專利名稱：治療塵肺的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療塵肺的藥物組合物、它們的應(yīng)用及其制備方法。
塵肺是一種肺部纖維化疾病。纖維化是一種進展性疾病，如得不到及早治療，患者病情發(fā)展很快。有的1-2年就可由I期進展到III期，甚至終身致殘或早逝，給患者家庭帶來不幸。這種疾病給企業(yè)增加了深重的經(jīng)濟負擔，給社會經(jīng)濟造成了巨大損失。目前，國內(nèi)外尚沒有經(jīng)批準生產(chǎn)上市的塵肺防治藥物。因此，迫切需要尋找一種高效、低毒、使用方便的抗塵肺新藥。
2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選活性成分為編號化學名 分子式1334 2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽 C25H35N3O3.2HCl1305 2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽 C25H34N2O3.2HCl1304 2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽 C33H50N2O3.2HCl1331 2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽 C25H36N2O2.2HCl1330 2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽 C25H36N2O3.2HCl本發(fā)明的藥物組合物，其中的最優(yōu)選的化合物是2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽本發(fā)明還提供這些藥物組合物的制備方法，該方法包括將式I化合物或其藥物可接受的鹽與藥物可接受的載體混合。
本發(fā)明還提供式I化合物或其藥物可接受的鹽在制備治療塵肺病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的藥物組合物對實驗性塵肺具有明顯療效；試用表明具有明顯抑制肺纖維化病變、改善癥狀、緩解病情的作用。本發(fā)明的藥物組合物含有如下化合物或其藥學受的鹽作為活性成分本發(fā)明用于治療塵肺病的藥物組合物，含有一種或幾種有效治療量的上述化合物，還可含有藥物可接受的載體。這些藥物組合物可以包括各種藥物劑型，這些藥物劑型可以是片劑、膠囊劑、噴霧劑、凝膠劑、凝膠吸入劑、口服液、混懸劑、沖劑、貼劑、丸劑、散劑、注射劑、輸液劑、栓劑、緩釋制劑、控釋制劑等。
本發(fā)明的藥物組合物，其活性成分每劑藥物有效量的范圍為0.1mg-1000mg，優(yōu)選的范圍是1mg-200mg，更優(yōu)選的范圍是10mg-100mg。
本發(fā)明藥物組合物最優(yōu)選的是含有50mg/片的2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽和藥物可接受的載體。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的劑型為噴霧劑，該劑型可使藥物直接到達病灶部位，產(chǎn)生作用。本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選的是含有2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽和適宜的拋射劑，在具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓密封容器中所組成的噴霧制劑。
本發(fā)明藥物組合物治療塵肺的有關(guān)藥效學實驗實驗性塵肺動物模型，按國際公認的方法在乙醚麻醉下將石英塵40mg的生理鹽水懸濁液1ml，從氣管注入肺內(nèi)，經(jīng)氣管染塵后，逐漸在肺內(nèi)形成塵肺病變。療效指標全肺干重(g)，全肺膠原蛋白含量測定，常用T/C值表示全肺膠原或干重試驗組與對照組的含量的比值。T/C值是國際公認的判斷塵肺的療效標準，凡T/C值在0.65以下者一般判斷為有效。此外，根據(jù)研究目的，血清銅蘭蛋白含量和病理形態(tài)學檢查也作為重要的療效指標。(Ann Occup.Hyg.7，137-143，1964；La Med Lovois 56(6-7)，485，1965)表I對大鼠實驗性塵肺療效的比較全肺濕重(克)病理 LD50干擾素滴定度藥物編號 M±SET/C分級 (mg/kg) P.Ou×ml×1013043.32±0.72 0.72II - -13052.95±0.38 0.63I94939.313303.48±0.65 0.74II-III - 40.213312.65±0.66 0.57I44525.8(408-485)13342.56±0.42 0.54I1927 25.2(1612-2223)
塵肺對照組4.66±1.02- II-III - ＜0.5注每次劑量10mg/kg(PO) N＝10從表I看出，化合物1334、1331、1305全肺濕重T/C值與對照組比較有顯著差別，病理分級為I級，1304、1330也有一定效果。化合物干擾素滴定度也較高。
