。
將雷帕霉素及其結(jié)構(gòu)上相似的類似物和衍生物一起稱為“雷帕霉素類”。
子囊霉素類，其中最為熟知的FK-506和子囊霉素，包括另一類內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯，其中許多具有有力的免疫抑制和抗菌活性。FK506是一種由鏈霉菌屬(Streptomyces tsukubaensis)No9993制成的內(nèi)酰胺大環(huán)內(nèi)酯免疫抑制劑。FK506的結(jié)構(gòu)在Merck索引，11th ed.(1898)的附錄的A5條目中有記載。美國(guó)專利3,244,592中記載了子囊霉素。已經(jīng)合成了許多子囊霉素和FK-506的衍生物，包括鹵代衍生物如歐洲專利427680所述的33-表氯-33-脫氧-子囊霉素。將子囊霉素、FK-506及其結(jié)構(gòu)上相似的類似物和衍生物-同稱作“子囊霉素類”。
因此，大環(huán)內(nèi)酯可以是雷帕霉素或氧-取代的衍生物，其中雷帕霉素的環(huán)己基環(huán)上的羥基基團(tuán)被-OR1取代，其中R1為羥烷基、氫化烷氧基烷基、酰氨基烷基和氨基烷基；例如40-氧-(2-羥)乙基-雷帕霉素，40-氧-(3-羥)丙基-雷帕霉素、40-氧-〔2-(2-羥)乙氧〕乙基-雷帕霉素和40-氧-(2-乙酰氨基乙基)-雷帕霉素。
優(yōu)選的化合物是WO94/09010中公開的40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素。
FK506類化合物的實(shí)例為上述的那些。它們包括如FK506、子囊霉素和其它天然存在的化合物。它們還包括合成的類似物。
歐洲專利427680公開了FK-506類的優(yōu)選化合物，如實(shí)施例66a也稱為33-表氯-33-脫氧-子囊霉素。歐洲專利465426和歐洲專利569337中公開了其它優(yōu)選的化合物，例如，歐洲專利569337中實(shí)施例71的化合物。
親水相組分包括二甲基異山梨醇和/或低級(jí)烷基鏈烷酯。該術(shù)語低級(jí)烷基包括C1-C4，例如乙基。該術(shù)語鏈烷酯包括乙酸酯和丙酸酯。優(yōu)選乙酸乙基酯。室溫下乙酸乙基酯在水中的溶解度為8.5g/100ml。優(yōu)選在室溫下在水中的溶解度約為1-約30g/100ml的低級(jí)烷基鏈烷酯。
親水相也可包括共同組分，它可以選自于Transcutol(其分子式為C2H5-[O-(CH2)2]2-OH)、Glycofurol(也叫做四氫糠醇聚乙二醇醚)和1，2-丙二醇。親水相也可進(jìn)一步包括親水共同組分，例如低級(jí)鏈烷醇如乙醇。這些共同組分通常以部分取代親水相的其它組分的形式出現(xiàn)。由于組合物中乙醇的使用并不是必不可少的，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當(dāng)將組合物制成軟膠囊的形式時(shí)具有特別的優(yōu)勢(shì)。這是因?yàn)楦倪M(jìn)了貯存性能。尤其是減少了包膠過程后活性劑沉淀的弊端。因此通過將乙醇或某些其它這種共同組分用作親水相的附加成分可以延長(zhǎng)貯存期限穩(wěn)定性。親水相中可包括0-60％重量份的乙醇；優(yōu)選20-約55％重量份，更好的優(yōu)選約40-50％重量份。親水相中也可包含少量的液體聚乙二醇。
二甲基異山梨醇也叫做3，6-二脫水-2，5-二-氧-甲基-D-葡糖醇。它可以從ICI Americas Inc.公司以Arlasolve DMI商標(biāo)名得到。它具有下列理化特性沸點(diǎn) 約234℃25℃時(shí)的密度 1.164折光率 1.46725℃時(shí)的粘度 約5mPa.s介電常數(shù) 約7英國(guó)專利2222770A公開了各種適用于本發(fā)明的親油相組分。優(yōu)選的親油相組分為中鏈脂肪酸甘油三酯，混合的單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯和酯基轉(zhuǎn)移乙氧基植物油。
適合的中鏈脂肪酸甘油三酯是那些已知并能以商品名Captex、Myritol、Capmul、Captex Neobee和Mazol可買到的；最優(yōu)選的為Miglyol 812。Miglyol 812為分餾的椰子油，它是由辛癸酸甘油三酯組成。分子量約為520道爾頓。脂肪酸組成為C6最大量約3％、C8約50-65％、C10約30-45％；C12最大為5％；酸價(jià)約0.1；皂化值約330-345；碘價(jià)最大為1。Miglyol 812從Hüls公司可得到。
