專利名稱：妥布特羅透皮貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型藥物透皮治療系統(tǒng)，其中起治療作用的藥物為妥布特羅或其生理上和接受的鹽，它可以是以緩釋方式給藥，也可以是以控釋方式給藥。
背景技術(shù)：
妥布特羅(又名丁氯喘，Tulobuterol)為臨床上廣泛使用的選擇性受體激動(dòng)劑，擴(kuò)張支氣管平滑肌作用強(qiáng)而持久，對(duì)心臟的興奮作用較弱，具有一定的抗過(guò)敏、促進(jìn)支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)和止咳祛痰的作用，用于緩解支氣管哮喘、急慢性支氣管炎、肺氣腫、矽肺、塵肺等呼吸道阻塞性癥狀。
美國(guó)專利US525434，US5571530，US6117447提出了妥布特羅的透皮治療系統(tǒng)的組成，但未提出相應(yīng)的制備工藝和方法。世界專利W0 93/14411，提出了控制妥布特羅或其鹽在透皮貼劑中微細(xì)結(jié)晶粒徑大小在2-20微米的工藝方法。
發(fā)明目的本發(fā)明的主要目的是提供一種妥布特羅透皮貼劑及其制備方法，其中妥布特羅或其鹽是以溶解的方式存在于貼劑中。其工藝方法特征包括將妥布特羅或其生理上可接受的鹽、透皮促滲劑、聚合物膠和有機(jī)溶劑混勻，涂成一定厚度，揮去部分有機(jī)溶劑，制成適宜粘度的藥庫(kù)層和粘附層；通過(guò)復(fù)合的方式使藥庫(kù)層、背襯保護(hù)層、控釋膜層、粘附層和防粘保護(hù)層復(fù)合后，再?zèng)_切成一定大小和規(guī)格妥布特羅貼劑。
制成的妥布特羅貼劑貼于體外皮膚時(shí)，妥布特羅可以經(jīng)皮膚吸收而達(dá)到有效給藥的治療濃度。該貼劑作用時(shí)間長(zhǎng)，以緩、控釋方式給藥，無(wú)明顯刺激性、剝落反應(yīng)和其它副作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種新型妥布特羅貼劑。
本發(fā)明的妥布特羅貼劑中，妥布特羅或其生理上可接受的鹽的用量為0.01％-20％(w/w)。
所述生理上可接受的鹽可以是堿金屬或堿土金屬鹽，也可以是無(wú)機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽如鹽酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、氫溴酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽。
本發(fā)明中用于貼劑藥庫(kù)層和粘附層的基質(zhì)材料可以是聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚異丁烯類或聚硅酮膠類膠；控釋膜材料可以是乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA膜)、聚乙烯(PE膜)或聚丙烯的微孔膜。藥庫(kù)層中可含有透皮促滲劑，這些透皮促滲劑可以是乙酸乙酯、氮酮、薄荷醇、樟腦、碳鏈長(zhǎng)度為十至十八的醇等中的一種或二種以上的復(fù)合促滲劑，用量為0.2---20％。，在藥庫(kù)層和粘附層中也可以不加入透皮促滲劑。
本發(fā)明中所使用的工藝方法1.將妥布特羅(或其鹽)、透皮促滲劑、聚合物膠和有機(jī)溶劑混勻，涂成一定厚度，經(jīng)50-150℃范圍內(nèi)干燥、或鼓風(fēng)、或其它方式使膠中溶劑揮發(fā)，去除部分溶劑，制成適宜粘度的藥庫(kù)層和粘附層。也可以在藥庫(kù)層和粘附層中不加入透皮促滲劑。
2.通過(guò)復(fù)合的方式使藥庫(kù)層、背襯保護(hù)層、控釋膜層、粘附層和防粘保護(hù)層復(fù)合，再?zèng)_切成一定大小和規(guī)格妥布特羅貼劑。
3.妥布特羅貼劑也可以僅由上述的藥庫(kù)層、背襯保護(hù)層和防粘保護(hù)層復(fù)合制成。
本發(fā)明制備的妥布特羅貼劑在治療呼吸道、阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀方面具有優(yōu)良的性能；本發(fā)明的妥布特羅在貼劑中以溶解狀態(tài)存在，其透皮速率快；制劑穩(wěn)定，長(zhǎng)期效置無(wú)析晶等不穩(wěn)定現(xiàn)象發(fā)生；能在1-7天內(nèi)緩、控釋給藥。
下面顯示本發(fā)明具有代表性的妥布特羅貼劑藥庫(kù)層和粘附層組成，“寬”“中度”“優(yōu)選”范圍是指重量百分比。
