專利名稱：醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用化學(xué)制品，具體說是一種低交聯(lián)度的丙烯酸類單體共聚物水凝膠及其制備方法。
背景技術(shù)：
無論是外傷、疾病或發(fā)育不全引起的組織缺損，還是純粹出于美姿、化妝要求而需要的容貌修整，人們一直在尋找合適的醫(yī)用修補材料。很早以前，就采用橡膠、石蠟等材料進行修補，以恢復(fù)部分功能或達到美容要求。從上個世紀(jì)的六十年代起，隨著合成技術(shù)的發(fā)展，高分子材料在這一領(lǐng)域逐步地占據(jù)了主導(dǎo)地位。丙烯酸類單體的純聚物或共聚物，其中特別是高含水量的親水聚合物，由于在它的分子鏈段中，帶有親水性的側(cè)基團，已經(jīng)證明它們有著很好的生物相容性?，F(xiàn)在已廣泛使用的有聚甲基丙烯酸羥基旨和/或丙烯酸羥基旨(以下簡寫為(甲基)丙烯酸羥基旨〕、聚丙烯酰胺、聚乙烯基吡咯烷酮等。一般是通過加入交聯(lián)劑或依靠分子間氫鍵、離子力等的結(jié)合，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的聚合物，它能吸水而膨脹，但不會溶解于水而呈凝膠(Hydron gel)態(tài)；研究還表明，這種高分子材料還具有很好的抗凝血性能(《醫(yī)學(xué)のあゆみ》105，5，1978)；眾所周知，作為對生物體相容的親水性聚甲基丙烯酸羥基旨巨合物，它經(jīng)適度交聯(lián)后的應(yīng)用實例——隱形眼鏡(即軟接觸鏡)，自1960年問世以來，佩戴者的數(shù)量一直處于快速增長之中。近40年的人體應(yīng)用充分證明了這種聚合物的安全性。另一方面，聚丙烯酰胺水凝膠，被用在內(nèi)修復(fù)術(shù)醫(yī)療中，通過注射方法用于軟組織及某些器官損傷后的修補，近年來也已經(jīng)開始，巴夫雷克的中國發(fā)明專利申請94195147所公開的生物相容性水凝膠就是其中一例。其實，作為交聯(lián)型的聚丙烯酰胺水凝膠的制備方法，可以追溯到更早幾年。其中，較早的公開文獻——《聚丙烯酰胺凝膠電泳》(科學(xué)版，1975)一書所作的敘述和討論是頗為詳盡的。概括起來是將丙烯酰胺溶于水中，加入設(shè)計量的交聯(lián)劑(N，N′——甲叉雙丙烯酰胺)，采用通常的氧化——還原型自由基引發(fā)體系，在室溫下聚合來制備水凝膠。目前市場廣泛采用硅膠醫(yī)用植入體，但這種醫(yī)用植入體歷來使用的聚硅氧烷凝膠(硅凝膠)填充料存在潛在缺點——小分子泄漏或者外殼破損時發(fā)生低聚物在體內(nèi)的遷移問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠及其制備方法，它可克服現(xiàn)有技術(shù)中的一些不足。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣實現(xiàn)的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，其特征在于所述的水凝膠以丙烯酰胺、丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨及交聯(lián)劑的共聚物與去離子純水組成，共聚物的重量百分比為2-10％，去離子純水的重量百分比為90-98％。
醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的制備方法，其特征在于將共聚物的重量百分比為0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比為0.5-99.98％的丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨，溶解于高純度去離子水中，加入共聚物重量百分比為0.01-2％的交聯(lián)劑和共聚物重量百分比為0.02-2％的引發(fā)劑，在攝氏55-85℃進行聚合反應(yīng)，保溫2-4小時，再將聚合反應(yīng)后的水凝膠放置于蒸汽浴中，在攝氏85-100℃，蒸煮時間為1-15小時的后處理得到醫(yī)用丙烯酸共聚物水凝膠。
醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的制備方法，其特征在于將共聚物的重量百分比為0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比為0.5-99.98％的丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨，溶解于高純度去離子水中，加入共聚物重量百分比為0.01-2％的交聯(lián)劑并控制溶液PH值在7.2±0.2范圍，并機械攪拌0.5-1小時，使各組分分散均勻，然后加入共聚物重量百分比為0.02-2％的引發(fā)劑，待充分分散后，過濾，再通入氮氣置換溶液中溶解的氧氣，除氧后將溶液加熱到攝氏55-85℃，停止加熱，觀察內(nèi)溫變化，當(dāng)內(nèi)溫自動上升，說明自由基反應(yīng)引發(fā)，一般在15-30分鐘，達到凝膠化，然后在相同溫度下保持2-4小時繼續(xù)反應(yīng)，然后將水凝膠置于蒸汽浴中后處理，在攝氏90-100℃下蒸煮5-15小時，冷卻后，得到醫(yī)用丙烯酸共聚物水凝膠。
本發(fā)明在選用丙烯酸類單體共聚物水凝膠試驗中，綜合了聚(甲基)丙烯酸羥基旨和聚丙烯酰胺兩種純單體聚合物的優(yōu)點，制備了它們的共聚物水凝膠。并可用不同的交聯(lián)劑使之產(chǎn)生適度的三維交聯(lián)網(wǎng)，使之只在水中膨脹而不發(fā)生溶解，在體液中不會產(chǎn)生遷移現(xiàn)象，克服醫(yī)用植入體歷來使用的聚硅氧烷凝膠(硅凝膠)填充料的潛在缺點——小分子泄漏或者外殼破損時發(fā)生低聚物在體內(nèi)的遷移問題，這種共聚物水凝膠可供作醫(yī)用外科內(nèi)修補材料，也是更合適的醫(yī)用植入體填充料的升級換代品種。另外由于采用了(甲基)丙烯酸羥基旨后，提高了水凝膠聚合物的內(nèi)聚能密度(相對于純聚丙烯酰胺而言)，從而增加了凝膠與硅橡膠殼體之間的親和性，所以在一定程度上改善了水凝膠在植入體內(nèi)的脫殼現(xiàn)象，使該水凝膠可作為較為理想的醫(yī)用植入體填充料。再則，我們所得的共聚物，實際上是由高分子量線性聚合物(平均分子量M在200～500萬)以及相對較低分子量的線性共聚物(M＝50～100萬)組成的混合物，該混合物在適度交聯(lián)下形成柔順的網(wǎng)絡(luò)結(jié)點。所以，我們制得的最終醫(yī)用水凝膠真正達到了保形性、穩(wěn)定性和高彈性的完美結(jié)合，即使用力擠壓，甚至卷曲摺疊，一旦外力撤除后，由于彈性力作用而恢復(fù)原有的形狀，這種特征為外科醫(yī)生在手術(shù)時提供了很大方便。
具體實施例方式下面對本發(fā)明作進一步的描述并給出實施例。
本發(fā)明為醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，它區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)在于所述的水凝膠以丙烯酰胺、丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨及交聯(lián)劑的共聚物與去離子純水組成，共聚物的重量百分比為2-10％，去離子純水的重量百分比為90-98％，實施中共聚物單體的重量百分比范圍是，丙烯酰胺為0.01-99.5％，丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨為99.98-0.5％，交聯(lián)劑量為0.01-2％。
所述的水凝膠的分子結(jié)構(gòu)為 上式中的R為H或CH3， 本發(fā)明所使用的交聯(lián)劑為N，N′-甲叉雙丙烯酰胺或N，N′-戊撐雙丙烯酰胺，或二(甲基)丙烯酸丙三醇旨，或二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，或N，N′-二烯丙基酒石酸二酰胺。
醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的制備方法，其特征在于將共聚物的重量百分比為0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比為0.5-99.98％的丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨，溶解于高純度去離子水中，加入共聚物重量百分比為0.01-2％的交聯(lián)劑和共聚物重量百分比為0.02-2％的引發(fā)劑，在攝氏55-85℃進行聚合反應(yīng)，保溫2-4小時，再將聚合反應(yīng)后的水凝膠放置于蒸汽浴中，在攝氏85-100℃，蒸煮時間為1-15小時的后處理得到醫(yī)用丙烯酸共聚物水凝膠。
具體實施中的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的制備方法，其特征在于將共聚物的重量百分比為0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比為0.5-99.98％的丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨，溶解于高純度去離子水中，加入共聚物重量百分比為0.01-2％的交聯(lián)劑并控制溶液PH值在7.2±0.2范圍，并機械攪拌0.5-1小時，使各組分分散均勻，然后加入共聚物重量百分比為0.02-2％的引發(fā)劑，待充分分散后，過濾，再通入氮氣置換溶液中溶解的氧氣，除氧后將溶液加熱到攝氏55-85℃，停止加熱，觀察內(nèi)溫變化，當(dāng)內(nèi)溫自動上升，說明自由基反應(yīng)引發(fā)，一般在15-30分鐘，達到凝膠化，然后在相同溫度下保持2-4小時繼續(xù)反應(yīng)，然后將水凝膠置于蒸汽浴中后處理，在攝氏90-100℃下蒸煮5-15小時，冷卻后，得到醫(yī)用丙烯酸共聚物水凝膠。
本發(fā)明的聚合反應(yīng)采用較高溫度(55～85℃)，這比通常的氧化-還原引發(fā)體系和室溫聚合條件來說，無論反應(yīng)速度還是轉(zhuǎn)化率都大大提高。最后，為充分降低殘留單體含量，本發(fā)明還增加了后處理環(huán)節(jié)，將聚合反應(yīng)后的水凝膠或者水凝膠與硅橡膠外殼，整體置于蒸汽浴中蒸煮，在90～100℃下蒸煮5～15小時。這樣，殘留單體含量達到了10-5數(shù)量級。而且，因為本發(fā)明的水凝膠是兩種單體的共聚物，由于丙烯酰胺單體的競聚率高于(甲基)丙烯酸羥基旨，所以殘余的微量雙鍵主要是以無毒的(甲基)丙烯酸羥基旨形式存在；本發(fā)明的(甲基)丙烯酸羥基酯，是羥乙酯和/或羥丙酯；本發(fā)明所使用的自由基反應(yīng)引發(fā)劑為過硫酸銨，或過硫酸鉀。本發(fā)明的醫(yī)用丙烯酸共聚物水凝膠制備的原材料規(guī)定如下丙烯酰胺和N，N′-甲叉雙丙烯酰胺或N，N′-戊撐雙丙烯酰胺都需經(jīng)過重結(jié)晶處理提純，達到試劑規(guī)格；(甲基)丙烯酸羥基旨，二(甲基)丙烯酸丙三醇旨或二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，都先經(jīng)實驗室精餾。然后再用活性炭經(jīng)三次吸附，充分去除氣相阻聚劑對羥基苯甲醚。引發(fā)劑均采用試劑級。配制用水是高純度去離子水，其比電阻值≥2MΩ。
本發(fā)明的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的理化性能如下(1)外觀透明、無色水凝膠(2)PH值7.0±0.2(3)比重1.038～1.042(4)造型性保持聚合時的立體造型，不發(fā)生坍塌(5)保形性用力擠壓或扭曲，釋放后仍恢復(fù)原有形態(tài)(6)殘余雙鍵值10-5～10-6(以丙烯酸羥乙旨計)(7)消毒程度無菌將所述水凝膠直接灌注在硅橡膠殼體中進行制備，從而直接制得具有硅膠外殼的醫(yī)用植入體，該植入體可以用于乳房、面頰、臀部或其它人體內(nèi)部位，若水凝膠直接在硅橡膠殼體中制備，所得的醫(yī)用植入體還經(jīng)排氣泡和封口操作。水凝膠或其植入體需經(jīng)消毒中心消毒處理，達到無菌。