這些甘油三酯在Fiedler，H.P.“Lexikon der Hilfsstoffe fürPharmazie，Kosmetik and angrenzende Gebiete”，Editio Cantor，D-7960 Aulendorf，第三次修訂版(1989)中有記載，其內(nèi)容在此引作參考。
混合的單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯優(yōu)選由C12-20脂肪酸單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯組成的混合物，特別是混合的C16-18脂肪酸單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯。混合單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的脂肪酸組分可以包括飽和的和不飽和的兩種脂肪酸殘基。但是優(yōu)選地它們主要是由不飽和脂肪酸殘基組成；尤其是C18不飽和脂肪酸殘基。合適的是混合的單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯，包括至少60％重量份，優(yōu)選至少75％重量份，更好優(yōu)選85％重量份的C18不飽和脂肪酸(例如亞麻酸、亞油酸和油酸)單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯?；旌蠁嗡岣视王?、甘油二酯、甘油三酯包含少于20％重量份，例如約15％重量份或10％或更少的飽和脂肪酸(如棕櫚酸和硬脂酸)單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯較合適。
混合的單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯優(yōu)選主要由單酸甘油酯和甘油二酯組成；例如親油相的總重量中包含至少50％，優(yōu)選至少70％的單酸甘油酯和甘油二酯。更為優(yōu)選地，親油相中至少包含75％(如約80％或85％)重量份的單酸甘油酯和甘油二酯。
優(yōu)選地，在親油相混合單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的總重量中包含約25-約50％單酸甘油酯，更優(yōu)選為含有約30-約40％(如35-40％)單酸甘油酯。
在親油相混合單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的總重量中，優(yōu)選含約30-約60％甘油二酯。更好的優(yōu)選為含有約40-約55％(如48-50％)甘油二酯。
在親油相混合單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯的總重量中，優(yōu)選至少含有5％但少于約25％的甘油三酯。更好的優(yōu)選是含有約7.5-約15％(如約9-12％)甘油三酯。
將單個(gè)的單酸甘油酯、甘油二酯或甘油三酯以適當(dāng)?shù)南鄬?duì)比例混合可以制備混合單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯。但是它們通常含有植物油的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物，例如杏仁油、花生油、橄欖油、桃子油、棕櫚油，或者優(yōu)選玉米油、葵花油或紅花油，最佳優(yōu)選玉米油、甘油。
這些酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物通?？砂碐B2257359和/或WO94/09211所述得到，其內(nèi)容在此引作參考。
當(dāng)制成軟膠囊時(shí)，首先優(yōu)選去除部分甘油以得到“實(shí)際上不含甘油的一批產(chǎn)品”。
精制的玉米油和甘油的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物提供了尤為適合的混合單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯，以下稱為“精制油”并根據(jù)GB2257359和/或WO94/09211的說明書制備。
親油相也可包括例如藥學(xué)上可接受的油，優(yōu)選含有不飽和組分如植物油或魚油。
親油相也可包括適合的酯基轉(zhuǎn)移乙氧基植物油，例如通過將各種天然植物油(如，玉米油、核油、杏仁油、花生油、橄欖漬、豆油、葵花油、紅花油和棕櫚油，或其混合物)與聚乙二醇在有催化劑存在時(shí)反應(yīng)可得到那些親油相，它們的平均分子量為200-800。這些過程是已知的，且在美國(guó)專利3288824中記載了一個(gè)實(shí)施例。特別優(yōu)選酯基轉(zhuǎn)移乙氧基玉米油。