寬中度 優(yōu)選妥布特羅(或其鹽)0.1----20％ 1-----15％5----10％聚合物膠40-----98％ 60---90％ 70----80％有機(jī)溶劑10-----50％ 25----40％20％---30％
透皮促滲劑 0.1----20％ 0.5----10％ 2----5％妥布特羅透皮貼劑與口服給藥方式比較，可以避免藥物受胃腸道等生理因素的影響，避免藥物對(duì)胃腸道生理功能的干擾；無(wú)首過(guò)效應(yīng)，提高了藥物的生物利用度；緩、控釋方式給藥，減少了血藥峰谷現(xiàn)象，降低了給藥次數(shù)和副作用；患者使用方便，可以隨時(shí)終止使用。
實(shí)施例下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明
工藝將藥庫(kù)層的藥物和輔料混合均勻，涂布成一定厚度，在50℃-150℃的范圍內(nèi)干燥，粘度適宜后與背襯保護(hù)層和防粘保護(hù)層復(fù)合在一起，沖切成10cm2方形，即得妥布特羅貼劑。
透皮試驗(yàn)本發(fā)明采用改進(jìn)的Fran擴(kuò)散池，以豚鼠皮做屏障，進(jìn)行透皮試驗(yàn)，結(jié)果如下
權(quán)利要求
1.一種含有活性成分妥布特羅或其生理上可接受的鹽的透皮貼劑，其特征在于，該透皮貼劑由有藥庫(kù)層、粘附層、控釋膜層、背襯保護(hù)層和防粘保護(hù)層構(gòu)成，或者由有藥庫(kù)層、背襯保護(hù)層和防粘保護(hù)層構(gòu)成。
2.按權(quán)利要求1所述的透皮貼劑，其中妥布特羅或其生理上可接受的鹽在制劑中以溶解狀態(tài)存在。
3.按權(quán)利要求1、2所述的透皮貼劑，其中用于貼劑藥庫(kù)層和粘附層的基質(zhì)材料是聚丙烯酸樹(shù)脂類、聚異丁烯類或聚硅酮膠類膠。
4.按權(quán)利要求1、2所述的透皮貼劑，其中控釋膜層的材料是乙烯和醋酸乙烯共聚物(EVA膜)、聚乙烯(PE膜)或聚丙烯膜的微孔膜。
5.按權(quán)利要求1、2所述的透皮貼劑，其中藥庫(kù)層含有透皮促滲劑，這些透皮促滲劑是乙酸乙酯、氮酮、薄荷醇、樟腦、碳鏈長(zhǎng)度為十至十八的醇中的一種或二種以上的復(fù)合促滲劑。
6.按權(quán)利要求1、2所述的透皮貼劑，其中活性物質(zhì)妥布特羅或其生理上可接受的鹽的用量為0.01-20.0％(重量比)。
7.按權(quán)利要求5所述的透皮貼劑，其中透皮促滲劑的用量為0.2---20％(重量比)。
8.權(quán)利要求1所述的透皮貼劑的制備方法，其特征在于將妥布特羅或其生理上可接受的鹽、聚合物和有機(jī)溶劑混勻，涂成一定厚度，經(jīng)干燥，制成適宜粘度的藥庫(kù)層和粘附層。以復(fù)合的方式使藥庫(kù)層、背襯保護(hù)層、控釋膜層、粘附層和防粘保護(hù)層復(fù)合。
9.按權(quán)利要求5所述的透皮貼劑，其中A.藥庫(kù)層的組成為(重量比)妥布特羅10％聚丙烯酸樹(shù)脂60％乙酸乙酯30％月桂醇 5％B粘附層的組成為(重量比)妥布特羅 3％聚丙烯酸樹(shù)脂 65％乙酸乙酯 32％月桂醇 5％
10.按權(quán)利要求9所述的透皮貼劑的制備方法，其特征在于，分別將藥庫(kù)層和粘附層的藥物和輔料混合均勻，涂布成一定厚度，在50℃-150℃的范圍內(nèi)干燥，粘度適宜后按背襯保護(hù)層、藥庫(kù)層、控釋膜層、粘附層和防粘保護(hù)層的順序復(fù)合在一起，沖切成10cm2方形。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種新型治療用的妥布特羅透皮貼劑，它是由活性成分妥布特羅或其生理上可接受的鹽組成的藥庫(kù)層以及粘附層、控釋膜層、背襯保護(hù)層和防粘保護(hù)層構(gòu)成，或者僅由有藥庫(kù)層、背襯保護(hù)層和防粘保護(hù)層構(gòu)成，本發(fā)明還包括妥布特羅透皮貼劑的制備方法，其特征是，藥庫(kù)層和粘附層的物料經(jīng)充分混勻后涂布成一定厚度、經(jīng)干燥或其它工藝，去除部分溶劑，再與背襯材料、控釋膜、防粘保護(hù)層復(fù)合制備。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1451380SQ02117409
公開(kāi)日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2002年4月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月19日
發(fā)明者張恒建, 張遠(yuǎn)杏, 李學(xué)廣, 羅德球 申請(qǐng)人:北京德眾萬(wàn)全藥物技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司