按常規(guī)方法進行氣管染塵建立實驗性塵肺的動物模型。療效指標的判斷全肺膠原蛋白含量的比值(T/C值)、塵肺病變的病理組織學檢查、分級(I-IV級，I級塵肺病變最輕，IV級最重)及生化指標(銅蘭蛋白含量等)。銅蘭蛋白(CP)系含銅的二胺氧化酶，在塵肺纖維化過程中，它有促進膠原蛋白交聯(lián)反應(yīng)和膠纖維化形成的作用。塵肺患者血清銅蘭蛋白含量升高是塵肺診斷及療效評價的常用指標之一，在實踐中有廣泛應(yīng)用。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物1334不同劑量的對動物實驗性塵肺的藥效研究Wistar大鼠氣管染塵一個月后，在肺臟形成典型的塵肺病變后開始給藥，治療一個月，全部動物剖殺進行檢測。試驗結(jié)果列于表II。
表II組別 動物數(shù) 全肝干重(g)全肺膠原蛋白(mg) 病理纖維化mg.kg-1(只)X±SD T/C值 X±SD T/C值P值分級正常對照組10 0.33±0.02 51 ±7塵肺對照組10 1.23±0.11 344±29塵肺治療組1.2510 1.09±0.08 0.85 292±16 0.85 ＞0.05 III2.5 10 0.85±0.09 0.69 182±26 0.53 ＜0.01 II5.0 10 0.83±0.06 0.67 168±19 0.49 ＜0.01 II10.010 0.72±0.09 0.58 144±11 0.31 ＜0.001 I從表II看出，劑量在2.5mg.k-1以上各治療組動物的全肺膠原蛋白含量明顯低于對照組，有顯著性差異，呈現(xiàn)明顯的量——效關(guān)系。該藥的ED50為2.1mg.kg-1(其可信限為1.7～2.5mg.kg-1)，ED95為5.1mg.kg-1(95％可信限為4.30～6.15mg.kg-1)。量—效關(guān)系回歸方程式為Y＝3.6096+4.2603X。治療指數(shù)1927/2.1＝917.6。用這一指數(shù)衡量藥物的療效，表明該藥用量低而療效高。
Beagle狗氣管染塵一個月后，形成典型的塵肺病變后開始給藥，治療3個月，全部動物剖殺進行檢測。試驗結(jié)果列于表III。
表III 1334化合物對Beagle狗試驗性塵肺的藥效結(jié)果(N＝3)全肺干重(g)全肺膠原蛋白(mg)組別塵肺病理分級X±SD T/CP X±SD T/C P正常對照組8.6±0.50 1.35±0.15塵肺對照組 IV 19.7±0.90 6.09±0.84塵肺治療組高劑量組 I11.7±0.40 0.59 ＜0.01 2.15±0.17 0.35＜0.01中劑量組 II 13.2±1.31 0.67 ＜0.05 2.29±0.23 0.38＜0.05低劑量組 II 15.0±1.50 0.76 ＜0.05 2.57±0.17 0.42＜0.05陽性對照組 II 13.8±1.10 0.70 ＜0.05 2.40±0.21 0.48＜0.05試驗結(jié)果表明全肺膠原蛋白含量，高、中及低劑量治療組均明顯低于塵肺對照組，具有明顯差異(P＜0.01-0.05)。病理分級為I-II級。1334化合物的毒性實驗大鼠(PO)LD50為1927mg.kg-1，大鼠(iV)LD50為45mg.kg-1，小鼠(PO)LD50為1182mg.kg-1。說明該品毒性較低。
1334化合物對Beagle狗長期毒性試驗。高劑量組(96mg.kg-1)、中劑量組(48mg.kg-1)、低(12mg.kg-1)及對照組四個劑量組連續(xù)給藥9個月，恢復觀察1.5個月。連續(xù)給藥6個月，高劑量組動物AST、ALT開始升高。中劑量組動物連續(xù)給藥9個月AST、ALT升高，低劑量組動物各項生化指標、各臟器未見明顯異常。在停藥恢復期，上述各組動物進食量與體重明顯增加，AST、ALT恢復到正常水平。特殊毒性試驗Ames試驗劑量為1-2000μg/皿，結(jié)果表明，本品高劑量組無論加入或不加入S9代謝活化劑的條件下，TA97、TA98、TA100、TA102四株菌科均無致突變作用。Ames試驗為陰性。嚙齒類動物微核試驗劑量為62.55mg.kg-1，結(jié)果表明，本品各劑量組的骨髓細胞多染紅細胞微核率均在正常值范圍內(nèi)，微核率為陰性；哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗結(jié)果表明，1334化合物對CHL細胞均未誘發(fā)CHL細胞染色體畸變作用。
以下通過實施例對本發(fā)明做進一步說明。實施例1 化合物1334普通片劑的制備片芯處方1334化合物 500g淀粉 700g碳酸鈣 100g50％乙醇 適量硬脂酸鎂 1％10000片隔離衣處方羥丙基甲苯纖維素 30g聚乙二醇6000 10g蒸餾水 560g95％乙醇 400g1000g糖衣處方蔗糖 850g黃色色素 0.3％水 加至全量1000ml按常規(guī)方式制成片芯，用包衣法包隔離層，再用包衣法包糖衣，制成10000糖衣片。實施例2 化合物1334膠囊劑的制備將化合物按常規(guī)方式制粉，裝入適合的膠囊。實施例3 化合物1334氣霧劑的制備氣霧劑由耐壓容器、閥門系統(tǒng)、拋射劑、藥物與附加劑四部分組成。藥物的配制1升藥物包括成分 容積百分比水 97％甘油2％卡波普 0.5％1334化合物 250g將1334化合物溶解于700ml水中，加入甘油和卡波普，再加入足量的水，至1L，混勻，每10ml為一單位，與拋射劑混合灌裝于15ml密封罐中，該氣霧劑每噴為50mg1334化合物，可用50噴。實施例4 化合物1331氣霧劑的制備方法同實施例4，活性成分為1331化合物實施例5 化合物1305氣霧劑的制備方法同實施例4，活性成分為1305化合物實施例6 化合物1304氣霧劑的制備方法同實施例4，活性成分為1304化合物本發(fā)明的優(yōu)選化合物2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽對實驗性塵肺具有明顯療效，且毒性較低。