酯基轉(zhuǎn)移乙氧基植物油是已知的，且能以商品名LABRAFIL(H.Fielder，loc cit，vol 2，page707)得到。例如LABRAFIL M2125CS(從玉米油中獲得，酸價(jià)約少于2，皂化值為155-175，親水-親油平衡值為3-4，碘價(jià)為90-110)，和LABRAFIL M1944CS(從核油中獲得，酸價(jià)約為2，皂化值為145-175，碘價(jià)為60-90)。也可以使用LABRAFIL M2130CS(它是C12-18甘油和聚乙二醇的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)品，其熔點(diǎn)約為35-40℃，酸價(jià)約少于2，皂化值為185-200，碘價(jià)約少于3)。優(yōu)選的酯基轉(zhuǎn)移乙氧基植物油為可以從Gattefossé，Saint-Priest Cedex，F(xiàn)rance得到的LABRAFIL M2125CS。
用于本發(fā)明的表面活性劑的合適的實(shí)例為i)天然的或氫化的蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。天然的或氫化的蓖麻油可以按約1∶35-約1∶60的摩爾比與環(huán)氧乙烷反應(yīng)，并從產(chǎn)物中選擇性地去除聚乙二醇組分?？梢再I到各種這些表面活性劑。特別適合的是以商品名CREMOPHOR得到的聚乙二醇-氫化蓖麻油。尤為適合的是CREMOPHOR RH40，其中皂化值約為50-60，酸價(jià)約少于1，水含量(Fischer)約少于2％，nD60約為1.453-1.457，親水-親油平衡值約14-16；和CREMOPHOR RH60，其中皂化值約為40-50，酸價(jià)約少于1，碘價(jià)約少于1，水含量(Fischer)約4.5-5.5％，nD25約1.453-1.457，親水-親油平衡值約15-17。此類產(chǎn)物特別優(yōu)選CREMOPHOR RH40。又如以商品名稱CREMOPHOR EL得到的聚乙二醇蓖麻油也是適合的，它的分子量(用蒸汽滲透壓力計(jì))約1630，皂化值約65-70，酸價(jià)約2，碘價(jià)約28-32，nD25約1.471。
能夠使用的類似或相同產(chǎn)品以商標(biāo)名NIKKOL(如NIKKOL HCO-40和HCO-60)、MAPEG(如MAPEG CO-40h)、INCROCAS(如INCROCAS 40)和TAGAT(例如聚氧乙烯甘油脂肪酸酯如，TAGAT RH40；和TAGAT TO，親水-親油平衡值為11.3的聚氧乙烯甘油三油酸酯；優(yōu)選TAGAT TO)得到。這些表面活性劑在Fielder loccit中有進(jìn)一步描述。
ii)聚氧乙烯-脫水山梨糖醇-脂肪酸酯，例如類型已知并以商品名TWEEN(Fielder loc cit.p.1300-1304)可得到的單和三月桂基、棕櫚基、硬脂?；陀拖┗?，包括產(chǎn)品TWEEN20[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)脫水山梨糖醇單月桂酸酯]，40[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯]，60[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯]，80[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇一油酸酯]，81[聚氧乙烯(5)脫水山梨糖醇一油酸酯]，85[聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇三油酸酯]。
此類產(chǎn)品特別優(yōu)選TWEEN40和TWEEN80。
iii)聚氧乙烯脂肪酸酯，例如類型已知并以商品名MYRJ(Fielderloc.cit.，2，p.834-835)中可以買到的聚氧乙烯硬脂酸酯。這類產(chǎn)品特別優(yōu)選MYRJ52，它的D25約1.1，熔點(diǎn)約40-44℃，親水-親油平衡值約16.9，酸值約0-1以及皂化值約25-35。
iv)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和嵌段共聚物，其類型已知且以商品名PLURONIC、EMKALYX和POLOXAMR(Fielder loc.cit.，2，p.959)可以買到。此類產(chǎn)品特別優(yōu)選PLURONIC F68，其熔點(diǎn)約52℃，分子量約6800-8975。此類產(chǎn)品的進(jìn)一步優(yōu)選是POLOXAMER 188。