下面的實施例是體現(xiàn)本發(fā)明的內(nèi)容，但不構(gòu)成對發(fā)明內(nèi)容的限制。
實施例1分別將40克丙烯酰胺，9克甲基丙烯酸羥乙旨，4.9毫升3％N，N′--甲叉雙丙烯酰胺水溶液，加入1000cc玻璃容器中，注入去離子高純水至總量為817克，攪拌分散均勻。調(diào)節(jié)PH為7.2左右，然后加入29.4ml 0.5％過硫酸銨水溶液，繼續(xù)攪拌均勻。移去攪拌，通氮氣8分鐘(流量為2升/分)置換溶解的空氣。然后加熱至65，約過15~30分鐘，液內(nèi)溫度開始上升，并逐漸凝膠化。保持此溫度2.5小時，然后移入蒸煮釜中升溫至96±2℃，保持10小時。冷卻后再經(jīng)消毒處理，得到固含量6％左右的可供醫(yī)用的丙烯酸類共聚物水凝膠。取水凝膠166.4克，灌裝于硅橡膠制的假體殼中(標(biāo)稱容量160cc)，注入2ml去離子高純水潤滑并排除空氣，封口。用消毒水清洗、晾干。經(jīng)消毒中心滅菌，得到醫(yī)用水凝膠植入體。
實施例2將25克丙烯酸羥乙旨，10克丙烯酰胺，8.75毫升2％N，N’--甲叉雙丙烯酰胺水溶液，加入到500cc玻璃容器中，加入去離子高純水至總量438克，攪拌混和，調(diào)節(jié)PH為7.0，加入7ml 1％的過硫鉀水溶液，過2分鐘后停攪拌。移去攪拌，通氮氣6分鐘(流量為2升/分)除氧。然后加熱至55℃待內(nèi)溫開始上升，出現(xiàn)凝膠化后，保持此溫度3小時。然后移入蒸煮釜中升溫至98℃，保持10小時。冷卻后經(jīng)消毒處理得到固含量為8％的可供醫(yī)用的丙烯酸類共聚物水凝膠。
實施例3將10克甲基丙烯酸羥乙旨，35克丙烯酰胺，4ml 2％N，N’--甲叉雙丙烯胺，加入到1升玻璃容器中，加去離子高純水570毫升，攪拌溶解30分鐘呈透明液，再在攪拌下加入8ml 1％的過硫酸銨水溶液，成均勻的分散體系。通入氮氣趕除溶解在溶液中的氧氣12分鐘(流量為2升/分)。
取醫(yī)用植入體硅橡膠殼體(作為聚合容器)，排盡里面的空氣。然后將上述配置好的溶液灌注入殼體中，灌入后，硅膠殼體容器內(nèi)還需補充通氮氣趕氧2分鐘(流量0.5升/分)，密封后，加熱升溫至70℃，待內(nèi)溫高于水浴溫度可視作自由基聚合反應(yīng)開始，保持水浴溫度70℃，4小時。保溫結(jié)束，將整體移入蒸煮釜內(nèi)，升溫至98℃蒸煮10小時。蒸煮結(jié)束，自然冷卻。送消毒中心消毒，達到無菌。得到在硅橡膠殼包裹的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，水凝膠共聚物的固含量為7.2％。
實施例4按實施例3的過程和方法操作，只不過用0.16克二丙烯酸甘油酯代替N，N’-甲叉雙丙烯酰胺。同樣可制備丙烯酸類共聚物水凝膠。
實施例5按實施例3的過程和方法操作，只不過用甲基丙烯酸羥丙酯代替甲基丙烯酸羥乙酯，同樣可制備丙烯酸類共聚物水凝膠，其軟硬度和手感與實例3完全相同的醫(yī)用水凝膠。
權(quán)利要求
1.醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，其特征在于所述的水凝膠以丙烯酰胺、丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨及交聯(lián)劑的共聚物與去離子純水組成，共聚物的重量百分比為2-10％，去離子純水的重量百分比為90-98％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，其特征在于共聚物的單體重量百分比范圍是，丙烯酰胺為0.01-99.5％，丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨為99.98-0.5％，交聯(lián)劑量為0.01-2％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，其特征在于所述的水凝膠的分子結(jié)構(gòu)為
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，其特征在于R為H或CH3，