本發(fā)明的藥物組合物，其活性成分可以按照如下方式制備實施例7 化合物1305將二羥芴酮、二甲苯和水的混合液攪拌均勻后，加入NaOH水溶液，再加入β-二乙氨基氯乙烷鹽酸鹽。在強烈攪拌下加熱回流后，冷卻，分出二甲苯層，蒸除二甲苯，剩余物用異丙醇溶解，通入氯化氫，放置析出結(jié)晶。過濾，干燥后得1305。實施例8 化合物1334將1305溶于異丙醇，加熱，在攪拌下分批加入鹽酸羥胺，攪拌反應(yīng)得1334?；衔?304將2.7-二羥芴酮-9和甲醇鈉混懸于二甲苯中，在攪拌下加入β-二丁氨基氯乙烷，攪拌回流得1304。實施例9 化合物1331第一步2.7-二羥芴，即將2.7-二羥芴酮和水合肼攪拌回流反應(yīng)得2.7-二羥芴。
第二步，將甲醇鈉加到無水甲苯中，加熱，再加入2.7-二羥芴，回流5-6小時，在攪拌下滴加二乙氨基氯乙烷，繼續(xù)回流得1331。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有生理有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥物可接受的載體 式中R為 式中X為-O-
2.權(quán)利要求1.的藥物組合物中的化合物如下2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中的化合物是2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中的2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]芴肟-9·二鹽酸鹽的劑量為1mg-200mg。
5.權(quán)利要求1的藥物組合物的制備方法，其特征在于將式I化合物或其藥物可接受的鹽與藥物可接受的載體混合。
6.權(quán)利要求1的藥物組合物，是噴霧劑、片劑、膠囊劑、口服液、注射劑、混懸劑、栓劑、貼劑。
7.式I化合物或其藥物可接受的鹽在制備治療塵肺病的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的應(yīng)用，其中的化合物是2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-苯駢吡咯·三鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴醇-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴酮-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-芴肟-9·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-甲氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丙氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙[2-(二丁氨基)-乙氧基]-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(嗎啉-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(羥乙基哌嗪-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽2.7-雙(吡咯-乙氧基)-二苯駢呋喃·二鹽酸鹽
9.根據(jù)權(quán)利要求8的應(yīng)用，其中的化合物為2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]芴肟-9·二鹽酸鹽。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物組合物，是噴霧劑，活性成分是2.7-雙[2-(二乙氨基)-乙氧基]芴肟-9·二鹽酸鹽，單位劑量為50mg。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物組合物,含有生理有效量的下式化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥物可接受的載體:式中R和X代表的基團見說明書,該組合物具有治療塵肺的功效。
文檔編號A61K31/343GK1377641SQ0211681
公開日2002年11月6日 申請日期2002年4月8日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月8日
發(fā)明者程玉海, 趙志新, 何其能, 趙學文, 張俊英 申請人:北京中成建信投資服務(wù)有限責任公司