v)二辛基磺基琥珀酸酯或二-〔2-乙基庚基〕-琥珀酸酯(Fielder loc.cit.，l，p.107-108)。
vi)磷脂，特別是卵磷脂(Fielder loc.cit.，2，p.943-944)。合適的卵磷脂包括大豆卵磷脂。
vii)丙二醇單或二脂肪酸酯，如丙二醇二辛酸酯(也是已知的并以商品名MIGLYOL840可買到)，丙二醇二月桂酸酯，丙二醇羥基硬脂酸酯，丙二醇異硬脂酸酯，丙二醇月桂酸酯，丙二醇蓖麻醇酸酯，丙二醇硬脂酸酯等等(Fielder loc.cit.，2，p.808-809)。
所選擇的表面活性劑優(yōu)選親水-親油平衡值至少為10者，例如Cremophor。
親水相組分、親油相和表面活性劑的相對(duì)比例優(yōu)選在標(biāo)準(zhǔn)三維圖中的“微乳狀液”范圍內(nèi)。如此得到的組合物為穩(wěn)定性強(qiáng)的微乳狀液預(yù)濃縮物，當(dāng)加入水時(shí)能得到平均顆粒大小小于1,500(150nm)的微乳狀液。
微乳狀液預(yù)濃縮組合物，例如以下實(shí)施例中的組合物，通過標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性試驗(yàn)表現(xiàn)出好的穩(wěn)定性，如貯存期限穩(wěn)定性達(dá)到一、二或三年，甚至更長(zhǎng)。本發(fā)明的微乳狀液預(yù)濃縮組合物能制成穩(wěn)定的微乳狀液，例如達(dá)1天或更長(zhǎng)。
本藥物組合物還進(jìn)一步包括添加劑或配合劑，例如抗氧化劑(如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基羥基苯甲醚(BHA)，丁基羥基甲苯(BHT)和維生素E)和/或防腐劑。這些添加劑或配合劑可約占組合物總重量的約0.05-1％重量份。本藥物組合物也可包括甜味劑或調(diào)味劑，其數(shù)量約占組合物總重量的2.5-5％重量分?？寡趸瘎﹥?yōu)選α-生育酚(維生素E)。
當(dāng)口服給藥時(shí)本藥物組合物顯示出特別的優(yōu)越性，例如在濃度和用標(biāo)準(zhǔn)的生物利用率試驗(yàn)測(cè)得的高水平生物利用率方面，如高于乳狀液2-4倍。這些試驗(yàn)是在動(dòng)物如大鼠或狗或者健康的志愿者中進(jìn)行的，使用高壓液相層析或者特異性或非特異性的單克隆試劑盒測(cè)定藥物的含量，例如血液中的大環(huán)內(nèi)酯。比如，給狗口服實(shí)施例1的組合物，使用特異性單克隆抗體經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定可以得到特別高的Cmax值。
而且極容易預(yù)計(jì)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)例如吸收和血中的含量，也可以減少或消除用藥時(shí)不規(guī)則吸收中出現(xiàn)的問題。此外本藥物組合物與表面活性劑物質(zhì)并存時(shí)也有效，例如與存在于胃腸道中的膽鹽并存。也即是說本藥物組合物在包含這些天然表面活性劑的含水系統(tǒng)中可完全分散，因而在此部位能形成穩(wěn)定的微乳狀液系統(tǒng)，但不會(huì)出現(xiàn)活性劑沉淀或細(xì)顆粒結(jié)構(gòu)的其它破壞。經(jīng)口服的本藥物組合物的作用實(shí)際上是保持獨(dú)立的，而且/或者在任何特殊情況下或?qū)τ谌魏问褂玫膫€(gè)體都不會(huì)因膽鹽的相對(duì)存在或缺少而被破壞。
本發(fā)明的組合物可減少病人間和病人體內(nèi)劑量反應(yīng)的可變性。
本發(fā)明另一方面還提供了上述藥物組合物的制備過程，此過程包括將(1)親水相；(2)親油相；和(3)表面活性劑制成緊密混合物，并加入活性劑，如環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯類化合物。當(dāng)需要時(shí)，此組合物也可制成單位劑量型化合物，例如將此組合物充填成膠囊。
可以將另外任選的組分或添加劑，特別是親水相共同組分如乙醇，與組分(1)、(2)和(3)混合或者在活性劑加入時(shí)或加入后與組分(1)、(2)和(3)混合。
本組合物可以與水或含水溶劑介質(zhì)結(jié)合從而得到微乳狀液。
本申請(qǐng)也包含微乳狀液預(yù)濃縮組合物，它不含精制魚油和/或乙醇和/或酯基轉(zhuǎn)移乙氧基植物油。
本申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯貯存時(shí)不穩(wěn)定，例如40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素，并且會(huì)產(chǎn)生各種不同的降解反應(yīng)。例如，貯存幾天后，使用高壓液相層析，可以測(cè)出一種或更多降解產(chǎn)物。雖然還不清楚降解途徑，但本申請(qǐng)人認(rèn)為可能會(huì)出現(xiàn)大環(huán)內(nèi)酯的內(nèi)酯環(huán)斷裂。