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，其特征在于交聯(lián)劑為N，N′-甲叉雙丙烯酰胺或N，N′-戊撐雙丙烯酰胺，或二(甲基)丙烯酸丙三醇旨，或二(甲基)丙烯酸乙二醇酯，或N，N′-二烯丙基酒石酸二酰胺。
6.醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的制備方法，其特征在于將共聚物的重量百分比為0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比為0.5-99.98％的丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨，溶解于高純度去離子水中，加入共聚物重量百分比為0.01-2％的交聯(lián)劑和共聚物重量百分比為0.02-2％的引發(fā)劑，在攝氏55-85℃進行聚合反應(yīng)，保溫2-4小時，再將聚合反應(yīng)后的水凝膠放置于蒸汽浴中，在攝氏85-100℃，蒸煮時間為1-15小時的后處理得到醫(yī)用丙烯酸共聚物水凝膠。
7.醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的制備方法，其特征在于將共聚物的重量百分比為0.01-99.5％的丙烯酰胺，共聚物重量百分比為0.5-99.98％的丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨，溶解于高純度去離子水中，加入共聚物重量百分比為0.01-2％的交聯(lián)劑并控制溶液PH值在7.2±0.2范圍，并機械攪拌0.5-1小時，使各組分分散均勻，然后加入共聚物重量百分比為0.02-2％的引發(fā)劑，待充分分散后，過濾，再通入氮氣置換溶液中溶解的氧氣，除氧后將溶液加熱到攝氏55-85℃，停止加熱，觀察內(nèi)溫變化，當(dāng)內(nèi)溫自動上升，說明自由基反應(yīng)引發(fā)，一般在15-30分鐘，達到凝膠化，然后在相同溫度下保持2-4小時繼續(xù)反應(yīng)，然后將水凝膠置于蒸汽浴中后處理，在攝氏90-100℃下蒸煮5-15小時，冷卻后，得到醫(yī)用丙烯酸共聚物水凝膠。
8.按權(quán)利要求6或7所述的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的制備方法，其特征在于引發(fā)劑為過硫酸銨或過硫酸鉀。
9.按權(quán)利要求1或2或3所述的醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠的應(yīng)用，其特征在于將所述水凝膠直接灌注在硅橡膠殼體中進行制備，從而直接制得具有硅膠外殼的醫(yī)用植入體，該植入體可以用于乳房、面頰、臀部或其它人體內(nèi)部位。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種醫(yī)用丙烯酸類共聚物水凝膠，其特征為所述的水凝膠以丙烯酰胺、丙烯酸羥基旨或甲基丙烯酸羥基旨及交聯(lián)劑的共聚物與去離子純水組成，共聚物的重量百分比為2－10％，去離子純水的重量百分比為90－98％。本發(fā)明水凝膠共聚物分子量高，且為低度交聯(lián)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，克服醫(yī)用植入體歷來使用的聚硅氧烷凝膠(硅凝膠)填充料的潛在缺點—小分子泄漏或者外殼破損時發(fā)生低聚物在體內(nèi)的遷移問題；共聚物增加了水凝膠與殼體的親和性，在一定程度上改善了水凝膠在植入體內(nèi)的脫殼現(xiàn)象，使該水凝膠可作為較為理想的醫(yī)用植入體填充料。
文檔編號A61L27/52GK1439675SQ02110869
公開日2003年9月3日 申請日期2002年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月20日
發(fā)明者沈志祥, 黃志民, 周峰杰 申請人:沈志祥, 周峰杰