本申請(qǐng)人認(rèn)為40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素-2，34-斷酸是40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素的主要降解產(chǎn)物。40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素-2，34-斷酸，以下叫做斷酸，具有下列結(jié)構(gòu) 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)通過在酸環(huán)境中配制大環(huán)內(nèi)酯可以得到含大環(huán)內(nèi)酯的穩(wěn)定組合物。室溫下(25℃)幾天或幾星期后如果藥用物質(zhì)大環(huán)內(nèi)酯實(shí)際上仍保持完整，則本文中認(rèn)為組合物是穩(wěn)定的。
另一方面，本發(fā)明提供了包含大環(huán)內(nèi)酯和一種酸的藥物組合物。
大環(huán)內(nèi)酯一詞的含義如上所述。
優(yōu)選的大環(huán)內(nèi)酯至少含有下述的一個(gè)基團(tuán)。 例子為上面所述的那些，優(yōu)選雷帕霉素或40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素。
酸可以是脂溶性的和/或溶于乙醇的。例如酸可為脂肪酸，如油酸。此酸可以是羧酸，如一元羧酸、二羧酸或三羧酸，優(yōu)選一元羧酸或二羧酸。這種酸可包括一個(gè)或更多親水基，如羥基，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)親水基。用于本發(fā)明的較合適的酸包括丙二酸、富馬酸、馬來酸、D-蘋果酸、L-蘋果酸、檸檬酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、苯甲酸或乳酸或者含相似pKa的酸，如2-7。優(yōu)選的酸包括丙二酸、草酸、檸檬酸和乳酸。更好的優(yōu)選為丙二酸。
酸的優(yōu)選量可以由常規(guī)實(shí)驗(yàn)術(shù)決定。本發(fā)明中組合物的大環(huán)丙酯與酸的重量比可約為20∶1，例如1∶5-5∶1，如1∶1?？梢园乃岬臄?shù)量為組合物的0.05％-5％重量份。
大環(huán)內(nèi)酯可以占組合物重量的1-15％重量份。
藥物組合物的類型并不是關(guān)鍵。它可以為固體，但優(yōu)選液體。例如，大環(huán)內(nèi)酯可以配制成如上所述的微乳狀液預(yù)濃縮物或乳狀液濃縮物，并與一定數(shù)量的酸結(jié)合。此酸穩(wěn)定的組合物可以腸內(nèi)給藥，如口服，比如作為膠囊或口服液，或胃腸外給藥，如作為輸注濃縮物。優(yōu)選口服給藥。
另一方面，本發(fā)明提供了用一種酸來穩(wěn)定藥物組合物中的大環(huán)內(nèi)酯的用途。
另一方面，本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定藥物組合物中大環(huán)內(nèi)酯的方法，此方法包括將酸與大環(huán)內(nèi)酯混合。
因此本發(fā)明得到了穩(wěn)定的大環(huán)內(nèi)酯組合物制劑?？梢缘玫皆诓∪酥g和病人體內(nèi)的劑量反應(yīng)方面的好的藥物生物利用率和可變性減小。
在標(biāo)準(zhǔn)的臨床實(shí)驗(yàn)中用產(chǎn)生相同的活性劑血含量的已知的活性劑指示劑量，以及在標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型中可以觀察到本發(fā)明的所有藥物組合物的效用；例如對(duì)于一個(gè)75kg的哺乳動(dòng)物如成人每天使用2.5mg-1000mg劑量的活性劑。在上述的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中可以觀察到由組合物帶來的活性劑的生物利用率增加。
由于個(gè)體對(duì)活性劑的反應(yīng)和大環(huán)內(nèi)酯化合物如雷帕霉素的代謝可以不同，因此對(duì)于特殊病人必須認(rèn)真考慮活性劑給予的最適宜用量。用放免測(cè)定、單克隆抗體測(cè)定或其它合適方便的方式檢驗(yàn)活性劑的血清含量是可取的。大環(huán)內(nèi)酯的用量通常為1-1000mg/天，如對(duì)于75kg的成人每天2.5mg-1000mg，優(yōu)選25mg-500mg，最佳劑量約為50-100mg/天。每天給藥約75mg可得到滿意的效果，例如以兩個(gè)膠囊的形式，一個(gè)含50mg，另一個(gè)含25mg；或者三個(gè)膠囊每個(gè)含25mg。環(huán)孢菌素的用量可為25-1000mg/天(優(yōu)選50mg-500mg)，F(xiàn)K506的用量可為2.5mg-1000mg/天(優(yōu)選10mg-250mg)。服用40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素的指示量為日用量0.5-5mg/kg體重/天。
本藥物組合物優(yōu)選單位劑型的化合物，例如將組合物充填在口服膠囊殼中。這種膠囊殼可以是軟的或硬的膠囊殼。如果藥物組合物是以單位劑型的形式。則每單位劑量以包含10-100mg活性劑為宜，較好優(yōu)選10-50mg；如15、20、25或50mg。根據(jù)治療的特殊目的、治療的時(shí)期等，這種單位劑型以每天服藥1-5次為宜。
但是，若需要，本藥物組合物可以以口服液的形式且可包括水或任何其它的含水系統(tǒng)，以便提供適合于飲用的微乳狀液系統(tǒng)。
本藥物組合物特別適用于預(yù)防和治療EP427680中第40和41頁，以及PCT/EO93/02604中第5和6頁所公開的，這些申請(qǐng)的內(nèi)容在此引作參考。
本藥物組合物尤其用于a)預(yù)防和治療器官或組織移植排斥，例如治療心、肺、心-肺合并、肝、腎、胰、皮膚或角膜移植的受體。本藥物組合物也適用于預(yù)防移植物抗宿主疾病、如骨髓移植后有時(shí)出現(xiàn)的疾??；b)預(yù)防和治療自身免疫病或炎性疾病，特別是其病原學(xué)包含自身免疫成分的炎性疾病比如關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、慢性進(jìn)育蚜性關(guān)節(jié)炎和變形性關(guān)節(jié)炎)以及類風(fēng)濕性疾?。缓蚦)多藥耐藥性的治療。
大環(huán)內(nèi)酯活性劑也具有抗腫瘤和抗真菌的活性，因此本藥物組合物可用作抗腫瘤和抗真菌劑。
以上所有參考資料所提及的內(nèi)容特別是舉例說明的化合物在此引作參考，且每個(gè)舉例說明的化合物可以用作下列實(shí)施例中的大環(huán)內(nèi)酯。
實(shí)施例1和2舉例說明單位劑型的組合物適用于例如預(yù)防移植排斥或治療自身免疫病，按1-5單位劑量/天給藥。這些實(shí)施例特別對(duì)環(huán)孢菌素A作了說明，但使用任何大環(huán)內(nèi)酯或其它活性劑可以得到相同的組合物。實(shí)施例1口服單位劑型的制備組分含量(mg/膠囊)環(huán)孢菌素，如環(huán)孢菌素A 1001)二甲基異山梨醇100-200，如1502)精制玉米油或Labrafil M2125CS 100-500，如3203)Cremphor RH40 100-500，如3804)乙醇 10-100，如50總量1,000(從各范圍中選擇合適的數(shù)量)一次共制成1000個(gè)膠囊。
將環(huán)孢菌素溶解在(1)中于室溫下攪拌，再將(2)和(3)加入所得的溶液中并攪拌。將0.5ml的所得混合物裝入大小為1的硬膠囊中并密封，例如使用Quali-密封技術(shù)或者裝在軟膠囊中。
使用下面所示的成分按所示用量類似地制備含50和100mg環(huán)孢菌素A的組合物。
在此實(shí)施例中，精制油是指“精制甘油-酯基轉(zhuǎn)移玉米油”，正如GB2257359和WO94/09211所述，實(shí)際上不含甘油。實(shí)施例2口服液的制備以實(shí)施例1中相似的方法制得5升量的組合物，如果需要可另外用等量的二甲基異山梨醇代替乙醇。實(shí)施例3-19制備環(huán)孢菌素A組合物用作親油相；實(shí)施例3-9中的Miglyol 812(來自Hüls公司)；實(shí)施例10-17中的玉米油甘油酯(精制的玉米油單酸甘油酯、甘油二酯和甘油三酯)；和實(shí)施例18和19中的Labrafil 2125CS(來自Gattefossé公司)。
下面實(shí)施例中二甲基異山梨醇縮寫為DMI。
通過將組分相互混合制成載體介質(zhì)。然后經(jīng)攪拌將環(huán)孢菌素A溶解在載體介質(zhì)中。


圖1-5代表每種親水組分、親油組分和表面活性劑組分的相應(yīng)濃度的三維圖。DMI的相應(yīng)濃度從圖的右邊緣的0％增至如箭頭所指的較低的左邊角的100％。圖1-5中的表面活性劑縮寫為S的相應(yīng)濃度從圖的基線增至箭頭所指的頂點(diǎn)處的100％。親油相的相應(yīng)濃度從圖的左邊緣的0％增至箭頭所指的右邊較低角處的100％。圖內(nèi)部的線代表10％的增量，從每一邊緣0％一直到各自相對(duì)頂點(diǎn)的100％。
因此僅包括50％親油相和50％DMI的假設(shè)組合物標(biāo)在圖的基線的中點(diǎn)處。
對(duì)于本發(fā)明的優(yōu)選組合物，主要的載體介質(zhì)組分的相應(yīng)比例，在圖1中為分別被線A和B劃定的區(qū)域a和b；在圖2中為分別被線C、D′和D″劃定的區(qū)域c、d′和d″；在圖3中為被線E劃定的區(qū)域e；在圖4中為被線F劃定的區(qū)域f；在圖5中為被線G劃定的區(qū)域g。
在圖1和2中，Miglyol 812縮寫為M。在圖3和4中玉米油甘油酯縮寫為CG。在圖5中，Labrafil 2125CS縮寫為L(zhǎng)。
通過光子相關(guān)光譜學(xué)比如使用Malvern儀器中的Malvern ZetasizerNo.3，在1ml水與60μl組合物并存的稀釋液中于20℃進(jìn)行顆粒大小測(cè)量。實(shí)施例3-9下面的環(huán)孢菌素A組合物是用Miglyol 812制成的。乙醇占實(shí)施例3和4的組合物重量的10％。
組合物3和4均為透明，沒有出現(xiàn)液相分離。當(dāng)用水以1∶1和1∶10體積稀釋時(shí)，實(shí)施例3的組合物仍保持透明。當(dāng)用水以1∶1和1∶10(1份組合物，10份體積的水)稀釋時(shí)實(shí)施例4的組合物呈乳色。圖1表示組合物3(a區(qū))和4(b區(qū))的三向標(biāo)繪圖。
實(shí)施例5-9的組合物為透明，均沒出現(xiàn)液相分離。當(dāng)用水以1∶1和1∶10稀釋時(shí)，實(shí)施例5-9的組合物仍保持透明。圖2代表每個(gè)組合物5-9的三向標(biāo)繪圖(區(qū)域c、d′和d″)。實(shí)施例10-17實(shí)施例10-17的環(huán)孢菌素A組合物是用玉米油甘油酯制備的。乙醇占實(shí)施例10和11的組合物重量的10％重量份。
組合物10和11為透明的，沒有出現(xiàn)液相分離。當(dāng)用水以1∶1和1∶10體積稀釋時(shí)(1份組合物，10份水)，實(shí)施例10和11的組合物保持透明。圖3代表組合物10和11的三向標(biāo)繪圖(e區(qū))。
組合物12-17均為透明，沒有出現(xiàn)液相分離。當(dāng)用水以1∶10體積稀釋(1份組合物，10份水)時(shí)，實(shí)施例12-17的組合物保持透明。當(dāng)用水以1∶比例稀釋時(shí)，實(shí)施例12、13、14、15和17的組合物仍為透明，實(shí)施例16的組合物呈現(xiàn)乳色。
圖4代表組合物12-17的三向標(biāo)繪圖(f區(qū))。實(shí)施例18和19
實(shí)施例18和19的環(huán)孢菌素A組合物是使用Labrafil 2125CS作為親油相制備的。
組合物18或19為透明的，沒有出現(xiàn)液相分離。當(dāng)用水以1∶1和1∶10稀釋時(shí)(1份組合物，10份體積的水)，實(shí)施例19的組合物保持透明。當(dāng)用水以1∶1和1∶10比例稀釋時(shí)，組合物18呈現(xiàn)乳色。圖5代表組合物19的三向標(biāo)繪圖(g區(qū))。
對(duì)組合物3-19進(jìn)行了粒子大小分布測(cè)定。所有組合物中最大的粒子大小為70nm以下。Z均平均粒子大小為22.0-32.6nm。多分散指數(shù)為0.076-1.164。實(shí)施例20-24微乳狀液預(yù)濃縮物是使用乙酸乙基酯作為親水相制備的。用水以1∶1和以1份組合物10份水稀釋這些組合物得到微乳狀液。
稀釋后用目測(cè)檢查，可見組合物20-24每個(gè)均形成透明且穩(wěn)定的微乳狀液。貯存未稀釋的實(shí)施例1-24的組合物保持穩(wěn)定即室溫下至少一個(gè)月不出現(xiàn)沉淀或結(jié)晶。未稀釋組合物在室溫下貯存兩個(gè)月后，實(shí)施例5、6、7、12和18的組合物保持透明。實(shí)施例25-27制備微乳狀液預(yù)濃縮物并在室溫貯存12個(gè)月。實(shí)施例25重量百分?jǐn)?shù)Cremophor RH40 24玉米油甘油酯 48DMI8無水乙醇 10環(huán)孢菌素A 10貯存12個(gè)月后未出現(xiàn)沉淀或結(jié)晶。實(shí)施例26重量百分?jǐn)?shù)Cremophor RH40 27玉米油甘油酯 54DMI9環(huán)孢菌素A 10貯存12個(gè)月后沒發(fā)現(xiàn)沉淀或結(jié)晶。實(shí)施例27重量百分?jǐn)?shù)Cremophor RH40 27玉米油甘油酯 45DMI18環(huán)孢菌素A 10貯存12個(gè)月后未出現(xiàn)沉淀或結(jié)晶。
實(shí)施例1-27所述的任何組合物中的環(huán)孢菌素A可以用另一種環(huán)孢菌素，或用大環(huán)內(nèi)酯代替，例如雷帕霉素、42-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素、33-表氯-33-脫氧-子囊霉素或者EP569337中實(shí)施例71的化合物。實(shí)施例28-32
下面僅對(duì)被酸穩(wěn)定的大環(huán)內(nèi)酯組合物以實(shí)施例的方式加以說明。實(shí)施例28將FK506類或雷帕霉素類的一種活性劑如40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素配制成微乳狀液預(yù)濃縮物，它具有下列成分2％重量比的活性化合物，2％重量比的丙二酸、乳酸或富馬酸，44％重量比的Cremophor RH44，26.4％重量比的玉米油單酸甘油酯、甘油二酯、甘油三酯，17.6％重量比的1，2丙二醇和10％重量比的乙醇。
3個(gè)月后的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)表明丙二酸組分含98％的活性劑，而不含丙二酸的組合物僅含73％的活性成份。實(shí)施例29和30在實(shí)施例29a和29b中用40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素作為活性劑，在實(shí)施例30a和30b中用雷帕霉素作為活性劑制備微乳狀液預(yù)濃縮物。在實(shí)施例29中，活性劑40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素縮寫為“活性劑R”。
用高壓液相層析測(cè)定完整的藥物含量和主要的降解產(chǎn)物，分析誤差為+/-2％。
主要降解產(chǎn)物的量如括弧內(nèi)所示。雷帕霉素的主要降解產(chǎn)物為斷雷帕霉素。
上面的實(shí)施例證明當(dāng)40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素或雷帕霉素降解時(shí)，丙二酸具有顯著的穩(wěn)定作用。實(shí)施例31將丙二酸以0.05％-5％重量份的濃度與實(shí)施例29a的組合物相混合。當(dāng)丙二酸的濃度范圍為占組合物0.25-0.75％重量份時(shí)出現(xiàn)很好的穩(wěn)定效果。實(shí)施例32用下列成分制備輸注濃縮物40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素 20mg/mlCremophor EL 600mg/ml檸檬酸 10mg/ml乙醇 至1ml在25℃貯存4周后，測(cè)得99.6％活性成分。這表明檸檬酸對(duì)40-氧-(2-羥)乙基雷帕霉素具有穩(wěn)定作用。
在上面實(shí)施例28-32中，活性劑可以用33-表氯-33-脫氧-子囊霉素或EP569337中實(shí)施例71的化合物代替。
權(quán)利要求
1.用于腸內(nèi)或胃腸外給藥的藥物組合物，含有大環(huán)內(nèi)酯和一種酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中酸是一元羧酸、二羧酸或三羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的組合物，其中酸選自于丙二酸、草酸、檸檬酸和乳酸。
4.酸在穩(wěn)定藥物組合物中的大環(huán)內(nèi)酯過程中的應(yīng)用。
5.一種穩(wěn)定藥物組合物中的大環(huán)內(nèi)酯的方法，此方法包括將酸與大環(huán)內(nèi)酯混合。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由難溶的活性劑和載體介質(zhì)組成的微乳狀液預(yù)濃縮物，它包括1)包含二甲基異山梨醇和/或低級(jí)烷基鏈烷酯的親水相，2)親油相，和3)表面活性劑。這種活性劑可以為環(huán)孢菌素或大環(huán)內(nèi)酯。另一方面，本發(fā)明提供了一種包含大環(huán)內(nèi)酸和一種酸，用于腸內(nèi)或胃腸外給藥的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K47/22GK1404833SQ02118150
公開日2003年3月26日 申請(qǐng)日期2002年4月20日 優(yōu)先權(quán)日1994年10月26日
發(fā)明者S·科頓斯, B·黑伯林, R·薩特林尼, J·馮德斯徹 申請(qǐng)人:諾瓦蒂斯有限公司